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食管
原始研究
主转录因子在食管癌中形成相互连接的电路和编排的转录网络
  1. 李陈1，
  2. Moli黄2，
  3. 茉莉花垫块3.，
  4. 剑锅4，
  5. 蒋彦义5，
  6. 黔阳1，
  7. Tiago Chedraoui Silva3.，
  8. 妮可海鸥3.，
  9. 斯蒂芬妮·陈3.，
  10. 丁玲5，
  11. 俄梅珥一5，
  12. 亨利·杨5，
  13. 玉兰程6，
  14. 乔纳森·赛义德7，
  15. 颜Doan7，
  16. Winand NM Dinjens8，
  17. 凯文·M·沃特斯9，
  18. 理查德Tuli10，
  19. 西蒙·A·盖瑟3.，
  20. 塞缪尔·J·克伦普纳11，12，
  21. 本杰明·P·伯曼3.，
  22. Stephen J Meltzer6，
  23. De-Chen林1，
  24. H菲利普·科弗勒1，5
  1. 1医学系，西达斯西奈医疗中心，洛杉矶，加州美国
  2. 2生物与基础医学学院“，，苏州大学，苏州,中国
  3. 3.生物信息学和功能基因组学中心“，，西达斯西奈医疗中心，洛杉矶，加州美国
  4. 4血液肿瘤科“，，苏州大学儿童医院，苏州,中国
  5. 5新加坡癌症科学研究所，新加坡国立大学，新加坡、新加坡
  6. 6医学和肿瘤科，约翰·霍普金斯大学医学院和西德尼·坎摩尔综合癌症中心，巴尔的摩，马里兰美国
  7. 7大卫格芬医学院病理与检验医学系，加州大学洛杉矶分校，洛杉矶，加州美国
  8. 8病理科，伊拉斯谟大学医学中心，鹿特丹，荷兰
  9. 9病理与检验医学系“，，西达斯西奈医疗中心，洛杉矶，加州美国
  10. 10放射肿瘤科，西达斯西奈医疗中心，洛杉矶，加州美国
  11. 11洛杉矶诊所和研究所，西达斯西奈医疗中心，洛杉矶，加州美国
  12. 12Samuel Oschin综合癌症研究所，西达斯西奈医疗中心，洛杉矶，加州美国
  1. 对应到林德琛博士，西奈雪松医疗中心医学部，洛杉矶90048,CA 90048-0750;dchlin11在}{gmail.com；黄茉莉博士，苏州大学生物与基础医学学院，江苏苏州215123;huangml在}{suda.edu.cn

摘要

客观的虽然食道鳞状细胞癌在西方人群中仍然不常见，但食道腺癌(EAC)的发病率在过去四十年中增加了六到八倍。我们旨在描述食管癌特异性和亚型特异性基因调控模式及其上游转录因子(tf)。

设计为了确定调控元件，我们用染色质免疫沉淀测序(ChIP-Seq)分析了新鲜冷冻的食管正常样本、肿瘤和细胞系。进行数学建模，以建立(超级)增强子景观和由主tf形成的相互连接的转录电路。通过ChIP-Seq、环状染色体构象捕获测序和荧光素酶测定研究主转录因子之间的协同调节和合作。在体外和体内评价候选因子的生物学功能。

结果我们发现在两种亚型食管癌中，(超级)增强子库的广泛和普遍的改变，导致大量新的癌基因和信号通路的转录激活，其中一些可能在药理学上被利用(例如，白血病抑制因子(LIF)通路)。以EAC为重点，我们通过生物信息重建和功能验证了由四个主TFs-ELF3、KLF5、GATA6和ehf形成的相互连接的电路，它们通过与每个超级增强子相互作用来促进彼此的表达。在下游，这些主转录因子占据了几乎所有的EAC超级增强子，并协同调控EAC转录组。转录回路中的每个TF在EAC中都有高度特异性表达，并在功能上促进了EAC细胞的增殖和存活。

结论通过建立EAC表观基因组的癌症特异性和亚型特异性特征，我们的发现有望改变对EAC转录失调和成瘾的理解，同时为开发针对这种恶性肿瘤的新型治疗方法提供分子线索。

  • 转录因子
  • 基因调控
  • 信号转导
  • 食道癌

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2019-318325

数据来自Altmetric.com

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    脚注

    • LC、MH、JP、JP、YYJ贡献均等。

    • 贡献者D-CL构思并设计了这项研究。D-CL, LC和MH设计了实验和分析。LC、JaP、JiP、YYJ、SC、WDL、JWS和ND进行了实验。MH, TCS, OA, QY, HY和BB进行了生物信息学和统计学分析。YC、WNMD、KW、RT、SG、SJK和SJM贡献了试剂和材料。LC、MH、JaP、D-CL和HPK对数据进行了分析。D-CL和HPK监督研究并撰写手稿。

    • 资金这项研究由新加坡国家研究基金会在其新加坡转化研究(STaR)研究者奖(NMRC/STaR/0021/2014)下支持，并由新加坡卫生部的国家医学研究理事会(NMRC)管理，NMRC中心授予新加坡国立大学癌症研究所，新加坡国家研究基金会和新加坡教育部在其卓越研究中心计划下(到HPK)。这项研究还得到了新加坡国立大学新加坡癌症科学研究所RNA生物学中心的支持，作为新加坡教育部第三级资助的一部分(资助号MOE2014-T3-1-006)。SJM由艾默生研究基金会和NIH资助DK118250, CA190040和CA211457;他也是Harry and Betty Myerberg教授和美国癌症协会临床研究教授。D-CL由ceddar - sinai医疗中心的DeGregorio家族基金会、Price家族基金会以及Samuel Oschin综合癌症研究所(SOCCI)通过转化管道发现基金提供支持;他是UCLA Jonsson综合癌症中心、UCLA分子生物学研究所以及UCLA治疗:消化系统疾病研究中心的成员。SJK由Howard H Hall食管癌研究基金支持。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 患者发表同意书获得的。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。

    • 数据可用性声明数据可以在一个公共的、开放访问的存储库中获得。