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菜单条
营养
原始研究
green-Mediterranean饮食对肝内脂肪的影响:直接加随机对照试验
  1. 阿娜特Yaskolka梅尔1,
  2. 埃胡德·Rinott1,
  3. 加Tsaban1,2,
  4. 种脐Zelicha1,
  5. 阿龙卡普兰1,
  6. 菲利普•罗斯3,
  7. 伊兰Shelef3,
  8. 伊兰的年轻人4,
  9. Aryeh她2,
  10. 马提亚繁茂吧5,
  11. Uta Ceglarek6,
  12. 迈克尔Stumvoll5,
  13. 基兰爵7,
  14. 卡米拉Diotallevi7,8,
  15. Urska Vrhovsek8,
  16. 弗兰克·胡9,10,11,
  17. Meir Stampfer9,10,11,
  18. 虹膜Shai1,9
  1. 1公共卫生部门,以色列内盖夫的本-古里安大学,比尔,以色列
  2. 2的心脏病,Soroka医疗中心,啤酒舍瓦,以色列
  3. 3诊断和介入分工成像,Soroka大学医学中心,啤酒舍瓦,以色列
  4. 4儿科部门和微生物研究中心,沙米尔医疗中心,是怎样丫'akov,以色列
  5. 5医务科III -内分泌学、肾脏学,风湿病,莱比锡大学,莱比锡、德国
  6. 6实验室医学研究所,莱比锡大学,莱比锡、德国
  7. 7食品的质量和营养研究和创新中心,基金会埃德蒙·马赫,圣米歇尔所有'Adige、意大利
  8. 8科学技术学院,Bozen-Bolzano自由大学的,博尔扎诺、意大利
  9. 9营养,哈佛大学T H陈公共卫生学院的,波士顿,麻萨诸塞州美国
  10. 10钱宁分工网络医学,布莱根妇女医院,波士顿,麻萨诸塞州美国
  11. 11部门的流行病学,哈佛T.H.成龙公共卫生学院,波士顿,马美国
  1. 对应到虹膜Shai博士,公共卫生部门,本-古里安大学的,84105年比尔,南部,以色列;爱尔兰{}bgu.ac.il

文摘

客观的检查的有效性green-Mediterranean(地中海)饮食,进一步限制在红/加工肉类,和富含绿色植物多酚在非酒精脂肪肝(NAFLD),反映在肝内脂肪(IHF)损失。

设计DIRECT-PLUS 18个月的随机临床试验,我们分配了294名参与者与腹部肥胖/ dyslipidaemia成健康的膳食指南(HDG)、地中海和green-MED减肥饮食组,所有伴随着身体活动。核桃等热量的医疗团体消费28 g /天(+ 440毫克/天多酚提供)。green-MED集团进一步消费绿茶(3 - 4杯/天)和Mankai (aWolffia globosa水生植物应变;100克/天冷冻立方体)绿色奶昔(+ 1240毫克/天总多酚提供)。IHF %量化持续了18个月的变化质子磁共振光谱学(夫人)。

结果参与者(= 51岁;男性88%;身体质量指数= 31.3公斤/米2;中位数IHF % = 6.6%;意味着= 10.2%;非酒精性脂肪肝)18个月的保留率89.8% 62%,78%有资格后续整体太太,非酒精性脂肪肝患病率下降:54.8% (HDG), 47.9%(地中海)和31.5% (green-MED), p = 0.012团体之间。尽管温和的地中海减肥两组相似,green-MED集团取得了几乎两倍IHF %损失(−38.9%比例),与地中海(−19.6%比例;p = 0.035体重调整)和HDG(−12.2%比例;p < 0.001)。地中海18个月后,两组明显高于血浆总多酚含量与HDG,与更高的检测柚苷配基并在green-MED 2-5-dihydroxybenzoic-acid。更大的独立IHF %亏损增加Mankai和核桃摄入量,减少红/加工肉类消费,提高血清叶酸和发病/脂质生物标志物,微生物组成的变化(beta-diversity)和特定的细菌(p < 0.05)。

结论新green-Mediterranean饮食的建议策略,放大与绿色植物性蛋白质/多酚Mankai,绿茶,和核桃,限制红/加工肉类会加倍IHF损失比其他健康营养策略和减少一半的非酒精性脂肪肝。

试验注册号码NCT03020186。

  • 脂肪肝
  • 营养
  • 磁共振成像
  • 流行病学

数据可用性声明

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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2020 - 323106

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    本研究的意义

    已知在这个问题上是什么?

    • 非酒精脂肪肝(NAFLD),影响了世界人口的25%,反映在增加肝内脂肪(IHF) %(> 5%)和与肝酶升高,胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病的风险,以及减少肠道微生物多样性和生态失调。

    • 目前,一个以证据为基础的治疗策略包括一般减肥通过生活方式的干预。

    有什么新发现吗?

