胆汁酸成分调节GPR119-dependent肠道脂质传感和食物摄入量监管|小鼠肠道

条文本

PDF

PDF +
补充
材料

XML

营养

原始研究

胆汁酸成分调节GPR119-dependent小鼠肠道脂质传感和食物摄取的监管

Sei Higuchi1,
头饰R艾哈迈德1,
多诺万的Argueta2,
佩德罗的佩雷斯2,
陈赵3,
Gary J施瓦茨4,
尼古拉斯五世DiPatrizio2,
http://orcid.org/0000 - 0002 - 6973 - 9845丽贝卡一Haeusler1

¹病理学和细胞生物学,哥伦比亚大学医学中心,纽约,纽约美国
²生物医学科学部门,加州大学河滨分校,河畔,加州美国
³人类营养研究所,哥伦比亚大学,纽约,纽约美国
⁴医学和神经科学部门,叶史瓦大学阿尔伯特·爱因斯坦医学院的,布朗克斯,纽约美国

对应到丽贝卡博士Haeusler、病理学和细胞生物学、哥伦比亚大学医学中心,纽约,纽约10032年,美国;rah2130在}{columbia.edu

文摘

目标脂质介质在胃肠道调节饱食和饱腹感。胆汁酸(BAs)的吸收和代谢调节膳食脂质在肠道,但其影响在lipid-regulated饱满和饱腹感是完全未知的。调查这是具有挑战性的,因为引入过度BAs或消除BAs强烈影响胃肠道功能。我们使用一个小鼠模型(Cyp8b1^{- / -}老鼠)与正常英航总水平,但英航池的组成变化影响肠道脂类代谢的多个方面。我们测试了两个假设:BAs影响食物摄入量(1)调节生产的生物活性脂质oleoylethanolamide (OEA),增强饱腹感;或(2)调节的数量和本地化水解脂肪在小肠,控制胃排空和满足。

设计我们评估OEA水平,胃排空,在野生型和Cyp8b1食物摄入量^{- / -}老鼠。我们评估的角色使用GPR119脂肪受体GPR119这些影响^{- / -}老鼠。

结果Cyp8b1^{- / -}老鼠食物饮食显示轻度hypophagia。空肠的OEA生产在Cyp8b1钝化^{- / -}老鼠,因此这些数据不支持这个途径的作用的hypophagia Cyp8b1^{- / -}老鼠。另一方面,Cyp8b1缺乏减少胃排空,这是依赖膳食脂肪。GPR119缺乏正常的胃排空,肠道激素水平,Cyp8b1的食物摄入量和体重^{- / -}老鼠。

结论BAs调节胃排空和满足通过确定fat-dependent GPR119活动远端小肠。

食欲
胆汁酸
胃排空
肥胖
小肠

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

这是一个开放的分布式条依照创作共用署名非商业性(4.0 CC通过数控)许可证,允许别人分发,混音,适应,建立这个工作非商业化,和许可他们的衍生产品在不同的协议,提供了最初的工作是正确地引用,给出合适的信用,任何更改表示,非商业使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2019 - 319693

来自Altmetric.com的统计

请求的权限

如果你想重用任何或所有本文的请使用下面的链接,这将带你到版权税计算中心的RightsLink服务。你将能够获得快速的价格和即时允许重用内容在许多不同的方式。

本研究的意义

已知在这个问题上是什么?

水解肠道脂质诱导饱腹感和饱满。
子集12α-hydroxylated胆汁酸的合成以更高的速度在肥胖和胰岛素抵抗。
删除Cyp8b1,生产所需的酶12α-hydroxylated胆汁酸,会损害小鼠的肠道脂质吸收。

有什么新发现吗?

降低12α-hydroxylated胆汁酸在老鼠减缓脂质水解并允许低脂质进入小肠,这会减慢胃排空,减少食物的摄入量。
脂肪GPR119受体介导这lipid-sensing通路。
这个途径对胃排空的影响需要完整的信号通过肠道激素GLP-1和肽yy。

它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?

Cyp8b1抑制是一个潜在的肥胖和糖尿病治疗的目标。

介绍

给大脑和行为是由胃肠道。注入的脂肪直接进入十二指肠有说服力地减少食物摄入量,1 - 4表明胃肠道中的脂肪传感诱导hypophagia是一个至关重要的元素。至少有两个肠道脂肪抑制食物摄取的机制。一是启动空肠肠上皮细胞内,膳食脂肪转化为脂肪酸ethanolamides(西班牙),如oleoylethanolamide (OEA)。空肠的OEA生物活性脂质信号,诱导satiety-defined之间的时间间隔的增加meals-via PPARα激活和迷走神经介导肠脑轴。1 4 - 6第二个机制是由小肠膳食脂肪的存在,尤其是小肠,减缓胃排空。这导致胃膨胀,提高饱腹感和结果的感知satiation-defined减少食量。5这满足预计将由enteroendocrine细胞介导部分小肠的分泌肠道激素如glp - 1在应对产品的膳食和PYY组甘油三酯水解:游离脂肪酸(FFA)和2-monoacylglycerol (2-MAG)。激素分泌FFA和2-MAG预计将由G protein-coupled受体(GPCRs)。7号到9号GPR119是一位候选人受体,它可以激活2-MAG。7 8因此,肠道脂质来源于膳食脂肪有可能诱发至少两个通路通过OEA-PPARα空肠肠和一个在小肠通过2-MAG-GPR119-to促进饱腹感和饱满。现有实验范式无法轻易区分这些途径是主要的食物摄入总量的调节。

胆汁酸(BAs)乳化膳食脂质,使其能够有效地水解和近端小肠的吸收。老鼠的数据表明,在内源性英航物种,这种脂质吸收功能是最有效地由胆酸(CA)。10 - 13我们认为内生BAs的构成决定脂肪是小肠吸收效率上还是未被吸收的脂质物种,如2-MAG,进入远端小肠,他们可能激活enteroendocrine cell-induced饱满。BAs也有一个变构函数中他们可以绑定的底物结合口袋内,和稳定的活动,这种酶N酰基磷脂酰乙醇胺磷脂酶D (NAPE-PLD)产生脂质介质如OEA和量arachidonolyethanolamide (AEA)。14日15这个稳定函数是最有效地由脱氧胆酸(DCA)。因此,BAs可能导致肠道脂质传感在多个方面,但他们的角色不完全定义。

他人,我们曾报道称,老鼠缺乏12α-hydroxylase Cyp8b1没有BAs的总水平下降,但英航成分的改变,与缺乏12α-hydroxylated BAs CA和DCA,及其共轭形式。12日13这些老鼠也有受损的吸收膳食胆固醇和甘油三酯。10 - 13因为Cyp8b1^{- / -}老鼠正常BAs的总水平,这在脂质吸收障碍是由于缺少12α-hydroxylated 12-OH BAs和剩余的低效non-12-OH BAs促进脂类的吸收。12-OH BAs包括CA, DCA及其配合;non-12-OH BAs包括muricholic酸(mca),鹅去氧胆酸(CDCA)和他们的配合。这种损伤的后果是少量的膳食脂肪旅行整个消化道长度,最终出现在了粪便。我们推断Cyp8b1^{- / -}老鼠可能是一个新工具(1)解剖BAs的角色(s)肠道脂质传感和(2)调查的相对贡献不同的肠道脂质传感通路在食物的摄入量。

