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结肠
原始研究
评估肿瘤突变签名识别的效用遗传性结直肠癌和息肉病综合征携带者
  1. 彼得我国立法1,2,
  2. 伯纳德J教皇1,2,3,
  3. 克利斯朵夫Rosty1,2,4,5,
  4. 马克Clendenning1,2,
  5. 哈立德马哈茂德1,2,3,
  6. Jihoon E Joo1,2,
  7. 罗密沃克1,2,
  8. 瑞安一哈钦森1,2,
  9. 苏珊·普雷斯顿1,2,
  10. 茱莉亚科摩1,2,
  11. Sharelle Joseland1,2,
  12. 昂山素季(Aung Ko赢得6,7,
  13. 芬利的麦克雷7,8,
  14. 约翰L料斗6,
  15. Dmitri Mouradov9,10,
  16. 彼得·吉布斯9,10,11,
  17. 奥利弗·M员工9,10,12,13,
  18. 迪伦E奥沙利文14,15,
  19. 达伦·R布伦纳14,15,16,
  20. 史蒂夫难堪的17,18,19,
  21. 标志着詹金斯2,6,
  22. 英格丽·M Winship7,20.,
  23. 丹尼尔·D布坎南1,2,7
  1. 1临床病理学系,墨尔本大学的,墨尔本,维多利亚、澳大利亚
  2. 2墨尔本大学癌症研究中心,维多利亚时代的综合癌症中心,墨尔本,维多利亚、澳大利亚
  3. 3墨尔本的生物信息学,墨尔本大学的,墨尔本,维多利亚、澳大利亚
  4. 4使节病理学,布里斯班,昆士兰、澳大利亚
  5. 5昆士兰大学,医学院,suyinn chong,昆士兰、澳大利亚
  6. 6中心的流行病学和生物统计学,墨尔本大学的,墨尔本,维多利亚、澳大利亚
  7. 7遗传医学和家庭癌症诊所,皇家墨尔本医院,墨尔本,维多利亚、澳大利亚
  8. 8结直肠医学和遗传学,皇家墨尔本医院,墨尔本,维多利亚、澳大利亚
  9. 9个性化的肿瘤学部门,沃尔特和伊莱扎霍尔医学研究所的,墨尔本,维多利亚、澳大利亚
  10. 10医学生物学系,墨尔本大学的,墨尔本,维多利亚、澳大利亚
  11. 11医学肿瘤学部门,西方健康,维多利亚、澳大利亚
  12. 12外科学系,墨尔本大学的,Parkville,维多利亚、澳大利亚
  13. 13生物化学和分子生物学,莫纳什大学,克莱顿,维多利亚、澳大利亚
  14. 14肿瘤学系,卡尔加里大学,卡尔加里,阿尔伯塔省、加拿大
  15. 15社区卫生学系,卡尔加里大学Cumming医学院,卡尔加里,阿尔伯塔省、加拿大
  16. 16癌症流行病学和预防研究,阿尔伯塔省卫生服务,卡尔加里,阿尔伯塔省、加拿大
  17. 17Lunenfeld Tanenbaum研究所、西奈山医院,多伦多大学的,多伦多,安大略、加拿大
  18. 18安大略癌症研究所,多伦多,安大略、加拿大
  19. 19实验室医学系和病理学,多伦多大学,多伦多,安大略、加拿大
  20. 20.医学系的,墨尔本大学的,墨尔本,维多利亚、澳大利亚
  1. 对应到临床病理学博士丹尼尔·D布坎南,墨尔本大学,墨尔本,维多利亚,澳大利亚;daniel.buchanan在{}unimelb.edu.au

文摘

客观的生殖系致病变种(pv) DNA错配修复(MMR)的基本切除修复基因和基因MUTYH遗传性结直肠癌(CRC)和息肉病症状。我们评估肿瘤突变的鲁棒性和歧视性的潜力在crc签名识别生殖系PV运营商。