    • 在这个试验中,我们引入一个新的绿色地中海饮食的概念,进一步丰富与特定的绿色茶多酚Mankai,绿茶,核桃,并限制红肉和加工肉可能导致明显的双肝内脂肪损失,相比与其他健康营养策略。

    它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?

    • 从这项研究结果可能表明一个改善膳食协议来减少非酒精性脂肪肝。

    介绍

    肝内脂肪(IHF)积累,导致细胞内甘油三酯(TG)沉积在肝脏,是由身体脂肪组织功能障碍和胰岛素抵抗。1IHF超过5%,没有酒精滥用的情况下,定义非酒精脂肪肝(NAFLD)。2IHF积累与肝酶升高,胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病的风险和肝外恶性肿瘤。2 3近年来,肠道微生物组是一个关键的角色在非酒精性脂肪肝发病机制。这种联系可能是由于肝碳水化合物和脂质代谢的调制,生态失调,也就是说,异常的微生物的组成社区,是一个疾病的标志。4个5非酒精性脂肪肝会影响大约四分之一的世界人口6并且可以肝病的发展进步,肝硬化和肝细胞癌。2 7当前以证据为基础的治疗策略包括减肥通过生活方式干预,8没有特定的饮食建议,虽然强有力的证据指向推荐地中海饮食(地中海)。9地中海饮食,相对丰富的植物食物来源,与非酒精性脂肪肝患病率下降,有关10改善代谢疾病和心血管生物标记物,并降低全因死亡率。11 - 13

    植物具有抗氧化特性的多酚、二次代谢物,参与防御紫外线辐射和已经提出植物和病原的侮辱,在人类中,预防一些恶性肿瘤、心血管疾病、糖尿病、骨质疏松症和神经退行性疾病,14以及降低肝脂肪变性。15茶多酚的主要人群是分类苯酚环它们包含的数量和结构元素,包括酚酸、黄酮类化合物、对称二苯代乙烯和木酚素。14地中海饮食相对高含量的多酚。在传统的西班牙地中海饮食,意思是多酚摄入量估计~ 2500至3000毫克/天16而在西方饮食~ 1000毫克/天。17我们和其他人报道更大的减少在非酒精性脂肪肝与地中海饮食,与低脂饮食。3 18 19坚持素食,植物性饮食也与非酒精性脂肪肝的发病率较低。20 21

    在目前的18个月的膳食干预随机对照试验多酚未加工(直接加),我们旨在考察地中海饮食的影响,进一步富含多酚类物质和较低的红肉和加工肉类(“green-MED”),在IHF变化,以质子核磁共振光谱学(H-MRS)。我们的先验假设是green-MED饮食可能会进一步促进有效治疗非酒精性脂肪肝,超出预期的地中海饮食的有益作用。

    方法

    研究设计

    为期18个月的DIRECT-PLUS试验于2017年5月开始,进行了在一个孤立的场所(迪莫纳核研究中心内盖夫,以色列),监控提供了午餐的地方。大多数的临床和医学测量和生活方式干预会话,在工作场所进行的医疗部门。378名志愿者,294年入选标准年龄> 30年会见了腹部肥胖(男性腰围(WC): > 102厘米,女性> 88厘米)或dyslipidaemia (TG > 150 mg / dL和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇≤40 mg / dL对于男人来说,女性≤50 mg / dL)。排除标准详细在线补充方法1。

    随机和干预

    所有合格的参与者签署同意参加试验和完成基线测量随机比比例,按性别分层和工作地点之间(确保平等的职场生活特性组),三个干预组:为一个健康的膳食指南(HDG),地中海,green-MED,结合体育活动(PA)住宿。生活方式干预提出了的轮廓在线补充表1。

    干预是同时启动,参与者意识到自己的分配干预(开放的协议)。所有的参与者收到免费的健身卡和教育会议参与中等强度,18~ 80%的包括有氧组件(在线补充方法2)。

    HDG集团

    除了爸爸之外,参与者接受标准的营养咨询,促进健康饮食和实现一个类似的干预强度。

    医疗集团

    除了爸爸之外,参与者被指示采取限制热量的地中海饮食如我们之前所述试验:直接13和中央。18地中海饮食安排丰富的蔬菜,家禽和鱼类取代牛肉和羊肉。核桃的饮食还包括28 g /天(含440毫克的多酚/天;没食子酸等价物(GAE),根据美国农业部(USDA) Phenol-Explorer:http://phenol-explorer.eu/food-processing/foods,主要包括鞣花单宁,鞣花酸及其衍生物。22

    Green-MED集团

    除了爸爸和核桃提供28克/天,green-MED饮食限制在加工,红肉和丰富的植物和多酚。参与者被进一步引导消费提供了以下的东西:每天3 - 4杯绿茶和100克/天的冻结Wolffia globosa(Mankai应变23日24)植物冻结的数据集,如绿色奶昔代替晚餐。绿茶和Mankai一起提供额外的每日摄取800毫克的多酚((GAE),根据Phenol-Explorer和欧陆坊实验室分析,包括儿茶素(黄烷醇))超出了规定的地中海饮食中多酚含量。地中海和green-MED也同样限制热量饮食(1500 - 1800千卡/天为男性和女性1200 - 1400千卡/天)。详细描述所提供的多酚是可用的在线补充方法3。

