条文本
PDF
来自Altmetric.com的统计
基础科学
靶向Notch蛋白预防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的炎症相关纤维化
于静，朱超，王旭，等．肝细胞TLR4触发肝细胞间Jagged1/Notch信号，确定nash诱导的纤维化。Sci Transl地中海2021;13599: eabe1692。doi: 10.1126 / scitranslmed.abe1692。
NASH仍然是一个巨大的临床问题，用于预防终末期肝病和癌症的药物治疗有限。新的数据表明，在nash相关纤维化中，所谓的Notch细胞间信号通路起着作用。为了进一步研究这个问题，Yu等结合分析人体组织和机械性临床前小鼠研究。首先，通过回顾性分析临床试验数据，他们观察到Notch配体Jagged 1 (Jag1)是对试验治疗(吡格列酮或维生素E)有反应的患者与无反应者之间的唯一差异的Notch通路成分，这一观察得到了独立NASH队列的支持。在小鼠模型中，他们证实了区域性肝细胞Jag1与饮食诱导的NASH的表达相关。使用肝细胞特异性敲除Jag1基因，它们阻止并列的肝细胞激活Notch通路，减少星状细胞激活和纤维化沉积。相反,overexpressingJag1在给小鼠喂食纳什氨酸诱导的饮食后，肝细胞的纤维化增加。使用一个Jag1他们发现激活B细胞的核因子kappa-光链增强子和toll样受体4的炎症信号直接激活了这一过程。翻译疗法，使用反义寡核苷酸来预防Jag1肝细胞的活性，在小鼠中进行了测试。这不仅被很好地容忍和减少Jag1和notch通路激活，但也减少了早期和已确诊疾病的纤维化。目前尚不清楚这些短期临床前模型的研究是否可转化为人类，以及它们是否会影响肝硬化疾病和其他并发症，如肝细胞癌，但它们为nash疾病的治疗和预防提供了令人兴奋的新疗法。
从核苷酸结合寡聚结构域2 (NOD2)与克罗恩病分子功能的遗传关系
纳亚尔S，莫里森J，吉丽M，et al。nod2驱动的克罗恩病的骨髓间质龛和gp130拯救。自然2021;593(7858): 275 - 81。doi: 10.1038 / s41586 - 021 - 03484 - 5。
突变的NOD2基因赋予了克罗恩病最强的遗传风险，并与回肠狭窄(纤维化)有关。克罗恩病的纤维化是由巨噬细胞(一种髓系免疫细胞)之间的相互作用驱动的，巨噬细胞可以分化为成纤维细胞(一种基质细胞)。这两种细胞类型都与抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗耐药有关。尽管这些关联,NOD2突变与抗肿瘤坏死因子反应没有关联。还有一个明显的矛盾NOD2激活可以诱导强烈的促炎反应，克罗恩的多态性鉴定功能的丧失，这可能是保护性的而不是有害的。解体这一悖论,纳亚尔等经证实的人类回肠切除含有大量活化的巨噬细胞和成纤维细胞。斑马鱼与NOD2突变还表明，在炎症刺激(葡聚糖硫酸钠)反应后，回肠中这些细胞的数量增加，这些细胞在儿童携带者中也富集NOD2最近被诊断为克罗恩病的突变。外周血单核细胞NOD2突变体增强了向巨噬细胞和随后的成纤维细胞分化的能力。STAT3信号上调并与促炎/促纤维化细胞因子白细胞介素6 (IL-6)、抑癌素M和IL-11相关，而这些又与抗tnf耐药相关。使用苯多昔芬阻断糖蛋白130(与STAT3激活相关的常见细胞因子受体亚基)可以减少成纤维细胞分化，减少肠道炎症和损伤NOD2突变斑马鱼模型。这些见解将遗传联系起来NOD2巨噬细胞-成纤维细胞功能的丧失，突出了抗tnf的潜在辅助治疗途径，值得进一步研究。
Barrett食管的分子表型
诺维奇-奥萨奇K，庄丽，贾姆拉S，et al。分子表型揭示了Barrett食管及其恶性转变的特性。科学2021;373(6556): 760 - 67。doi: 10.1126 / science.abd1449。
关于巴雷特食管(BE)的起源一直是争论的焦点。这阻碍了我们理解这种疾病演变为癌症的能力。近年来，胃和粘膜下腺(SMG)的理论越来越突出。Nowicki-Osuch等通过多种基因表达、开放染色质和全基因组测序显示胃贲门与BE的关系。作者使用立体显微镜和单细胞RNA测序(ScRNAseq)分析来表征SMGs，显示角蛋白7+细胞群的存在，与在胃-食道连接处发现的细胞相似，可能表明细胞具有相同的起源。scrannaseq将BE区域与正常GI组织进行比较，并能够证实先前的研究，BE与正常胃组织有相似的基因表达，但与SMGs关系不大。有趣的是，作者利用测序数据制作了一种转座酶可达染色质的检测方法，显示了类似于贲门的开放染色景观。BE和胃之间的共同突变被检测到，这增加了BE和胃有共同祖先的证据。为了确定从正常胃到BE的分子转化过程，作者确定了一组在BE和胃中差异表达的基因，包括细胞性髓细胞瘤病和肝细胞核因子4 α (HNF4A)。转染HNF4A的类器官表达与BE相似的基因。此外，反褶积的大块食道腺癌(OAC) RNA测序数据显示BE与OAC有相关基因表达。总的来说，这是一篇重要的论文，更详细地展示了BE与周围组织和癌症的关系。
临床实践
谷氨酰胺转胺酶2在腹腔疾病中的抑制作用