材料和方法

动物实验

Cyp8b1^{- / -}和GPR119^{- / -}在C57BL / 6小鼠遗传背景(泰康利# 11784和# TF1293)。我们走过Cyp8b1^{- / -}小鼠GPR119^{- / -}小鼠获得双基因敲除小鼠,用同窝出生仔畜雄性老鼠8至15周的年龄实验。老鼠正常食物的饮食(3.4千卡/克,5053年上贴千卡24.7%来自蛋白质、62.1%的碳水化合物和13.2%的脂肪),无脂饮食(3.3千卡/克,Envigo TD 03314千卡24.2%来自蛋白质和75.8%来自碳水化合物)或高脂肪的饮食(5.21千卡/克,研究饮食D12492千卡20.0%来自蛋白质、20.0%的碳水化合物和60.0%的脂肪)。老鼠提供饮食和水随意12小时光/暗周期和维护,设置灯光在7点。对于食物摄入量测试,老鼠单独居住,和食品分发器位于笼。

详细的方法可以找到补充材料和方法。

补充材料

[gutjnl - 2019 - 319693 - supp001.pdf]

统计数据

结果意味着±SEM。数据分析了单向和双向方差分析与图基的多个比较测试或学生的学习任务。

结果

减少食物摄入诱发Cyp8b1低体重^{- / -}老鼠

Cyp8b1^{- / -}老鼠上维护标准食物饮食显示~体重减少10%与野生型小鼠(WT)相比,这是由于小而显著减少肥胖和精益质量(图1 f)。10 11日13随意Cyp8b1的食物摄入量^{- / -}老鼠是略有下降(图1 g相对于WT)控制。间接量热学实验显示没有呼吸交换比率的差异,基因型之间的耗氧量,热量生产或活动(在线补充图1模拟)。测试这种级别的食物摄入量是否足够诱导Cyp8b1的低体重^{- / -}老鼠,我们执行一个pair-feeding实验。身体的重量pairfed WT老鼠Cyp8b1的水平下降^{- / -}老鼠(图1 h)。综上所述,这些数据支持的建议减少食物摄入量为低体重的Cyp8b1做出了贡献^{- / -}老鼠。因此,我们检查了假定的机制在Cyp8b1减少食物摄入量^{- / -}老鼠。

补充材料

[gutjnl - 2019 - 319693 - supp002.pdf]

Body weight, mass composition and pair feeding experiment in WT and Cyp8b1^–/– mice. (A) Body weight of chow diet-fed mice (n=8 for each group). **p<0.01 (Student’s t-test). (B) Fat mass, (C) fat %, (D) lean mass, (E) lean % and (F) fluid mass (n=18 for each group). **p<0.01 (Student’s t-test). (G) Ad libitum food intake for 24 hours (n=8 for each group). (H) Body weight in pair feeding experiment (n=4 for each group). **p<0.01 WT vs Cyp8b1^–/–, ^#p<0.05, WT vs paired-WT, ^##p<0.01, WT vs paired-WT (two-way repeated ANOVA).

" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">

图1

体重,质量组成和WT和Cyp8b1对饲养试验^{- / -}老鼠。(一)体重的食物饮食小鼠每组(n = 8)。* * p < 0.01(学生t)。(B)脂肪质量,(C)脂肪%,(D)精益质量,精益% (E)和(F)流体质量每组(n = 18)。* * p < 0.01(学生t)。(G)随意进食24小时每组(n = 8)。(H)体重对摄食实验每组(n = 4)。* * p < 0.01 WT vs Cyp8b1^{- / -},^#WT vs paired-WT p < 0.05,^{# #}p < 0.01 WT vs paired-WT(双向重复方差分析)。

Cyp8b1-driven 12-OH英航生产所需空肠的但不是下丘脑OEA合成

最近的研究表明,BAs稳定并激活酶NAPE-PLD。14日15NAPE-PLD生产西班牙,比如OEA AEA,调节食物摄入量通过小肠上部和下丘脑的信号。4 6 16 - 19调查的参与NAPE-PLD Cyp8b1 hypophagia的^{- / -}老鼠,我们测量其产品在空肠和下丘脑组织16个小时禁食,5小时的裁判。在空肠上皮细胞中,我们没有发现在AEA基因型差异,docosahexaenoyl ethanolamide(脱氢表雄酮),2-arachidonyl甘油(2-AG)或docosahexaenoylglycerol (DHG) (图2中)。然而,强劲的感应OEA重新喂料后在Cyp8b1 WT老鼠明显减弱^{- / -}老鼠(图2一个)。这些数据符合发现DCA, 12-OH BA,比其他BA促进NAPE-PLD激活物种。15

Effects of fasting and refeeding on fatty acid ethanolamides and cannabinoids in jejunal intestine and hypothalamus. Effect of 16-hour food deprivation (Fast) and 5-hour refeeding (Refed) on the levels of OEA (A, F), AEA (B, G), DHEA (C, H), 2-AG (D, I) and DHG (E, J) in jejunum (A–E) and hypothalamus (F–J) (n=4 for each group). *p<0.05, **p<0.01 (two-way repeated ANOVA).

" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">

图2

禁食和重新喂料对脂肪酸的影响ethanolamides大麻类在空肠肠和下丘脑。16个小时的食物不足(快)和5个重新喂料(ref)的水平OEA (A、F),阿肯色州教育协会(B, G)、脱氢表雄酮(C、H), 2-AG (D I)和DHG (E, J)空肠(A E)和下丘脑(F J)每组(n = 4)。* * * p < 0.05, p < 0.01(双向重复方差分析)。

在空肠相比,我们发现在AEA水平没有差异基因型,OEA mediobasal下丘脑或脱氢表雄酮(图2 f-h)。我们也没有发现下丘脑2-AG或DHG(水平的差异图2 i j)。因此,我们得出这样的结论:Cyp8b1消融不影响下丘脑NAPE-PLD活动。

空肠的OEA诱导饱腹感通过增加inter-meal间隔的方式依赖于PPARα激活。4我们评估PPARα及其目标基因的表达在空肠。20 - 22没有差别的表达Pparα,Abca1,Acox1,飞机观测,Col1a,Cpt1a或Dpt之间的基因型在空肠粘膜和肌肉组织(在线辅助图2 a, B)。接下来,评估饱腹感和饱满,我们评估模式。Cyp8b1^{- / -}老鼠明显降低餐大小(在线辅助图3)。然而,在吃饭时间没有差别,频率或餐后间隔(在线辅助图3罪犯)。总的来说,这些数据不支持的角色OEA-PPARα-satiety hypophagia Cyp8b1的途径^{- / -}老鼠。

补充材料

[gutjnl - 2019 - 319693 - supp003.pdf]

补充材料

[gutjnl - 2019 - 319693 - supp004.pdf]