    细节关于生活方式干预和技术提供了动力在线补充方法4。上面所有的多酚食物来源(Mankai、绿茶和核桃)提供免费的现场诊所和监控。

    结果测量

    IHF %是使用H-MRS在18个月后接受基线评估。25本地化,single-voxel质子光谱获得使用3.0 t磁共振扫描仪(飞利浦Ingenia,公司最好的,荷兰)。测量来自额叶的一部分,与一个位置决定单独为每个主题使用表面,只收相控阵线圈(完整的协议是可用的在线补充方法5)。数据分析使用Mnova软件(Mestrelab研究,圣地亚哥德孔波斯特拉,西班牙)由一位经验丰富的物理学家蒙蔽干预组,他也表现的视觉质量控制符合光谱。图像中的总肝脂肪分数决定之间的比所有脂肪面积之和除以面积之和所有脂肪和水峰值。26IHF彩色照片是利用软件(飞利浦)骄傲。

    人体测量参数(即重量和WC)和血液生物标志物在基线,后6 - 18个月的干预。评估的营养摄入和生活习惯是使用自我报告的食物频率问卷执行管理通过计算机在基线,6个月后,最后的审判。27 28血清叶酸ECLIA竞争力的衡量方法,用来标记绿叶消费。29日我们使用血浆样品评估多酚水平。所有的结果,包括实验室和微生物分析方法,进一步详细在线补充方法6。

    统计分析

    直接加研究的主要结果是18个月IHF %的变化,内脏脂肪组织(增值税),和肥胖(流程图的研究提出了图1)。初步结果表明,54%的参与者共享基线顶部tertile both-VAT和IHF水平和18个月的干预后,64%共享顶部tertile更大的下降。不同的报告将致力于完成增值税分析。在目前的研究中,我们主要目的是评估干预对非酒精性脂肪肝的影响,由18个月评估改变IHF %(表示为一个百分比的总肝脂肪)。第二,我们协会评估肝脏脂肪含量变化与人体测量参数的变化(重量、WC、血压(BP)),血液生物标志物,心血管疾病的风险分数,和特定的食物摄入量组件相关green-MED饮食。提出了连续变量意味着±SD或中位数和25日,第75百分位。名义变量表示为数字和/或百分比。Kolmogorov-Smirnov测试被用来确定变量是正态分布。非酒精性脂肪肝截止IHF设置为5%,可接受截止为非酒精性脂肪肝早期诊断放射成像技术。25.56截止也适合非酒精性脂肪肝诊断,30.我们进行了灵敏度分析,这个截止,产生了类似的结果。不同时间点进行了测试使用配对样本t检验或Wilcoxon测试。组之间的差异进行了测试使用方差分析(方差分析),克鲁斯卡尔-沃利斯检验或χ2测试。Ln转换被应用在必要时达到正态分布。皮尔逊相关性测试使用枪兵或相关性。被用来检查p-of-trend肯德尔τ相关性。多个比较解决使用图基事后测试(方差分析)和Bonferroni调整(克鲁斯卡尔-沃利斯)。调整和交互模型,我们使用通用和广义线性回归模型(具体调整详细的结果)。294核磁共振扫描的参与者,269人有资格获得基线IHF %分析由于技术原因。意图治疗(ITT)分析是根据我们之前的试验:18个月分析IHF %的主要结果包括所有269名参与者是由冠38人失踪的失踪观察多个归责技术,在18个月的数据31日在以下预测中使用了归责模式:年龄、性别、基线体重和WC 18个月。18体重和WC的缺失的数据,我们使用过去观察294年结转的参与者。18样本大小计算和微生物统计分析中可用7和8在线补充方法。使用SPSS统计分析(V.25.0)和R (V.3.6.0)。统计学意义是一个双边α为0.05。

    Flow chart of the Dietary Intervention Randomized Controlled Trial Polyphenols Unprocessed study. HDG, healthy dietary guidelines; MED, Mediterranean.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    流程图的膳食干预的随机对照试验多酚未经加工的研究。HDG、健康饮食指南;地中海,地中海。

    结果

    基线特征

    参与者的平均年龄是51年。88%是男性,平均身体质量指数(BMI)为31.3公斤/米2。介绍了基线特征表1。IHF %(从0.1%到44.6%不等,平均= 6.6%,意味着= 10.2%)和非酒精性脂肪肝(IHF > 5%)患病率(62%)、三个干预组没有显著差异(p > 0.05)。参与者没有有效的核磁共振扫描基线(n = 25),从参与者有效扫描没有显著差异(n = 269)的性别分布(p = 0.99)年龄(p = 0.75),基线体重(p = 0.65)和WC (p = 0.44)。参与者的平均酒精摄入量为0.26次/天为男性和女性0.15份/天(相当于3.64克/天,2.1克/天,分别32)。生活方式的模式,包括每日酒精和药物的使用,同样分布在组(在线补充表2)。

