你在这里

  • 首页
  • 存档
  • 第70卷第10期
  • 在酒精性脂肪性肝炎中，ATF4的激活通过抑制NRF1-TFAM信号通路促进肝脏线粒体功能障碍

条文本

菜单条
下载PDF
肝脏病学
原始研究
在酒精性脂肪性肝炎中，ATF4的激活通过抑制NRF1-TFAM信号通路促进肝脏线粒体功能障碍
  1. Liuyi郝1，
  2. 魏钟1，2，
  3. 叫海波东1，
  4. 郭魏1，
  5. Xinguo太阳1，
  6. Wenliang张1，
  7. 料越1，
  8. 李天骄1，
  9. 亚历山德拉•格里菲思3.，
  10. Ali Reza艾哈迈迪4，
  11. Zhaoli太阳4，
  12. 镇远的歌3.，
  13. Zhanxiang周1，2
  1. 1转化生物医学研究中心，UNCG，北卡罗来纳州，北卡罗莱纳美国
  2. 2营养，UNCG，格林斯博罗，北卡罗莱纳美国
  3. 3.运动与营养学系“，，芝加哥，芝加哥，伊利诺斯州美国
  4. 4外科学系，约翰霍普金斯医学院，巴尔的摩，马里兰美国
  1. 对应到周占祥博士，UNCG转化生物医学研究中心，美国坎纳波利斯28081;z_zhou在}{uncg.edu

摘要

客观的线粒体功能障碍在酒精性肝病(ALD)的发病机制中起主导作用;然而，潜在的机制仍有待完全了解。我们先前发现肝脏激活转录因子4 (ATF4)的激活与ALD的线粒体功能障碍相关。本研究旨在探讨ATF4在酒精诱导的肝线粒体功能障碍中的作用及其机制。

设计在重度酒精性肝炎(AH)患者的肝脏中检测到ATF4的激活。在肝细胞特异性中测定了ATF4和线粒体转录因子A (TFAM)在酒精诱导的肝损伤中的作用ATF4敲除小鼠和肝脏特异性TFAM超表达小鼠,分别。

结果AH患者肝脏PERK-eIF2α-ATF4 ER应激信号上调。Hepatocyte-specific消融的ATF4在小鼠中改善酒精引起的脂肪性肝炎。ATF4消融也减弱了酒精损伤的线粒体生物发生和呼吸功能，同时TFAM的恢复。细胞研究证实，ATF4对TFAM表达有负调控作用。TFAM在肝癌细胞中沉默可使其保护作用失效ATF4抑制乙醇介导的线粒体功能障碍和细胞死亡。此外,hepatocyte-specificTFAM小鼠过表达可减轻酒精诱导的线粒体功能障碍和肝损伤。机制研究表明，ATF4通过与核呼吸因子1 (NRF1)启动子区结合，抑制TFAM的关键调控因子NRF1的转录活性。在AH患者的肝脏中，ATF4激活、NRF1-TFAM通路中断和线粒体功能障碍之间的临床相关性得到验证。

结论本研究证明肝脏ATF4通过破坏NRF1-TFAM通路，在酒精诱导的线粒体功能障碍和肝损伤中发挥病理作用。

  • 酒精性肝病
  • 能量代谢
  • 肝细胞

数据可用性声明

根据合理的要求提供数据。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321548

来自Altmetric.com的统计

    请求的权限

    如果您希望重用这篇文章的任何部分或全部，请使用下面的链接，它将带您访问版权清除中心的RightsLink服务。您将能够快速获得价格和以多种不同方式重用内容的即时许可。

    数据可用性声明

    根据合理的要求提供数据。

    查看全文

    脚注

    • 贡献者LH和ZZ构思和设计研究;LH、HD、XS、WG、WeiZ、WenZ、RY、TL和ZZ分别进行了实验和数据分析。ARA和ZS收集人体样本并获得临床数据。所有作者都参与了稿件的准备。

    • 资金本研究得到美国国立卫生研究院R01AA018844 (ZZ)， R01AA020212 (ZZ)， R24AA025017 (ZS)和美国肝脏基金会(LH)博士后奖学金的支持。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 来源和同行评审不是委托;外部同行评议。

    • 补充材料本内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅仅是那些作者(s)和不被BMJ认可。BMJ放弃从放在内容上的任何依赖产生的所有责任和责任。如果内容包含任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且不对翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏负责。