受损的膳食在Cyp8b1甘油三酸酯的吸收^{- / -}老鼠是由于水解受损

我们的第二个假设是,hypophagia Cyp8b1^{- / -}老鼠是由于脂质受体的激活enteroendocrine小肠细胞由于低效的近端小肠内吸收的膳食脂肪。以前,我们和其他人已经报道,在Cyp8b1膳食脂质吸收受损^{- / -}老鼠。10 - 13我们之前在Cyp8b1示踪分析显示^{- / -}老鼠,吸收一个完整的甘油三酸酯([³H]三油精)受损,可以通过更换关键失踪英航获救,牛磺胆酸。13由于这种障碍,少量的放射性标记FFA和杂志旅游整个小肠的长度,并发现Cyp8b1的粪便^{- / -}老鼠。13Lipidomics从我们的研究13证实了这一点,Cyp8b1考尔和同事的数据显示^{- / -}老鼠有更高水平的远期运费协议在回肠内腔。11这些发现说明两种可能。首先,甘油三酯水解通常发生在Cyp8b1^{- / -}老鼠,但改变胆汁酸成分是无效的在没有被搅动的水运送水解脂肪层和允许肠上皮细胞吸收。第二个可能性是,水解脂肪的吸收本身是正常的,但水解速度由于效率低下,使脂肪继续旅行下消化道。区分这些,我们测试了放射性标记版本的产品的吸收动力学的三油酰甘油酯水解,即(¹⁴C)十八烯酸和(³H] 2-oleoylglycerol。我们发现Cyp8b1^{- / -}老鼠的正常吸收油酸和2-oleoylglycerol (图3 a - b),支持上述第二个可能性。这些发现表明,Cyp8b1缺乏小鼠引起肠道甘油三酯水解效率低。

Absorption of hydrolysed lipids. Plasma disintegrations per minute (DPM) derived from (A) [³H]-2-oleoyl glycerol (2-OG) and (B) [¹⁴C]-oleic acid in WT and Cyp8b1^–/– mice (n=5 for each group).

" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">

图3

水解脂类的吸收。等离子体衰变/分钟(DPM)来自(A) (³H] 2-oleoyl甘油(2-OG)和(B) (¹⁴C]在WT和Cyp8b1十八烯酸^{- / -}老鼠每组(n = 5)。

膳食脂肪诱发胃排空缓慢和低Cyp8b1食物摄入量^{- / -}老鼠

脂质在小肠抑制食物摄取通过减缓胃排空和诱导胃扩张和满足。因此,我们测试了假设的脂质吸收受损胃排空减缓Cyp8b1不足引起的,从而减少食物的摄入量。

评估胃排空,我们使用两种方法。测量固相胃排空,老鼠我们禁食16小时,然后允许他们访问chow 1小时,然后取出食物2小时前组织收集。我们测量个体食物摄入量和胃内容来确定比例的食物从胃清空。值得注意的是,在这些实验中,我们发现“ref”食物摄入量没有不同基因型在小时喂养期间经过长时间(16小时)禁食(0.54±0.02 vs 0.45±0.05 g Cyp8b1控制^{- / -}分别p = 0.17)。液相胃排空是评估对乙酰氨基酚的吸收23液体饭后(确保:玉米油,17:3)。两种测试结果均表明缺Cyp8b1胃排空障碍(图4 a - b)。

Effects of dietary lipid on gastric emptying and food intake in chow-fed WT and Cyp8b1^–/– mice. (A) Solid gastric emptying (WT, n=3; and Cyp8b1^–/–, n=4). *p<0.05 (Student’s t-test). (B) Liquid gastric emptying in chow-fed mice (n=8 for each group). *p<0.05 (Student’s t-test). (C) Liquid-phase gastric emptying in fat-free diet fed mice. Mice were given the fat-free diet. A fat-rich meal (Ensure:corn oil, 17:3) was given by oral gavage 17 hours before the gastric emptying test (n=8 for each group). (D) Cumulative fat-free diet intake for 7 days (n=8 for each group). *p<0.05 (Student’s t-test). (E) One-day food intake of high-fat diet (HFD) (WT, n=15; and Cyp8b1^–/–, n=11). **p<0.01 (Student’s t-test).

" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">

图4

影响胃排空和食物摄入的膳食脂质chow-fed WT Cyp8b1^{- / -}老鼠。(一)固体胃排空(WT, n = 3;和Cyp8b1^{- / -},n = 4)。* p < 0.05(学生t)。(B)液体胃排空chow-fed老鼠每组(n = 8)。* p < 0.05(学生t)。(C)液相无脂饮食喂养小鼠胃排空。老鼠的无脂饮食。来自餐(确保:玉米油,17:3)是由口腔填喂法17小时前胃排空试验每组(n = 8)。(D)累积无脂饮食摄入量为7天每组(n = 8)。* p < 0.05(学生t)。(E)为期一天的食物摄入高脂肪饮食(HFD) (n = 15 WT; and Cyp8b1^{- / -},n = 11)。* * p < 0.01(学生t)。

接下来,我们直接评估膳食脂肪的贡献Cyp8b1受损胃排空^{- / -}老鼠。为了验证这一点,我们给小鼠无脂饮食1天,消除脂类的肠道流明。在这个饮食,没有差别在胃排空WT和Cyp8b1之间^{- / -}老鼠(图4 c)。我们也延长了8天的无脂饮食喂养,我们还观察到的基因型之间没有胃排空的差异(480.6±17.1 vs 466.5±9.4在控制和Cyp8b1µmol / L对乙酰氨基酚^{- / -}分别p = 0.48)。然而,当我们与一个来自刺激小鼠餐前一晚测试,我们再次观察降低Cyp8b1胃排空^{- / -}老鼠(图4 c)。这些结果表明,膳食脂质是必要的,在Cyp8b1足以抑制胃排空^{- / -}老鼠。我们还测量了空肠上皮无脂饮食水平的西班牙和内源性大麻素。在禁食状态,我们观察到在空肠的AEA没有差异,脱氢表雄酮、2-AG或DHG之间基因型(在线辅助图4中)。OEA Cyp8b1显著降低^{- / -}老鼠(在线辅助图4),尽管这是未知的生理意义。胃内的强饲法液化制备的无脂饮食是完全无法引起这些专门的脂质水平,饭后,没有基因型之间的差异(在线辅助图4 a e)。

补充材料

[gutjnl - 2019 - 319693 - supp005.pdf]

膳食脂肪也充分必要的hypophagia Cyp8b1^{- / -}老鼠。在无脂饮食喂养,累积在Cyp8b1食物摄入超过7天^{- / -}老鼠与WT不再减少;如果有的话,这是稍微增加一些点(图4 d)。Cyp8b1^{- / -}老鼠用高脂肪饮食喂养几个星期已报告在食物摄入量没有差异10;然而,影响肠道对食物摄取抑制脂类已知钝化后慢性脂质刺激。24 - 26日测试是否Cyp8b1删除影响在短期内摄入高脂肪饮食,我们给小鼠高脂饮食(60%卡路里来自脂肪)1天。高脂肪饮食摄入Cyp8b1^{- / -}老鼠是强劲减少(减少约30%)与WT老鼠(图4 e)。这些数据支持Cyp8b1^{- / -}老鼠在胃排空fat-dependent饮食会降低,这是与诱导饱足。