    把这个表:
    表1

    直接的基线特征+参与者*

    坚持干预

    保留率为98.3%后6个月和18个月后89.8%。78%的人符合条件的后续扫描夫人。辍学原因仅限于缺乏动机和医疗与研究无关的原因。总的来说,为期18个月的辍学率不同干预组之间没有统计学意义(p = 0.26)。基线体重、WC和30岁的参与者在试验中撤出264名受试者的之间没有显著性差异(p = 0.4性别分布、年龄p = 0.38, p = 0.3为基准体重,基线WC p = 0.63)。PA强度无显著差异水平(值= 28.8遇到/周)观察18个月的干预后干预组之间(p = 0.28)。正如之前报道的21green-MED饮食是杰出的在更高的绿茶和Mankai绿色动摇摄入量,减少红肉和家禽的摄入量,而地中海饮食为所有地中海对比组(p < 0.05)。进一步的信息关于依从性和大量营养素成分报告在线补充结果1和在线补充表3和图4。

    18个月的标记变化坚持干预:血清叶酸和等离子体多酚

    跨三个干预组血清叶酸水平增加(p-of-trend = 0.03)。green-MED组参与者的血清叶酸水平增加了1.1−0.5、2.6毫微克/分升(p < 0.001 vs基线;值变化(25日,第75百分位数)),增加与HDG相比明显高于组(0.4毫微克/分升(−1.0,1.5),组间p = 0.01)。

    总体而言,最后的干预,green-MED和医疗组织展示了更高水平的总多酚(0.47±0.4 mg / L)与HDG组(0.35±0.4 mg / L;地中海vs HDG) p < 0.05。下面的多酚类物质被发现之间的不同组的干预:2-5-dihydroxybenzoic酸(green-MED HDG: 11.9%,地中海:37.4%:50.7%;p < 0.001)柚苷配基(HDG: 4.4%,地中海:30.4%,green-MED: 65.2%;p = 0.001)。

    IHF 18个月的变化,体重和WC

    经过18个月的生活方式干预,减肥(图2一个减少)和WC green-MED(−−3.7±6.3公斤,6.1±6.2厘米;p < 0.001 vs基线)和地中海(−2.7±5.6公斤−5.3±5.7厘米;p < 0.001 vs基线)的饮食都是相似的,并且高于减少实现HDG组(−0.4±4.7公斤,p = 0.35 vs基线;−4.0±5.6厘米,p < 0.001 vs基线;p < 0.05 HDG和地中海之间green-MED组体重下降,意味着不同的−2.3公斤,95% CI 4.2−−−0.4和3.2公斤,95% CI 5.1−−1.4,分别;p = 0.04 HDG与green-MED WC损失的平均差−2.1厘米,95% CI 4.0−−0.1)。

    (A–C)18-month changes in weight and intrahepatic fat. (A) 18-month absolute change in weight between intervention groups (ITT analysis, n=294). (B)18-month changes in IHF% between intervention groups (ITT analysis, adjusted p values for age, sex and baseline IHF%; n=269). (C) Illustrative MRI: a comparison of two male participants, similar age (46 years) and similar baseline WC (105 cm). Participant A was randomly assigned to the MED groups; participant B was assigned to the green-MED group. Both participants lost about 12% of their initial weight after 18 months and reported consuming at least 5–6 time/week walnuts (reported on 28 g/time). Total plasma polyphenol levels at the end of the intervention were higher in the green-MED participant versus MED participant (0.67 mg/L vs 0.24 mg/L). *Significant within-group change versus baseline at 0.05 level. Colour liver images were generated using pride software (by Philips). HDG, healthy dietary guidelines; IHF, intrahepatic fat; ITT, intention to treat; MED, Mediterranean; WC, waist circumference.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    (a - c) 18个月的体重变化和肝内脂肪。(A) 18个月的绝对变化量体重干预组之间(ITT分析,n = 294)。(B) 18个月干预组之间IHF %的变化(ITT分析,p值调整年龄、性别和基线IHF %;n = 269)。(C)说明MRI:比较两个男性参与者,年龄相仿(46岁)和类似的基线WC(105厘米)。参与者被随机分配到组;参与者被分配到green-MED组。两个参与者损失了大约12%的初始重量18个月后,消费至少5 - 6次/周核桃(g /时间28日报道)。血浆总多酚含量的干预在地中海green-MED参与者和参与者更高(0.67 mg / L和0.24 mg / L)。*重要的类内变化与基线0.05水平。 Colour liver images were generated using pride software (by Philips). HDG, healthy dietary guidelines; IHF, intrahepatic fat; ITT, intention to treat; MED, Mediterranean; WC, waist circumference.

