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附言
附言
免疫检查点抑制剂:早期联合使用，而不是TACE?
  1. 恩里科·德·托尼
  1. 医学二系，慕尼黑大学附属医院，慕尼黑、德国
  1. 对应到Enrico N De Toni教授，慕尼黑大学附属医院医学系，德国慕尼黑;enrico.detoni在{}med.uni-muenchen.de

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319658

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    我们饶有兴趣地阅读了最近的新闻肠道Gerbes的圆桌论文等．正如这些作者强调的那样，HCC的治疗已经迅速改变1目前，四种酪氨酸激酶抑制剂，ramucirumab和两种免疫检查点抑制剂(ICP)被批准用于不同的治疗线。2 3晚期疾病患者的生存期相应提高，基于icp的联合治疗方案的试验有望取得更大进展(图1）.

    Schematic representation of the development in the treatment of advanced-stage HCC based on median overall survival (mOS) data from some recent trials. The arrows are proportional to the reported (grey) or hypothetical (blue) mOS indicated by the respective numbers. The green overlapping arrows represent respectively the real-world and the expected survival (ie, based on the selection of ‘ideal’ candidates for TACE) in BCLC-B patients. The list of trials is not exhaustive and, due to the heterogeneity of patients’ population, not suitable for direct cross-comparison between the trials. Atezo/Bev: combined atezolizumab and bevacizumab; pH, phase of clinical study; TACE, trans-arterial chemoembolisation.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    基于最近一些试验的中位总生存期(mOS)数据的晚期HCC治疗发展示意图。箭头与报告的(灰色)或假设的(蓝色)mo成比例，由各自的数字表示。绿色重叠箭头分别代表BCLC-B患者的真实世界和预期生存(即基于选择TACE的“理想”候选人)。试验清单并不详尽，而且由于患者群体的异质性，不适合在试验之间进行直接的交叉比较。Atezo/Bev:联合atezolizumab和bevacizumab;pH值，临床研究阶段;TACE，经动脉化疗栓塞术。

    由于药物治疗的疗效不断提高，许多医生倾向于开始全身治疗，而不是经动脉化疗栓塞(TACE)，对于更晚期的中期HCC患者(病变更多或更大的患者)或更早地从TACE转向全身治疗。越来越多的研究强调了目前使用局部区域治疗的一些局限性，这一倾向更加突出:在精心挑选的患者中，TACE治疗的中位总生存期(mOS)预计超过30个月，而在基于人群的研究中不超过20个月。4此外，反复TACE也已知会对非肿瘤肝脏造成一定程度的意外附带损害，因为在接受TACE治疗的患者中，高达30%的患者观察到肝功能恶化。5肝功能是HCC患者生存的主要决定因素，这意味着TACE不仅可能是不必要的，而且对“无反应”患者甚至是有害的。考虑到这些事实，随着巴塞罗那临床肝癌(BCLC -C)患者的mo接近2年，6 - 8在BCLC-B患者中，全身治疗效果的提高会更加明显，应该使用全身药物而不是在肿瘤阶段进行TACE治疗(图1)？

    答案很可能是否定的。首先，TACE可能有效治疗对全身治疗无反应的病变，直到“不可治疗的进展”(这一概念最近由工藤正敏在TACTICS试验中应用);此外，TACE可能通过引起肿瘤特异性抗原释放来增强对免疫因子的反应。在这方面，由于过于强调“荒谬的”效应，目前关于联合TACE治疗的研究都是为了在TACE期间或TACE后使用免疫制剂。

    我们在此提出了一种治疗中状态HCC的新概念，即(1)首先启动ICP，(2)仅在检测到放射学进展时进行TACE，(3)仅针对单个进展性病变，(4)重复治疗直到无法治疗的进展。本研究设计在随机研究DEMAND (EUDRACT 2019-002430-36)中实施，TACE候选人被随机分配到“按需”TACE组或使用atezolizumab/贝伐珠单抗的同步治疗组(图2）.

    Schematic representation of the DEMAND study, a randomised, two-arm non-comparative phase II study on the efficacy of atezolizumab and bevacizumab (Atezo/Bev) followed by on-demand selective TACE (sdTACE) on detection of disease progression (PD), or of initial synchronous treatment with TACE and Atezo/Bev on 24 months survival rate in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma patients. The use of local ablation is allowed for lesions which cannot be targeted sufficiently selectively by TACE. TACE, trans-arterial chemoembolisation.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    DEMAND研究的简图表示，这是一项随机、两组非比较II期研究，研究atezolizumab和贝伐珠单抗(Atezo/Bev)随后按需选择性TACE (sdTACE)对疾病进展(PD)检测的疗效，或TACE和Atezo/Bev的初始同步治疗对治疗不可切除的肝细胞癌患者24个月生存率的影响。对于TACE不能充分选择性靶向的病变，允许使用局部消融。TACE，经动脉化疗栓塞术。

    这种方法是基于对ICP的客观反应(预计约三分之一的患者)转化为良好的生存9这在早期就很明显。10将TACE的使用推迟到进展时间点(如果发生这种情况)，并将其限制在进行性病变的靶向上，将减少患者数量和暴露于TACE可能引起的附带损害的肝实质的比例。然而，最有可能的是，这不会减少局部治疗的有益免疫原性效应，这种效应被认为是独立于靶向肿瘤体积的(异位效应)。首先启动ICP也会使肿瘤血管对药物输送和循环淋巴细胞开放。

    总而言之，虽然单独的全身治疗可能很快就会超过TACE的实际效益，但目前联合治疗仍可能是最佳选择。然而，首先启动基于icp的全身治疗将选择治疗耐药的肿瘤病灶，而不是个体作为TACE的目标。这可能不会减少联合治疗的益处，但可以挽救肝功能，从而转化为生存益处，并有助于解决何时开始和停止TACE的长达一年的困境。

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    脚注

    • 贡献者ENDT代表DEMAND研究小组撰写了这份手稿。

    • 资金作者没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构宣布对这项研究的具体资助。

    • 相互竞争的利益ENDT曾担任阿斯利康、拜耳、BMS、EISAI、礼来、辉瑞、IPSEN和罗氏的有偿顾问。他曾收到Arqule、BMS、Bayer、Celsion和Roche的会议出席费和差旅费报销，以及BMS和Falk的讲座酬金报销。他接受了来自Arqule、阿斯利康、BMS、拜耳、礼来和罗氏的第三方科研资助。

    • 患者发表同意书不是必需的。

    • 出处和同行评审不是委托;内部同行评审。