需要Gpr119 Cyp8b1胃排空和食物摄入量表型^{- / -}老鼠

脂肪传感器GPR119富含enteroendocrine回肠和结肠细胞,7 27特别是L细胞,28,据报道调解fat-induced GLP-1分泌,基于营养实验在人类身上。9激活肠道GPR119减缓胃排空通过肠道激素依赖性和肠道hormone-independent机制。7 29与之前的数据一致,8 28我们发现GPR119主要表达在远端小肠和结肠(图5一个)。然而,没有差别的mRNA的表达Gpr119Cyp8b1之间^{- / -}和控制老鼠(图5 b)。我们提出Cyp8b1缺乏通过激活诱导减缓胃排空,不表达,GPR119。

Contribution of GPR119 to gastric emptying, body mass and food intake in Cyp8b1^–/– mice. (A) GI expression of GPR119 in WT mice (n=3). Small intestines were cut into thirds. LI, large intestine; muco, mucosal layer; mus, muscle layer; SI, small intestine. (B) Ileal GPR119 expression in WT and Cyp8b1^–/– mice (WT, n=4; and Cyp8b1^–/–, n=5). (C) Solid gastric emptying. Mice were fasted overnight, then allowed access to chow diet for 1 hour, then food-deprived again for 2 hours. **p<0.01 (one-way ANOVA). (D) Liquid-phase gastric emptying. **p<0.01 (one-way ANOVA). (E) Cumulative food intake for 7 days. *p<0.05 WT vs Cyp8b1^–/–, **p<0.01 WT vs Cyp8b1^–/–, ^##p<0.01 Cyp8b1^–/– vs DKO (one-way ANOVA). (F) Body weight at 12 weeks, (G) fat mass, (H) fat %, (I) lean mass, (J) lean % and (K) fluid mass in chow-fed mice (WT, n=16; Cyp8b1^–/–, n=10; GPR119^–/–, n=19; DKO, n=9). (L) Faecal excretion of free fatty acids (FFAs) (WT, n=8; Cyp8b1^–/–, n=6; GPR119^–/–, n=12; DKO, n=6). *p<0.05, **p<0.01 (one-way ANOVA).

" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">

图5

GPR119对胃排空的贡献、体重和Cyp8b1食物摄入量^{- / -}老鼠。(A)胃肠道的表达GPR119 WT老鼠(n = 3)。小肠是削减三分之二。李,大肠;muco,粘膜层;亩,肌肉层;是的,小肠。(B)在WT和Cyp8b1回肠GPR119表达式^{- / -}老鼠(WT, n = 4;和Cyp8b1^{- / -}(n = 5)。(C)固体胃排空。小鼠禁食过夜,然后允许访问chow饮食1小时,2小时再次食物短缺。* * p < 0.01(单向方差分析)。(D)液相胃排空。* * p < 0.01(单向方差分析)。(E)累计7天食物摄入量。* p < 0.05 WT vs Cyp8b1^{- / -},* * p < 0.01 WT vs Cyp8b1^{- / -},^{# #}p < 0.01 Cyp8b1^{- / -}vs DKO(单向方差分析)。(F)体重在12周,(G)脂肪质量,脂肪% (H),(我)精益质量,精益% (J)和(K)流体质量chow-fed老鼠(WT, n = 16;Cyp8b1^{- / -},n = 10;GPR119^{- / -},n = 19;DKO, n = 9)。(左)粪便排泄的游离脂肪酸(远期运费协议)(WT, n = 8;Cyp8b1^{- / -},n = 6;GPR119^{- / -},n = 12;DKO, n = 6)。* * * p < 0.05, p < 0.01(单向方差分析)。

我们调查的角色GPR119使用药物和基因的方法。我们管理GPR119拮抗剂,Arvanil,30.并发现它正常化Cyp8b1的胃排空^{- / -}老鼠,这表明GPR119活动参与Cyp8b1减少胃排空^{- / -}老鼠(在线辅助图5)。因为Arvanil可能也在non-GPR119受体起作用,我们也使用GPR119缺陷的遗传模型来评估它的角色在Cyp8b1 fat-mediated减缓胃排空^{- / -}老鼠。30 -我们走过Cyp8b1^{- / -}老鼠和GPR119^{- / -}老鼠创建双基因敲除小鼠(DKO)。DKO小鼠的胃排空缺陷完全正常化(图5 c - d)。还正常进食,体重,脂肪质量和精益质量(图5 e-k)。值得注意的是,DKO老鼠仍然显示粪便排泄脂肪过剩,而WT或独自GPR119-KO (图5 l)。我们得出这样的结论:在Cyp8b1不足的背景下,伴随GPR119删除不消除脂肪吸收表型,而是它消除了lower-intestinal过剩脂肪的能力。

补充材料

[gutjnl - 2019 - 319693 - supp006.pdf]

值得注意的是,我们没有观察到任何差异在胃排空,食物摄入、体重或身体成分与单基因敲除小鼠GPR119与WT控件(图5 ck)。这是符合公布的数据,33和概念,在正常情况下,GPR119对这些功能是可有可无的。相反,我们的数据支持的想法在Cyp8b1 GPR119被激活^{- / -}因为他们受损的脂质吸收,提供配体通常不会访问GPR119远端小肠。

回肠glp - 1在Cyp8b1和肽yy有助于减缓胃排空^{- / -}老鼠

完善,GLP-1减少胃排空和体重。34GPR119介导GLP-1肽yy分泌,这两种激素减少胃排空。7此外,系统性血浆glp - 1在一个水平提高后口服葡萄糖填喂法生成独立Cyp8b1线^{- / -}老鼠。11因此,可以预测GLP-1和/或肽yy调解Cyp8b1的影响^{- / -}胃排空。

研究这个问题,我们使用药物受体拮抗剂(实验计划所示图6)。腹腔内注射的GLP-1受体拮抗剂exendin-9(0.3毫克/公斤)成功地增加在所有治疗小鼠血浆葡萄糖水平,从而验证exendin-9剂量(图6 b)。然而,这种治疗没有扭转Cyp8b1胃排空缓慢^{- / -}老鼠(图6 c)。腹腔内注射的肽yy Y2受体拮抗剂BIIE(2毫克/公斤)并没有改变血浆葡萄糖水平或正常化Cyp8b1减缓胃排空^{- / -}老鼠(图6 d e)。BIIE来验证我们的剂量,我们评估5-hydoxytryptophan (5-HTP)全身的粪便粒数因为PYY组抑制5-HTP诱导排便。35实验计划所示在线辅助图6。在这个实验中,5-HTP治疗增加粪便粒数,这是抑制由餐填喂法(确保:玉米油,17:3)。这种抑制是成功逆转BIIE(2毫克/公斤)(在线补充图6 b),从而验证这个剂量的BIIE阻塞PYY组信号。因此,我们成功地抑制GLP-1 PYY组信号,但个人的封锁这些激素信号通路没有扭转Cyp8b1的胃排空表型^{- / -}老鼠。