    参与者green-MED组明显高于减少IHF %(中位数变化(25日,第75百分位数变化):−2.0%(−6.4,-0.2)绝对变化,−38.9%变化相对于基线),与医疗集团(−1.1%(−4.7,1.9)绝对变化,−19.6%相对于基线,p = 0.023组之间,调整年龄、性别和基线IHF)和HDG(−0.7%(−2.4, 1.3)绝对变化,−12.2%,p < 0.001团体之间,调整)。进一步调整了一项为期18个月的减肥时,仅地中海两组之间的差异仍然显著(p = 0.035)。这两者之间的显著差异地中海饮食仍在我们添加了PA和能量摄入的统计模型(p = 0.047)。调整增值税的变化,而不是减肥,改变不了结果观察(green-MED vs HDG: p = 0.006;green-MED vs地中海:p = 0.029)。IHF变化百分比的进一步亚组分析程度的减肥/增值税减少了在线补充图1。试验结束,非酒精性脂肪肝的患病率从62%减少到以下干预组之间分布:54.8% (HDG), 47.9%(地中海)和31.5% (green-MED;组间p = 0.012)。ITT分析差异(图2 b)取得了类似的结果。进一步调整减肥导致地中海两组之间的差异显著(p = 0.024)。按方案之间的比较和ITT技术提出了变化在线补充图2。说明MRI的18个月的两个地中海饮食的改变图2 c。进一步分析BMI, 18个月IHF %的变化的时代,非酒精性脂肪肝,性别、2型糖尿病或代谢综合征组提出了标准在线补充图3。

    因为一些参与者被包含在substudy相关平行试验,33我们也检查了IHF变化百分比substudy干预组之间,没有显著差异。

    “绿色组件”和IHF损失

    澄清为什么green-MED饮食比地中海饮食减少IHF更成功,我们进一步研究了特定的食物成分。IHF变化百分比与血清叶酸变化呈负相关(r =−0.16, p = 0.02)。大减少IHF观察参与者在前血清叶酸变化(增加)tertile和最低血清叶酸变化,以及参与者减少红肉和加工肉类(p < 0.05,图3)。红/加工肉类的交互观察和血清叶酸green-MED饮食,保持重要的进一步调整了年龄、性别和基线IHF或重量。IHF %和减少饮食的进一步分析组件提出了在线补充图4。

    Changes in IHF across tertiles/categories of dietary components. Mankai shake and green tea tertiles are calculated from the weighted mean of consumption reported after 6 and 18 months of intervention. serum folate tertiles (of 18-month change in serum folate): T1≤−0.41; T2=−0.40 to 1.46; T3≥1.47; Mankai shake tertiles: T1≤1.67/week; T2=1.68 to 3.00/week; T3≥3.01/week; green tea tertiles: T1≤2/day; T2=2.01 to 3.67/day; T3≥3.68/day; walnut consumption categories: low: 0 to 1–3 times/month; medium: 1–2/week to 3–4/week; high: more than 5–6/week. Categories intervention group distribution for walnuts: low consumption: 60% MED, 40% green-MED; medium consumption: 45% MED, 55% green-MED; high consumption: 45% Med, 55% green-MED. Specific between tertiles/consumption group p values are corrected for multiple comparisons. # none of the participants reported on more processed meat. IHF, intrahepatic fat; MED, Mediterranean; T1, lowest tertile; T2, intermediate tertile; T3, highest tertile.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    IHF tertiles /类别的饮食变化的组件。Mankai动摇和绿茶tertiles计算加权平均数的消费报道后6 - 18个月的干预。血清叶酸tertiles(18个月改变血清叶酸):T1≤−0.41;T2 =−0.40到1.46;T3≥1.47;Mankai动摇tertiles: T1≤1.67 /周;T2 = 1.68 - 3.00 /周;T3≥3.01 /周;绿茶tertiles: T1≤2 /天;T2 = 2.01 - 3.67 /天; T3≥3.68/day; walnut consumption categories: low: 0 to 1–3 times/month; medium: 1–2/week to 3–4/week; high: more than 5–6/week. Categories intervention group distribution for walnuts: low consumption: 60% MED, 40% green-MED; medium consumption: 45% MED, 55% green-MED; high consumption: 45% Med, 55% green-MED. Specific between tertiles/consumption group p values are corrected for multiple comparisons. # none of the participants reported on more processed meat. IHF, intrahepatic fat; MED, Mediterranean; T1, lowest tertile; T2, intermediate tertile; T3, highest tertile.

