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胰腺
原始研究
N6-甲基腺苷mRNA甲基化PIK3CB调节AKT信号通路促进pten缺陷性胰腺癌的进展
  1. 简帛田，
  2. 应朱，
  3. 梅林天虹饶，
  4. 伊敏蔡，
  5. Zequn陆，
  6. 创立邹，
  7. Xiating彭，
  8. Pingting应，
  9. 张明，
  10. 思远妞妞，
  11. 李越，
  12. 荣钟，
  13. 江常，
  14. 小平苗
  1. 华中科技大学同济医学院公共卫生学院流行病学与生物统计系，环境与健康重点实验室，湖北武汉430030，华中科技大学同济医学院，武汉,中国
  1. 对应到苗小平教授，华中科技大学同济医学院公共卫生学院流行病学与生物统计系，环境与健康重点实验室，湖北武汉430030;miaoxp在}{mail.hust.edu.cn；蒋畅博士，华中科技大学同济医学院公共卫生学院流行病学与生物统计系，环境与健康重点实验室，湖北武汉430030;changjiang815在}{hust.edu.cn

摘要

客观的胰腺导管腺癌(PDAC)是世界上最致命的癌症之一。迄今为止，大多数药物都未能显著提高患者的生存率。N6-methyladenosine (m6A)在PDAC的进展中起重要作用，但其在人类疾病中由种系变异驱动的异常调节仍不清楚。

设计我们首先在518例PDAC患者中进行了外显子全范围的关联分析，并在包含552例PDAC患者的独立人群中进行了复制。然后进行了一系列体内外生化实验，探讨候选变异及其靶基因的潜在机制PIK3CB是PDAC进展的基础。此外，pik3cb选择性抑制剂KIN-193被用于阻止PDAC肿瘤生长。

结果我们在PIK3CB这与PDAC的总体生存期显著相关PIK3CB米6A水平，促进其mRNA和蛋白的表达水平6一个“writer”复合体(METTL13/METTL14/WTAP)和m6“阅读器”YTHDF2。的上调PIK3CB广泛存在于PDAC肿瘤组织中，且与PDAC不良预后显著相关，尤其在pten缺陷患者中。我们进一步证明了PIK3CB过表达显著增强pten缺陷PDAC细胞的增殖和迁移能力，激活AKT信号通路。值得注意的是，pik3cb选择性抑制剂KIN-193被证明是阻断pten缺陷PDAC的有效抗癌剂。

结论这些发现证明了异常m6同源平衡作为PDAC的致癌机制，并强调了其潜在的潜力PIK3CB作为这种疾病的治疗靶点。

  • 分子生物学
  • 癌症流行病学
  • 细胞迁移
  • 胰腺肿瘤
  • RNA表达

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2019-320179

数据来自Altmetric.com

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    脚注

    • JT和YZ的贡献相当。

    • 贡献者XM和JC是本研究的总体主要研究人员，他们构思了该研究并获得了资金支持，负责研究设计并监督整个研究。JT和JC进行了统计分析，解释了结果，并起草了初步手稿。JT、YZ、MR、YC、ZL、XP、DZ、PY、SN、MZ、YL进行室内实验。RZ和XM负责患者招募和样品制备。所有作者都同意发表最终报告。

    • 资金国家自然科学基金项目(NSFC-81673256)、国家高技术研究发展计划项目(2014AA020609)、华中科技大学学术前沿青年团队计划项目(苗小平)、国家杰出青年科学基金项目(2018QNRC001)、国家拔尖青年人才支持计划项目(蒋昌)资助。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 患者和公众参与患者和/或公众参与了本研究的设计、实施、报告或传播计划。更多细节请参阅方法部分。

    • 患者发表同意书获得的。

    • 伦理批准本研究获得了华中科技大学机构评审委员会的批准。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。

    • 数据可用性声明所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为在线补充信息上传。