补充材料

[gutjnl - 2019 - 319693 - supp007.pdf]

GLP-1 and PYY levels and contribution of GLP-1 and Y2 receptors to gastric emptying. (A) Experimental schedule for GLP-1 receptor antagonist exendin-9 (EX-9) and Y2 receptor antagonist (BIIE). Exendin-9 (EX9, 0.3 mg/kg, i.p.) or BIIE (2 mg/kg, i.p.) were given to the mice 30 min before the fat-rich meal gavage, Ensure:corn oil (17:3), then 1 hour later, acetaminophen (100 mg/kg) was given by oral gavage. Blood samples were collected 15 min after acetaminophen gavage. (B–E) Effect of GLP-1 receptor antagonist and Y2 receptor antagonist on liquid-phase gastric emptying (WT, n=5–8; Cyp8b1^–/–, n=4–6). *p<0.05 (two-way ANOVA). (F, G) Effect of GLP-1 receptor antagonist and Y2 receptor antagonist on liquid-phase and solid gastric emptying (WT, n=7–8; Cyp8b1^–/–, n=6). *p<0.05 (two-way ANOVA). (H) IIeal GLP-1, (I) plasma GLP-1, (J) ileal PYY and (K) plasma PYY levels after solid gastric emptying (WT, n=5–17; Cyp8b1^–/–, n=8–10; GPR119^–/–, n=14–20; DKO, n=7–9). **p<0.01 (one-way ANOVA).

" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">

图6

GLP-1 PYY水平和贡献可GLP-1和Y2受体胃排空。(一)实验安排GLP-1受体拮抗剂exendin-9 (EX-9)和Y2受体拮抗剂(BIIE)。Exendin-9(0.3毫克/公斤,EX9 i.p)或BIIE(2毫克/公斤,i.p。)给老鼠30分钟前来自餐填喂法,确保:玉米油(17:3),1小时后,对乙酰氨基酚(100毫克/公斤)是由口腔填喂法。收集血液样本对乙酰氨基酚填喂法后15分钟。(中)GLP-1受体拮抗剂和Y2受体拮抗剂对液相胃排空(WT, n = 5 - 8;Cyp8b1^{- / -},n = 4 - 6)。* p < 0.05(双向方差分析)。(F, G) GLP-1受体拮抗剂和Y2受体拮抗剂在液相和固体胃排空(WT, n = 7 - 8;Cyp8b1^{- / -},n = 6)。* p < 0.05(双向方差分析)。(H) IIeal GLP-1,(我)等离子GLP-1 (J)回肠PYY组(K)后血浆PYY组水平固体胃排空(WT, n = 5;Cyp8b1^{- / -},n = 8 - 10;GPR119^{- / -},n = 14到20;DKO n = 7 - 9)。* * p < 0.01(单向方差分析)。

测试是否PYY组glp - 1在Cyp8b1对胃排空功能重叠^{- / -}老鼠,我们管理exendin-9和BIIE同时阻止GLP-1和Y2受体。结合在Cyp8b1拮抗剂治疗胃排空减缓正常化^{- / -}老鼠(图6 f, G)。这些数据表明glp - 1在胃排空和肽yy发挥至关重要的作用在Cyp8b1^{- / -}老鼠。

接下来,我们检查GLP-1和肽yy的水平。我们收集的粘膜层回肠组织相同的条件下固体胃排空试验(快速16小时,小时食物喂养,2小时食物不足,然后组织收获)。我们观察到显著增加glp - 1在肠道和肽yy Cyp8b1的组织^{- / -}老鼠,这是完全逆转DKO老鼠(图6 h, J)。意外,我们没有观察到显著的基因型差异系统性等离子GLP-1或肽yy (图6,K)。也没有差别在液体餐后血浆GLP-1和肽yy(确保:玉米油,17:3)或橄榄油通过长期留置十二指肠灌注导管后(在线辅助图7 f)。这可能是由于这些激素在等离子体的快速退化。我们没有发现等离子体的其他胃肠道激素水平的差异包括GIP,饥饿激素和GDF15 (在线辅助图8)。这些数据表明,GLP-1的水平和当地PYY组肠道在Cyp8b1升高^{- / -}老鼠,这需要GPR119。

补充材料

[gutjnl - 2019 - 319693 - supp008.pdf]

补充材料

[gutjnl - 2019 - 319693 - supp009.pdf]

Non-12-OH英航CDCA损害在WT小鼠脂质吸收和减缓胃排空

我们预测Cyp8b1受损胃排空^{- / -}老鼠是次要的改变英航成分和上层的间接损害肠道脂质吸收。为了验证这一点,我们进行了口头填喂法CA(主要从Cyp8b1英航失踪^{- / -}老鼠)4天。这是足以正常化Cyp8b1脂质吸收和减缓胃排空^{- / -}老鼠(图7 a, B)。这表明,改变Cyp8b1 BA组合是关键的方面^{- / -}负责受损的小鼠胃排空。

Influence of exogenous BAs on gastric emptying and lipid absorption. (A–B) Effect of CA on faecal free fatty acid and gastric emptying in WT and Cyp8b1^–/– mice. (C–D) Effect of CA, CDCA and α-MCA on faecal free fatty acid and gastric emptying in WT mice. Each BA was given daily for 4 days (50 mg/kg) before overnight fasting (n=5 for each group). Faeces were collected 24 hours before gastric emptying experiment (n=5 for each group). *p<0.05, **p<0.01 (one-way ANOVA). (E) Effects of 12-OH BAs on food intake. Lowering BA functionality by altering BA composition causes inefficient hydrolysis from triglyceride (TG) to free fatty acid (FFA) and 2-monoacylglycerol (2-MAG). This results in insufficient lipid absorption in the upper intestine. Entry of unabsorbed lipid such as 2-MAG into the lower intestine activates GPR119 and induces the secretion of gut hormones GLP-1 and PYY. This causes slow gastric emptying, gastric distention and satiation.

" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">

图7

外生BAs对胃排空的影响和脂质吸收。(a - b) CA对粪便游离脂肪酸的影响和WT和Cyp8b1胃排空^{- / -}老鼠。(c - d)的影响,CDCA和α-MCA粪便游离脂肪酸和WT小鼠胃排空。每天每个英航是4天前(50毫克/公斤)隔夜空腹每组(n = 5)。粪便收集前24小时胃排空实验每组(n = 5)。* * * p < 0.05, p < 0.01(单向方差分析)。(E) 12-OH BAs对食物摄取的影响。降低通过改变BA BA功能成分导致低效的水解从甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)和2-monoacylglycerol (2-MAG)。这导致脂质吸收肠上不足。未被吸收的脂质如2-MAG进入小肠激活GPR119和诱发肠道激素的分泌GLP-1和肽yy。这导致减缓胃排空,胃扩张和满足。

我们下一个测试我们是否能够诱导WT小鼠胃排空缓慢通过操纵英航池与外生BAs组成。有两个主要的变化英航池作文当Cyp8b1切除:(1)减少12-OH BAs-CA, DCA及其配合;和(2)补偿性non-12-OH BAs的增加,如CDCA, mca和配合。12日13mca在Cyp8b1最丰富的BAs^{- / -}老鼠,和一个穷人可能预测差异导致甘油三酯吸收和顺向减缓胃排空。支持这种预测发现,喂食老鼠MCAs强烈影响胆固醇的吸收。36然而,胆固醇和甘油三酯吸收是由不同的机制,吸收和血流的影响甘油三酯没有直接评估。我们给CA, CDCA或α-MCA WT老鼠口服填喂法(50毫克/公斤)每日4天,然后测量粪便脂肪排泄和固体胃排空。CA治疗肠道脂肪的吸收增加,而CDCA减少脂肪吸收(图7)。CDCA造成缓慢WT小鼠胃排空与CA (图7 c)。这些数据表明,胆汁的作用大小段脂肪吸收的变化足以改变胃排空。出乎意料,α-MCA没有影响脂肪的吸收或胃排空。这些数据表明,给老鼠提供外源钙促进脂质吸收和胃排空,而外生CDCA在这些函数是低效的。

讨论

在这项研究中,我们表明,改变BA组合Cyp8b1消融诱发变化两种肠道脂质感应途径:(1)受损OEA生产后重新喂料在空肠和(2)减缓胃排空和增加饱食,伴随GPR119基因敲除后的逆转。这些发现表明,(3)增强GPR119信号可以覆盖减少空肠OEA,和(4)BAs影响GPR119-dependent肠道脂肪的传感和食物摄取的监管机构中发挥作用。

通常,喂养空肠OEA水平增加,通过提供膳食油酸的衬底OEA合成途径,最后一步是由酶NAPE-PLD。4 17Magotti和他的同事们发现,BAs-especially DCA,羟基碳3α和12α-tightly NAPE-PLD substrate-binding口袋的二聚体结合,强化了酶的稳定性和活动。14动力学实验表明,DCA(12 3α,α)增加比CDCA NAPE-PLD活动,另一个二羟BA(3α7α)。15符合这些报告,我们的数据表明,空肠的OEA Cyp8b1水平下降^{- / -}老鼠缺乏DCA,相比之下,同窝出生仔畜控制老鼠。因此,缺乏12-OH BAs可能降低OEA生产由于受损NAPE-PLD活动,一个潜在的额外的贡献在空肠油酸摄取受损。我们注意到其他西班牙和内源性大麻素在正常水平在Cyp8b1空肠^{- / -}老鼠,暗示DCA的可能性(或一般12-OH BAs)影响稳定和底物选择性NAPE-PLD。我们没有发现任何差异基因型在下丘脑OEA或其他NAPE-PLD产品。这可能反映了不同的神经元NAPE-PLD结构或衬底的可用性。但此外,只有适度的数据是否和而英航物种存在于大脑。37 38

膳食脂肪在小肠的存在诱发胃排空缓慢和满足。39 40这种效果是由GPCR-dependent enteroendocrine细胞活化,促进肠道激素分泌。我们建议在Cyp8b1低效的管腔内的甘油三酸酯水解^{- / -}老鼠允许进入未被吸收的脂质在小肠和结肠,事实证明的少量的未被吸收的脂质达到所有的粪便。这种访问和激活GPR119诱导GLP-1肽yy,减缓胃排空,减少食物摄入量(图7 e)。

我们的研究表明膳食脂质吸收长期受损时,GPR119通路是长期被生理配体激活。脂质物种负责这个?尽管OEA可以激活GPR119 EC₅₀0.2 - -4.4µM,7这是不太可能解释Cyp8b1的表型^{- / -}老鼠因为肠道OEA Cyp8b1水平较低^{- / -}老鼠。然而,多个其他脂质物种也可以激活GPR119, EC₅₀在相同的数量级,包括2-MAG 2-OG等。7饭后2-MAG丰富,因为它是一个主要膳食甘油三酯水解的产物。此外,我们之前lipidomics研究发现高水平的杂志在Cyp8b1的粪便^{- / -}老鼠,证明低访问他们的肠子过剩。因此,我们预测,2-MAG Cyp8b1 GPR119的活化剂^{- / -}老鼠。

胃肠道中满足机制复杂受肠道激素。肠道激素释放细胞在整个消化道,但glp - 1在应对和肽yy分泌GPR119浓缩在降低肠,GPR119表达最高的地方。群等显示药理GPR119受体激动剂的影响减缓胃排空无法逆转Y2受体拮抗剂或GLP-1受体消融。29日roux - en - y胃旁路手术后,单一的封锁GLP-1或肽yy信号没有影响进食,但抑制信号通路增加食物摄入量。41这表明,多个肠道激素调节胃排空和食物摄入量。同意这些报告,要么exendin-9或BIIE治疗没有正常化Cyp8b1减缓胃排空^{- / -}老鼠,但结合治疗逆转这种表型。因此,我们的数据表明,降低12-OH BAs增强glp - 1在低并通过GPR119 PYY组信号激活肠减缓胃排空率。

我们使用Cyp8b1^{- / -}小鼠作为一种工具来理解的贡献BA-dependent肠道脂质代谢在胃排空和满足。这项研究表明,BAs的影响促进高效的水解和膳食脂肪的吸收是一个内生机制,防止enteroendocrine cell-induced饱满。将这个改变英航composition-decrease 12-OH BAs和增加non-12-OH BAs-cause类似人类的变化?我们的数据表明,大量的CDCA,主non-12-OH英航在人类身上,足以影响脂质吸收和WT小鼠胃排空缓慢。进一步的实验需要全面测试。尽管如此,人们很容易推测12-OH BAs的优惠合成胰岛素抵抗在人类身上42-44可以减少肠道脂质传感。相反,可能是治疗改变BA组合可能维持慢性低级激活内源性肠道脂质感应途径治疗肥胖和糖尿病。