    增加摄入Mankai和核桃,参与者的报道,与更大的IHF %损失显著相关(p < 0.05;图3)。调整重量变化或基线IHF水平没有明显减弱极端tertiles之间的关联(p < 0.05)。值得注意的是,变化总等离子体多酚略与IHF变化百分比(r =−0.12, p = 0.09)。

    IHF协会与代谢疾病标记

    在基线,IHF %含量与人体测量参数、血糖、脂质和liver-related标记(p < 0.05;在线补充图5)。进一步调整年龄、性别和基线体重并不影响观察到大多数的关联。

    18重量和WC与IHF %显著相关损失(损失表2)。IHF %减少与舒张压下降有关,TG / HDL比率,胆固醇/高密度脂蛋白比,纤维母细胞生长因子21 (FGF21)和chemerin (p < 0.05为所有生物标志物,始终在所有三个统计模型)。Eighteenth-month liver-related血液生物标志物组之间的差异了在线补充图6。

    把这个表:
    表2

    18个月的肝内脂肪变化之间的联系和18个月的人体测量参数和血液生物标志物的变化

    肝内脂肪和肠道微生物组

    我们接下来解决肠道微生物的潜在作用观察生活方式干预和IHF %减少之间的联系。

    在基线,IHF %的水平明显与分类相关成分,作为评估全球结构置换方差分析((PERMANOVA), p = 0.008),和第一主坐标(PCo) IHF % tertiles (图4一)。IHF想法一致,18个月的变化被发现与全球变化相关成分,log2改变评估的所有操作分类单元(辣子鸡)(PERMANOVA, p = 0.037)。旨在确定微生物的成分改变了调解的角色在生活方式干预和IHF损失之间的关系,我们寻求与IHF PCo最高度相关的改变(PC5;r = 0.25, p = 0.001;图4 b,在线补充图7),并评估在多大程度上是受到生活方式干预的影响。PCo # 5,代孕成分变化的微生物,在不同干预组(p-of-trend = 0.001),与HDG组和地中海之间的显著差异和green-MED组(分别为p = 0.038, p = 0.004) (图4 b),地中海组之间无显著差异(p = 0.268)。在中介分析中,微生物的组成变化估计占22% IHF改变的生活方式干预(图4 c)。

    (A–D) Intrahepatic fat and the gut microbiome. (A) Gut microbiome composition (beta diversity) and IHF% at baseline. Gut microbiome composition and IHF, shown by principal coordinate analysis (PCoA) of UniFrac distances between all baseline samples. Colours denotes 1st (grey) 2nd (yellow) and 3rd (brown) IHF% tertiles. 95% SE ellipses are shown for each tertile. Boxplots on the right describe PCo1 score by IHF% tertile. (B) Gut microbiome composition change and IHF% change. Correlation between principal component 5 (PCo5), the principal coordinate most highly correlated with IHF change (Y axis), and 18-month change in intrahepatic fat. Colours denotes lifestyle intervention group allocation. Boxplots on the right describe PCo5 score by IHF% lifestyle intervention group. (C) Mediation analysis: assessing the proportional mediatory effect of microbiome composition change (measured as PCo5) in the association between lifestyle intervention and IHF% change. (D) Stepwise identification of genus level bacteria associated with: IHF% at baseline (top, two selected bacteria), IHF% 18-month change (middle, heatmap) and with lifestyle intervention (bottom, bar plot, selected bacteria). IHF, intrahepatic fat.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    (模拟)肝内脂肪和肠道微生物组。(一)肠道微生物组成(β多样性)和IHF %在基线。肠道微生物组成和IHF,主坐标分析所示(PCoA) UniFrac所有基线样本之间的距离。颜色表示1(灰色)2(黄色)和第三IHF % tertiles(布朗)。为每个tertile 95% SE椭圆所示。右边的箱线图描述PCo1 IHF % tertile得分。(B)肠道微生物组成变化和IHF变化百分比。5主成分之间的相关性(PCo5),主要协调与IHF变化最高度相关(Y轴),肝内脂肪含量和18个月的变化。颜色代表生活方式干预组分配。右边的箱线图描述PCo5 IHF %的生活方式干预组得分。 (C) Mediation analysis: assessing the proportional mediatory effect of microbiome composition change (measured as PCo5) in the association between lifestyle intervention and IHF% change. (D) Stepwise identification of genus level bacteria associated with: IHF% at baseline (top, two selected bacteria), IHF% 18-month change (middle, heatmap) and with lifestyle intervention (bottom, bar plot, selected bacteria). IHF, intrahepatic fat.