设计Whole-exome测序formalin-fixed石蜡包埋(FFPE) CRC组织进行33 MMR生殖系PV运营商,12 biallelicMUTYH生殖系PV运营商,25零星的一种甲基化MMR-deficient CRC (MMRd控制)和160年零星MMR-proficient CRC (MMRp控制),包括498,TCGA CRC肿瘤。宇宙V3单碱基替换(SBS)和indel (ID)突变特征区分crc的能力进行了评估,开发非承运人的运营商。

结果突变签名SBS18和SBS36贡献> 30%的CRC的签名配置文件能够辨别biallelicMUTYH航空公司从其他非承运人控制crc准确率达到了100%(曲线下的面积(AUC) 1.0)。SBS18和SBS36与特定的关联MUTYH变体p。Gly396Asp (p = 0.025)和p。Tyr179Cys (p = 5×105),分别。ID2和ID7的组合可以区分33 MMR PV载体的crc MMRp控制crc (AUC 0.99);然而,SBS和ID签名,单独或结合,不能提供完整的歧视(AUC 0.79) crc之间MMR PV运营商和零星MMRd控制。

结论SBS和ID签名的评估可以从biallelic crc的区别对待MUTYH运营商和MMR PV运营商与精度高,非承运人证明效用作为一个潜在的诊断和变体的分类工具。

  • 结肠直肠癌
  • 结直肠癌筛查
  • 肿瘤标记物
  • 突变
  • 分子病理学

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    脚注

    • 推特@dan_buchanan

    • 贡献者DDB PG, MC和世界地图构思最初的研究设计概念和设计和分析。CR、家人,世界地图,AKW、JLH MAJ, SG, DB, DOS, NM, PG, OMS, DM导致研究数据的采集。样品管理和实验室测试是由MC, RW, RH, JEJ, SP, SJ, JC。PG,人民党,公里管道实现了生物信息学分析。人民党,PG, DDB MAJ设计和执行统计分析。PG, DDB准备手稿。所有作者的手稿提供了重要的修正的重要知识内容和阅读和批准最终的手稿。

    • 资金资金由澳大利亚国家健康与医学研究理事会(NHMRC)项目授予GNT1125269(π-丹尼尔·布坎南),支持设计、分析和解释数据。PG由澳大利亚政府支持研究培训项目奖学金。DDB支持NHMRC r•赖特职业发展奖学金(GNT1125268)和资金来自墨尔本大学的研究在墨尔本加速器项目(R@MAP)。AKW NHMRC职业发展的。MAJ NHMRC高级研究员。JLH NHMRC校长高级研究员。O.M.S.是NHMRC高级研究员(APP1136119)。人民党支持维多利亚时代的健康和医学研究奖学金。研究报告在这份出版物是由国立卫生研究院国家癌症研究所的“奖号码U01CA167551并通过合作协议与澳大拉西亚的结直肠癌家庭登记处(NCI / NIH U01 CA074778 / U01 U24 CA097735)和维多利亚癌症登记处,澳大利亚和加拿大安大略省家族性结直肠癌注册(U01 / U24 CA074783)。本研究进行下CCFR批准项目c - au - 0818 - 01, c - au - 1014 - 02年,c - au - 0312 - 01, c - au - 1013 - 02。 DDB served as a consultant on the Tumour Agnostic (dMMR) Advisory Board of Merck Sharp and Dohme in 2017 and 2018 for Pembrolizumab.

    • 相互竞争的利益没有宣布。

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    • 补充材料此内容已由作者(年代)。尚未审查由BMJ出版集团有限公司(BMJ)和可能没有被同行评议。任何意见或建议讨论仅代表作者(年代)和不了BMJ的支持。和责任起源于BMJ概不负责任何依赖的内容。内容包括任何翻译材料,BMJ并不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南,术语,药物名称和药物剂量),和不负责任何错误或遗漏引起的翻译和改编或否则。