D舒潘，Mäki M, K伦丁，et al。谷氨酰胺转胺酶2抑制剂治疗腹腔疾病的随机试验。N英语J医学2021;385(1): 35 - 45。
在腹腔疾病的治疗中，迫切需要开发一种辅助治疗无谷蛋白饮食，有能力显著诱导粘膜愈合。Schuppan等在一项II期、双盲、安慰剂对照试验中检验了口服选择性谷氨酰胺转胺酶2抑制剂ZED1227的有效性和安全性，试验对象是控制良好的腹腔疾病患者，他们每天摄入适量(3克)谷蛋白。所有剂量的ZED1227均可减轻谷蛋白诱导的小肠损伤(p<0.001)。从基线到第6周，在绒毛高度与隐窝深度的平均比率变化方面，与安慰剂组(n=30名十二指肠活检样本充足的患者)的估计差异在10 mg组为0.44 (n=35)， 50 mg组为0.49 (n=39)， 100 mg组为0.48 (n=38)。与安慰剂相比，ZED1227剂量依赖性治疗降低了上皮内淋巴细胞密度。ZED1227治疗似乎降低了腹腔疾病相关症状的发生率，并提高了生活质量。除了皮疹(100 mg组中n=3)外，没有不良事件在ZED1227组比安慰剂组更常见。这一概念证明研究首次证明，非膳食治疗能够减轻麸质诱导的腹腔疾病患者十二指肠黏膜损伤。ZED1227对腹腔疾病患者的疗效和安全性有待进一步研究。
口服雷尼替丁对n -亚硝基二甲胺(NDMA)尿排泄的影响
Florian J, Matta M, DePalma R，et al。口服雷尼替丁对n -亚硝基二甲胺(NDMA)尿排泄的影响:一项随机临床试验。《美国医学会杂志》2021;326(3): 240 - 49。
雷尼替丁由于NDMA的水平可能增加(>96 ng/天)，而NDMA是一种致癌物，如果长期摄入。主要证据来自一项小型研究，该研究显示NDMA的含量增加了约400倍，但存在一些局限性，包括没有随机试验，没有对环境或饮食NMDA进行控制，以及有关分析方法的细节很少。弗洛里安等进行了一项随机研究，包括18个不同年龄、性别和种族的个体。他们被随机分为四组，分别接受300毫克雷尼替丁和安慰剂方案中的一组，同时还接受了硝酸盐摄入的饮食控制，具体包括腌制或非腌制肉类。在分配治疗后的全天内定期收集血液和尿液样本，并通过液相色谱-串联质谱法检测NDMA、二甲胺(DMA)和雷尼替丁的浓度。许多受试者在服用300毫克雷尼替丁后检测不到NDMA水平，而不管饮食中硝酸盐的摄入量如何。雷尼替丁组(0.6 ng)、安慰剂组(10.5 ng)、非腊肉组(11.9 ng)和腊肉组(23.4 ng) 24小时尿NDMA排泄量无显著差异。DMA也有类似的发现。这项研究令人鼓舞，但必须记住的是，这些志愿者都是健康的，没有任何已知的肠胃问题。此外，尽管考虑了饮食，但没有量化饮食中硝酸盐、亚硝酸盐和NDMA的确切含量。这项研究是许多患者多年来一直依赖的药物回归的第一步。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和肝细胞癌(HCC)的肠道微生物特征和免疫应答
Behary J, Amorim N, Jiang X，et al。肠道菌群对非酒精性脂肪肝相关肝细胞癌周围免疫反应的影响Nat Commun2021;12(1): 187。
NAFLD和HCC患者的肠道菌群发生改变。这些改变在三个队列的患者中进行了研究:nafld -肝硬化(n=28)， NAFLD-HCC (n=32)和非nafld对照组(n=30)。NAFLD-HCC和nafld -肝硬化受试者的肝病严重程度相匹配。与对照组相比，NAFLD-HCC和nafld -肝硬化患者的粪便标本存在生物不良，α-多样性指数、观察到的物种数量和chao -1丰富度指数下降。与对照组相比，NAFLD-HCC组中变形菌门有所增加(p=0.041)，但nash -肝硬化组中没有。与nafld -肝硬化对照(p=0.033)和非nafld对照(p=0.025)相比，NAFLD-HCC中观察到肠杆菌科的扩大。在属和种的水平上，还记录了三个组之间的其他一些变化。将外周血单个核细胞样本暴露于它们各自的细菌提取物中，以测定外周血免疫反应。与nafld -肝硬化和非nafld对照相比，NAFLD-HCC受试者具有外周免疫抑制特征，调节性T细胞增加，分化8+ T细胞簇减少。这项研究强调，在NAFLD受试者中，肠道失调和免疫反应改变可能是HCC发展的辅助因素。
评论家
Tom G Bird博士，爱丁堡大学，爱丁堡皇家医院，英国爱丁堡。
克里斯托弗·A·兰姆博士，纽卡斯尔大学和纽卡斯尔泰恩河畔医院NHS信托基金会。
Stuart McDonald博士，英国伦敦巴茨癌症研究所肿瘤生物学中心。
德国埃尔兰根大学医院Raja Atreya教授
约翰·利兹医生，纽卡斯尔泰恩河畔医院NHS信托基金会，纽卡斯尔泰恩河畔，英国。
Ashis Mukhopadhya医生，阿伯丁皇家医院，英国阿伯丁。
期刊了
科学转化医学，自然科学，新英格兰医学杂志，美国医学协会杂志而且自然通讯．
伦理语句
脚注
资金作者们还没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构为这项研究宣布具体的资助。
相互竞争的利益没有宣布。
来源和同行评审不是委托;内部同行评议。