    评估特定细菌的贡献这一观察,我们发现九genus-level细菌在基线明显与IHF genus-level细菌(5%),包括Fournierella,Anaerosporobacter lachnospiraceae_ucg - 003和几个属的Ruminococcaceae家庭。其中,8个细菌也发现与IHF 18个月的变化有关。接下来,评估这些细菌,生活方式干预的效果之间的相互作用时间和生活方式干预组评估。两个特定的细菌,Fournierella和ruminococcaceae_ucg - 014被发现是明显受到生活方式干预的影响。然而,在中介分析,细菌都没有发现显著的介质之间的生活方式干预和IHF变化(图4 d,在线补充表5)。

    讨论

    在目前的研究中,我们证明了非酒精性脂肪肝的患病率减少一半的策略锻炼和green-MED饮食富含Mankai和核桃和限制红肉和加工肉,反映在增加等离子体多酚和血清叶酸。同时,我们发现一个独立的协会之间的18个月减少IHF %和有益的代谢疾病的变化,炎症参数、特定的肠道细菌和微生物群与全球组成,也发现了调解的作用在生活方式干预和肝脏脂肪减少之间的关系。按照我们之前的试验表明,地中海饮食是有利的低脂饮食的代谢疾病的风险13 34IHF损失,18这个临床试验可能提出一个有效的营养治疗非酒精性脂肪肝的工具除了减肥,一个非常小的困境,如果任何影响,存在药物治疗。

    本研究的一些局限性应该考虑。首先,我们有一个高比例的男性参与者,反映出工作场所的形象。这限制了我们推断我们的结果对女性的能力。此外,非酒精性脂肪肝是一样普遍的女性与男性相比,因此性别方面不满足这个审判。同时,这项研究的结果可能不是推断人口不是腹部肥胖和/或dyslipidaemia,或与非酒精性脂肪肝患病率低于人口出现在我们的参与者。然而,肝脏脂肪变性的高患病率可能是久坐不动的生活方式和不健康的饮食模式的反映,我们的参与者并没有报告任何酒精滥用。第二,我们奉行干预评估主要由参与者的自我报告。然而,血清叶酸分析,反映出绿叶消费29日和关联与营养自我报告,28使我们能够客观地估计绿色产品的摄入量。虽然我们测量等离子体多酚,这些测量反映多酚摄入量是有限的,只有少数的酚酸,来自膳食多酚代谢,将出现在一夜之间,禁食的血液样本。35这项研究的优势包括封闭的工作环境,使监测提供午餐,现场诊所的参与者的工作场所;强烈的膳食指南,与多学科指导小组会议;获得免费提供多酚;相对较大的样本量;高保留率;使用一个精确的成像技术,30.相比与其他非侵入性的方法36测量之间的重现性高,37量化IHF %。

    根据目前的指导方针,建议肥胖或超重的人经历一个温和的5%减重-10%能量限制。8 9非酒精性脂肪肝患者建议改变他们的饮食(即减少添加糖和饱和脂肪)和PA,有氧和阻力。8在我们的研究中,参与者被指示HDG减少WC和IHF %,依照先前的出版,38而有氧PA干预肥胖的男性和女性,没有减肥,被发现是有用的在减少肝脏脂肪变性。地中海干涉我们的学习有更大的功效在促进肥胖(WC和重量)减少,除了IHF %损失,同样我们之前报道的数据,3 18一些脂肪仓库,更具体地说IHF %,有效地减少了地中海/比低脂饮食,低碳水化合物饮食独立增值税的变化。green-MED饮食达到最高IHF损失,在类似的地中海减肥作为观察组,表明饮食减肥之外的成分有影响。我们现在再加上知识通过展示一个额外受益于green-MED方案,不同于地中海饮食的丰富的绿色茶多酚和限制红肉和加工肉类。

    茶多酚可能发挥作用在降低肝脂肪变性,防止肝细胞损伤通过几个可能的机制,包括减少脂肪从头合成,增加脂肪酸氧化,减少氧化应激。15地中海饮食模式主要是基于增加植物性食物,包括橄榄油,以及限制肉类消费。在我们的试验中,我们进一步丰富了饮食提供了多酚类物质,除了地中海饮食中天然含有的多酚。green-MED组的参与者被要求使用3 - 4杯/天的绿茶主要含有儿茶素,与减少肝脏脂肪,以及肝酶水平,纤维化和炎症39和每日Mankai绿色动摇含有类黄酮的混合物,增加肝脏脂肪酸氧化,减少炎症的抑制核转录因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞,增加脂联素,并减少英国石油公司。40地中海两组收到28 g /天的核桃,富含鞣花酸,改善肝状态由于antihepatotoxic属性。41green-MED组的参与者有一个特定的检测柚苷配基(显示在肝脏疾病产生有益的影响42)和2-5-dihydroxybenzoic酸(一种植物激素水杨酸的副产物43)。

    除了更大的减少IHF后高摄入多酚丰富Mankai动摇和核桃,减少红/加工肉类和增加叶酸(可能反映Mankai消费)也导致更大的IHF减少。叶酸是一个重要的维生素B族维生素的家庭,和几个重要的生物作用(如参与DNA合成)。44低叶酸水平以前被认为是一个独立的非酒精性脂肪肝的风险因素,45可能通过影响基因的表达,可能导致肝脏中脂类的积累。44这些结果表明,高摄入特定的polyphenol-serum folate-rich组件,除了减少红/加工肉类,可以调节肝脂肪的减少。我们观察到已知关联IHF %的基线与一些cardiometabolic-related生物标志物按照我们以前的报告,3FGF21 IHF变化之间的联系和变化(升高条件的肥胖和非酒精性脂肪肝46)。由于我们研究的性质,我们不能确定这些标记的变化观察导致减少IHF %和改善肝状态或仅仅是反映了整体代谢疾病的改善。