确认

作者要感谢Rudolph Leibel博士,恩里科Bertaggia和安娜陈Kolar有用的讨论和托马斯:技术援助。

引用

↵
2. PiomelliD
。一种脂肪直觉。趋势性金属底座2013年;24:332年- - - - - -41。doi: 10.1016 / j.tem.2013.03.001
OpenUrl CrossRef PubMed
↵
2. 大熊町C,
3. 太T,
4. 伊藤米,等
。Intrajejunal注入2-monoacylglycerol减少食物摄入量没有诱导小鼠腹泻。J杂志Sci2016年;130年:136年- - - - - -8。doi: 10.1016 / j.jphs.2016.01.004
OpenUrl
↵
2. MatzingerD,
3. 德根l,
4. DreweJ,等
。长链脂肪酸的作用在调节食物摄入量和缩胆囊素释放。肠道2000年;46:689年- - - - - -94年。doi: 10.1136 / gut.46.5.689
OpenUrl 文摘/免费的全文
↵
2. 施瓦兹GJ,
3. 傅J,
4. AstaritaG,等
。脂质信使OEA链接膳食脂肪摄入饱腹感。细胞金属底座2008年;8:281年- - - - - -8。doi: 10.1016 / j.cmet.2008.08.005
OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
↵
2. 卡明斯德,
3. OverduinJ
。胃肠调节食物摄入量。中国投资2007年;117年:13- - - - - -23。doi: 10.1172 / JCI30227
OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
↵
2. 傅J,
3. Gaetani年代,
4. OveisiF,等
。通过激活Oleylethanolamide调节摄食和体重的核受体PPAR-alpha。自然2003年;425年:90年- - - - - -3。doi: 10.1038 / nature01921
OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
↵
2. 汉森海关,
3. Rosenkilde毫米,
4. 霍尔斯特JJ,等
。GPR119脂肪传感器。趋势杂志Sci2012年;33:374年- - - - - -81年。doi: 10.1016 / j.tips.2012.03.014
OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
↵
2. ReimannF,
3. 蛀木水虱调频
。机制glucose-dependent insulinotropic多肽和glucagon-like peptide-1分泌。J糖尿病Investig2016年;7:13- - - - - -19。doi: 10.1111 / jdi.12478
OpenUrl CrossRef PubMed
↵
2. Mandøe乔丹,
3. 汉森KB,
4. 哈特曼B,等
。膳食脂肪的2-monoacylglycerol那一部分负责fat-induced释放GLP-1人类。是中国减轻2015年;102年:548年- - - - - -55。doi: 10.3945 / ajcn.115.106799
OpenUrl 文摘/免费的全文
↵
2. 邦德Y,
3. EggertsenG,
4. Rudling米
。老鼠丰富muricholic胆汁酸展示抵抗饮食诱导脂肪变性,体重增加,葡萄糖的新陈代谢。《公共科学图书馆•综合》2016年;11:e0147772。doi: 10.1371 / journal.pone.0147772
↵
2. 考尔一个,
3. Patankar合资企业,
4. de HaanW,等
。通过增加GLP-1 CYP8B1损失提高葡萄糖体内平衡。糖尿病2015年;64年:1168年- - - - - -79年。doi: 10.2337 / db14 - 0716
OpenUrl 文摘/免费的全文
↵
2. Li-HawkinsJ,
3. Gafvels米,
4. 奥林米,等
。胆酸介导负反馈调节胆汁酸合成的老鼠。中国投资2002年;110年:1191年- - - - - -200年。doi: 10.1172 / JCI0216309
OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
↵
2. BertaggiaE,
3. 詹森乐,
4. Castro-PerezJ,等
。Cyp8b1消融阻止西方食源性体重增加及肝脂肪变性,因为脂肪吸收受损。是杂志性金属底座吗2017年;313年:E121- - - - - -33。doi: 10.1152 / ajpendo.00409.2016
OpenUrl CrossRef PubMed
↵
2. MagottiP,
3. 鲍尔我,
4. Igarashi)米,等
。结构的人类N-acylphosphatidylethanolamine-hydrolyzing磷脂酶D:调节脂肪酸ethanolamide生物合成胆汁酸。结构2015年;23:598年- - - - - -604年。doi: 10.1016 / j.str.2014.12.018
OpenUrl CrossRef
↵
2. MargheritisE,
3. 卡斯特拉尼B,
4. MagottiP,等
。胆汁酸NAPE-PLD识别。ACS化学杂志2016年;11:2908年- - - - - -14。doi: 10.1021 / acschembio.6b00624
OpenUrl CrossRef PubMed
↵
2. 拉赫曼IAS,
3. TsuboiK,
4. UyamaT,等
。新玩家在脂酰ethanolamide新陈代谢。杂志Res2014年;86年:1- - - - - -10。doi: 10.1016 / j.phrs.2014.04.001
OpenUrl CrossRef PubMed
↵
2. 傅J,
3. AstaritaG,
4. Gaetani年代,等
。食物摄入量控制在近端小肠oleoylethanolamide形成和退化。J临床生物化学2007年;282年:1518年- - - - - -28。doi: 10.1074 / jbc.M607809200
OpenUrl 文摘/免费的全文
↵
2. 迪瓦恩佤邦,
3. Hanusl,
4. 布鲁尔一个,等
。隔离和大脑的结构组成与大麻素受体结合。科学1992年;258年:1946年- - - - - -9。doi: 10.1126 / science.1470919
OpenUrl 文摘/免费的全文
↵
2. 科塔D,
3. MarsicanoG,
4. Tschop米,等
。内源性大麻素系统通过中央orexigenic影响能量平衡驱动器和周边脂肪生成。中国投资2003年;112年:423年- - - - - -31日。doi: 10.1172 / JCI17725
OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
↵
2. 武井K,
3. 中川昭一Y,
4. 王Y,等
。k - 877的影响,小说选择性PPARalpha调制器,在小肠导致高脂血症的改善低密度脂蛋白受体基因敲除小鼠。J杂志Sci2017年;133年:214年- - - - - -22。doi: 10.1016 / j.jphs.2017.02.003
OpenUrl PubMed
↵
2. LefebvreP,
3. LalloyerF,
4. 博热粗厚呢E,等
。种间纳什疾病活动全基因组分析识别纤维增生的作用PPARα-regulated dermatopontin。江森自控的洞察力2017年;2:1。doi: 10.1172 / jci.insight.92264
OpenUrl
↵
2. HennuyerN,
3. Duplan我,
4. PaquetC,等
。这部小说选择性PPARalpha调制器(SPPARMalpha) pemafibrate改善血脂异常,提高反向胆固醇运输,减少炎症和动脉粥样硬化。动脉粥样硬化2016年;249年:200年- - - - - -8。doi: 10.1016 / j.atherosclerosis.2016.03.003
OpenUrl CrossRef PubMed
↵
2. 标题钢筋混凝土,
3. 尼姆J,
4. 普莱斯考特低频,等
。扑热息痛的依赖对胃排空的速度吸收。Br J杂志1973年;47:415年- - - - - -21。doi: 10.1111 / j.1476-5381.1973.tb08339.x
OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
↵
2. 坎宁安公里,
3. 戴利J,
4. 霍洛维茨米,等
。肠胃适应不同的饮食脂肪成分在人类志愿者。肠道1991年;32:483年- - - - - -6。doi: 10.1136 / gut.32.5.483
OpenUrl 文摘/免费的全文
↵
2. Covasa米,
3. 里特钢筋混凝土
。适应高脂肪饮食减少抑制胃排空CCK和肠道油酸。是杂志Regul中国Comp杂志吗2000年;278年:R166- - - - - -70年。doi: 10.1152 / ajpregu.2000.278.1.R166
