获得更深的机械的见解immunotherapy-mediated肝毒性

卢埃林H, Arat年代,高,等。T细胞和monocyte-derived骨髓细胞调节immunotherapy-related肝炎小鼠模型。J乙醇2021;s0168 - 8278 (21) 01887 - 0。doi: 10.1016 / j.jhep.2021.06.037。

针对细胞毒性免疫抑制剂检查站(艾多酷)T-lymphocyte-associated蛋白质4、程序性细胞死亡1或吲哚胺2,3-dioxygenase 1展示了几种类型的癌症的抗肿瘤功效。通常情况下,这些抑制通路,或者检查点,t细胞激活和抑制之间保持平衡。破坏这些检查点结果增强抗肿瘤的免疫反应,但会导致不良的非目标免疫介导的炎症性肝炎等事件。ICI-associated肝炎形态学特征,通常让人联想到自身免疫性疾病。然而,这些事件的确切机制尚未阐明,没有展示ICI-induced肝炎动物模型。最近发达PD1−−小鼠模型、ICI combination-induced肝炎和4-1BB(肿瘤坏死因子配体超家族成员9)agonist-mediated肝炎共享类似的功能,但保持不同的免疫签名。两人都以扩大门静脉周的浸润和pan-zonal炎症虽然具有不同的形态学特征。在这两种情况下,浸润的分化主要是集群4 CD4 +和CD8 + T细胞调节T细胞活化诱导T细胞costimulator标记和CD44(寻的细胞粘附分子)。损耗的CD8 + T细胞废除了ICI-mediated肝炎。单细胞转录组透露,艾多酷的肝炎引起的组合与一个健壮的各亚型的T细胞免疫激活签名,辅助T细胞1 (Th1)扭曲。 Expression profiling revealed a central role for interferon gamma and liver monocyte-derived macrophages in promoting a proinflammatory T-cell response to ICI combination and 4-1BB agonism. This mouse model is of important value for the investigation of the immune mechanisms, disease pathogenesis and therapy in the evaluation of liver toxicities of new ICI inhibitors. However, its limitation is that it represents a less severe …