    先前的研究已经建立了肠道微生物组脂肪存储监管的作用一般来说,47和非酒精性脂肪肝诱导肝脂肪存储。5我们描述一个在基线IHF %和微生物组成之间的联系,与同质dysbiotic模式在两个高IHF % tertiles IHF(> 4.3%)我们的队列。这个观察是按照之前的证据,将非酒精性脂肪肝(IHF > 5%)和肠道失调。4这个家庭Ruminococcaceae一直那么丰富的报道在非酒精性脂肪肝,48 49发现我们能够复制在我们组在基线。有趣的是,在我们的审判IHF减少呈正相关,具体的变化Ruminococcaceae属(ruminococcaceae_ucg - 014,ruminococcaceae_ucg - 009)和负相关变化的特定属(ruminococcaceae_ucg - 008)。这一发现需要进一步调查的作用Ruminococcaceae在非酒精性脂肪肝发病机制和解决。我们进一步报告一个新颖的观察,连接IHF变化百分比和微生物组成变化超过18个月。反过来,这种转变介导IHF %生活方式干预的效果。调解的效果的肠道微生物组成IHF减少构成观察别人的进步,建立肠道微生物组成和非酒精性脂肪肝易感性之间的关系。50

    总之,green-MED饮食,富含特定的多酚和红肉和加工肉类消费减少,放大地中海饮食的有益作用对肝脂肪减少,除了减肥。这项研究的结果可能会建议改进饮食治疗非酒精性脂肪肝的协议。

    数据可用性声明

    大多数的对应于当前的研究结果包含在文章或上传作为补充材料。不avialable进一步数据。

    伦理语句

    病人同意出版

    伦理批准

    Soroka大学医学中心医学伦理委员会和机构审查委员会批准了研究方案。所有参与者提供书面知情同意和没有得到经济补偿。

    确认

    我们感谢直接+参与者的价值贡献。我们感谢加州核桃委员会,Wissotzky茶公司,和Hinoman请为本研究提供食品。导演多夫Brikner博士感谢Efrat Pupkin, Eyal歌珊地,Avi Ben Shabat Evyatar科恩和本杰明Sarusi内盖夫核研究中心;莉斯Shabtai,尤利娅•Kovshan内盖夫本-古里安大学的;安吉丽和代谢组学的玛丽亚Ulaszewska单位安德里亚,基金会埃德蒙·马赫对这项研究有价值的贡献。

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    补充材料

    • 补充数据

      仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。

    脚注

    • 艾马拉语和ER同样起到了推波助澜的作用。

    • 贡献者艾马拉语,呃,GT,赫兹,正义与发展党和IShai导致了数据收集。艾马拉语和ER统计分析,解读数据,回顾了文献和起草了手稿。呃,GT,赫兹,正义与发展党,公关,IShelef, IY,, MB, KT, CD,紫外线,加州大学,MStumvoll,跳频,MStampfer和IShai导致了数据的分析和解释,并回顾了语言和知识内容的工作。艾马拉语和IShai修订的最终草案研究和批准最终版本出版。

    • 资金这项工作是由赠款从德意志Forschungsgemeinschaft(脱硫、德国研究基金会)项目编号209933838 -合作研究CenterCentre SFB1052“肥胖机制”,我Shai (sfb - 1052 / B11);以色列卫生部授予87472511(我Shai);以色列科学技术部给予3 - 13604(我Shai);加州核桃委员会(我Shai)和项目“Cabala_diet&health”(http://www.cabalaproject.eu/),收到了来自欧盟的资金Horizon2020研究和创新资助协议没有696295 -时代净Cofund ERA-HDHL营养和健康的生物标记实现JPI HDHL目标”(https://www.healthydietforhealthylife.eu/支持多酚在有限元分析(KT)。艾马拉语的接受者Kreitman在以色列内盖夫的本-古里安大学的博士奖学金。所有的资金提供者参与任何阶段的设计、开展研究或分析,他们没有对研究结果在发表前的访问。

    • 相互竞争的利益建议Hinoman, ltd .)营养委员会。年轻人是Mybiotix有限公司医学顾问。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。

    • 补充材料此内容已由作者(年代)。尚未审查由BMJ出版集团有限公司(BMJ)和可能没有被同行评议。任何意见或建议讨论仅代表作者(年代)和不了BMJ的支持。和责任起源于BMJ概不负责任何依赖的内容。内容包括任何翻译材料,BMJ并不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南,术语,药物名称和药物剂量),和不负责任何错误或遗漏引起的翻译和改编或否则。