OpenUrl PubMed 网络的科学
↵
2. 马匹柯,
3. 读西北,
4. 法国SJ
。适应高脂肪饮食会加速人类脂肪而不是碳水化合物测试食物的排空。是杂志Regul中国Comp杂志吗2002年;282年:R366- - - - - -71年。doi: 10.1152 / ajpregu.00190.2001
OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
↵
2. 假大通年代,
3. HosodaK,
4. 获利,T,等
。GPR119表达在正常人体组织和胰岛细胞肿瘤:证据islet-gastrointestinal分布,在胰腺β和α细胞表达,参与胰岛功能。新陈代谢2013年;62年:70年- - - - - -8。doi: 10.1016 / j.metabol.2012.06.010
OpenUrl CrossRef PubMed
↵
2. 莫斯CE,
3. 玻璃噢,
4. DiakogiannakiE,等
。脂质衍生品激活GPR119和触发glp - 1在原发性鼠L-cells分泌。肽2016年;77年:16- - - - - -20.。doi: 10.1016 / j.peptides.2015.06.012
OpenUrl CrossRef PubMed
↵
2. 群G,
3. 荷兰D,
4. SeinoY,等
。通过肠促胰岛素GPR119调节小鼠葡萄糖稳态receptor-dependent和独立的机制。内分泌学2011年;152年:374年- - - - - -83年。doi: 10.1210 / en.2010 - 1047
OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
↵
2. 赛义德SK,
3. 中方通过HH,
4. 海狸LS,等
。监管GPR119受体活动endocannabinoid-like脂质。是杂志性金属底座吗2012年;303年:E1469- - - - - -78年。doi: 10.1152 / ajpendo.00269.2012
OpenUrl CrossRef PubMed
↵
2. Di MarzoV,
3. BreivogelC,
4. BisognoT,等
。在老鼠的N-vanillyl-arachidonyl-amide神经行为活动。欧元J杂志2000年;406年:363年- - - - - -74年。doi: 10.1016 / s0014 - 2999 (00) 00687 - 7
OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
↵
2. MelckD,
3. BisognoT,
4. 德帕特塞利l,等
。不饱和长链N-acyl-vanillyl-amides (N-AVAMs):草酸受体配体抑制anandamide-facilitated运输和绑定到CB1大麻素受体。物化学Biophys Res Commun1999年;262年:275年- - - - - -84年。doi: 10.1006 / bbrc.1999.1105
OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
↵
2. 局域网H,
3. VassilevaG,
4. 电晕一个,等
。GPR119生理需要的监管glucagon-like peptide-1分泌而不是代谢体内平衡。J性2009年;201年:219年- - - - - -30.。doi: 10.1677 /乔- 08 - 0453
OpenUrl 文摘/免费的全文
↵
2. ImeryuzN,
3. Yeğen公元前,
4. Bozkurt一个,等
。Glucagon-like peptide-1通过迷走神经抑制胃排空afferent-mediated中央机制。是杂志1997年;273年:G920- - - - - -7。doi: 10.1152 / ajpgi.1997.273.4.G920
OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
↵
2. 王l,
3. GourcerolG,
4. 元p q,等
。外围肽YY抑制推进结肠运动功能通过Y2受体在有意识的老鼠。是杂志Gastrointest肝杂志吗2010年;298年:G45- - - - - -56。doi: 10.1152 / ajpgi.00349.2009
OpenUrl CrossRef PubMed
↵
2. 王DQ-H,
3. Tazuma年代,
4. 科恩德,等
。喂养天然亲水性胆汁酸抑制肠道吸收胆固醇:研究gallstone-susceptible鼠标。是杂志Gastrointest肝杂志吗2003年;285年:G494- - - - - -502年。doi: 10.1152 / ajpgi.00156.2003
OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
↵
2. 马诺N,
3. 转到T,
4. 田米,等
。的蛋白结合的非结合的胆汁酸在老鼠大脑的细胞质分数。J脂质物2004年;45:295年- - - - - -300年。doi: 10.1194 / jlr.M300369-JLR200
OpenUrl 文摘/免费的全文
↵
2. Ogundare米,
3. Theofilopoulos年代,
4. 洛克哈特一个,等
。脑脊液steroidomics:生物活性胆汁酸存在于大脑?J临床生物化学2010年;285年:4666年- - - - - -79年。doi: 10.1074 / jbc.M109.086678
OpenUrl 文摘/免费的全文
↵
2. 读西北,
3. 麦克法兰一个,
4. 亲戚国际扶轮,等
。注入营养解决方案到回肠对肠胃和等离子体水平的神经降压素和enteroglucagon。胃肠病学1984年;86年:274年- - - - - -80年。0016 - 5085 . doi: 10.1016 / (84) 90411 - 6
OpenUrl PubMed 网络的科学
↵
2. 霍尔斯特JJ
。的生理glucagon-like肽1。杂志牧师2007年;87年:1409年- - - - - -39。doi: 10.1152 / physrev.00034.2006
OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
↵
2. Svane女士,
3. Jørgensen注,
4. Bojsen-MøllerKN,等
。肽YY, glucagon-like peptide-1有助于减少食物摄入量roux - en - y胃分流手术后。Int J ob2016年;40:1699年- - - - - -706年。doi: 10.1038 / ijo.2016.121
OpenUrl PubMed
↵
2. Haeusler类风湿性关节炎,
3. AstiarragaB,
4. Camastra年代,等
。人类胰岛素抵抗增加等离子体水平的12α-hydroxylated胆汁酸。糖尿病2013年;62年:4184年- - - - - -91年。doi: 10.2337 / db13 - 0639
OpenUrl 文摘/免费的全文
↵
2. Haeusler类风湿性关节炎,
3. Camastra年代,
4. Nannipieri米,等
。增加胆汁酸合成和受损的胆汁酸运输在人类肥胖。中国性金属底座2016年;101年:1935年- - - - - -44。doi: 10.1210 / jc.2015 - 2583
OpenUrl CrossRef PubMed
↵
2. BrufauG,
3. StellaardF,
4. 普拉多博物馆K,等
。改善血糖控制与colesevelam治疗2型糖尿病患者并不与胆汁酸代谢的变化直接相关。肝脏病学2010年;52:1455年- - - - - -64年。doi: 10.1002 / hep.23831
OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学

补充材料

补充数据
仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。

数据补充1

数据补充2

数据补充3

数据补充4

数据补充5

数据补充6

数据补充7

数据补充8

数据补充9

脚注

调整通知本文已经被修正,因为它第一次在网上发布。作者的名字已经修改,图5更新。
贡献者SH和RH的构思和设计研究;SH、交易、DAA,人民行动党和CZ进行实验;数次教的方法植入十二指肠导管和提供有价值的反馈;SH、ND和RH分析数据;SH和RH起草的手稿;所有作者手稿编辑。
资金这项工作是由罗素•白瑞基金会支持,NIH /趋势(R01DK115825)和美国糖尿病协会(1 - 18 - ibs - 275) RH, Kanae外国格兰特研究SH,国家卫生研究院的基金T32DK007328交易,DK119498, DA034009 DK114978 ND。
相互竞争的利益没有宣布。
病人同意出版不是必需的。
伦理批准所有实验都批准并进行了根据哥伦比亚大学的指导机构动物保健和使用委员会。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
数据可用性声明合理的请求数据。

主菜单

文摘

来自Altmetric.com的统计