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胃
原始研究
在胃食管癌患者的临床前和临床环境中，使用泛bcl -2抑制剂靶向癌症干细胞
  1. 捧的歌1，
  2. Qiongrong陈1，2，
  3. 元李1，
  4. 光磊3.，
  5. 境况不佳的斯科特1，
  6. 党委霍1，
  7. Cordelia Y Li4，
  8. Jeannelyn Santiano Estrella4，
  9. 阿琳科雷亚5，
  10. 梅丽莎·普尔披萨1，
  11. 朗马1，
  12. Jiankang金1，
  13. 刘本6，
  14. 应王1，
  15. Lianchun肖7，
  16. 韦恩·L·霍夫斯特5，
  17. 杰弗里·H·李8，
  18. 布莱恩·韦斯顿8，
  19. Manoop同事8，
  20. Namita Shanbhag1，
  21. 兰迪·L·约翰逊9，
  22. Boyi甘3.，
  23. Shaozhong魏10，
  24. 贾弗·阿贾尼1
  1. 1GI内科肿瘤科，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  2. 2病理，湖北省肿瘤医院，武汉，湖北,中国
  3. 3.实验放射肿瘤学，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  4. 4病理科，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  5. 5心胸外科“，，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  6. 6表观遗传学和摩尔癌变科，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  7. 7统计处，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  8. 8消化病学，Hepat & Nutri，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  9. 9癌症生物学，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  10. 10肿瘤外科，湖北省肿瘤医院，武汉，湖北,中国
  1. 对应到宋淑梅博士，美国德州大学安德森癌症中心肿瘤内科，休斯顿77030;ssong在}{mdanderson.org；Jaffer A Ajani博士，美国德州大学安德森癌症中心肿瘤内科，休斯顿77030;jajani在}{mdanderson.org

摘要

客观的胃食管癌(GEC)对治疗有耐药性，预后差。肿瘤干细胞(CSCs)和抗凋亡途径通常会产生治疗耐药性。我们试图在体外、体内和临床试验中阐明BCL-2抑制剂AT101在GEC中的抗肿瘤作用。

方法为了建立AT101靶向CSCs和抗凋亡蛋白的作用机制，我们进行了大量的体内外临床前研究。一项针对GEC患者的试点临床试验在标准放化疗的基础上加入了AT-101。

结果胃癌组织中BCL-2和MCL-1过表达。AT-101诱导MCL-1/BCL-2高GC细胞凋亡、增殖减少和肿瘤球形成。有趣的是，AT101显著下调基因(YAP-1 / Sox9)控制GEC细胞系中的csc，而不管BCL-2/MCL-1的表达。在AT-101中加入多西他赛可增强其抗增殖和诱导细胞凋亡作用。体内研究证实，AT101和多西他赛联合使用显示出更强的抗肿瘤活性，同时CSCs生物标志物(YAP1/SOX9)显著降低。在一项试点临床试验中，13例食管癌(EC)患者口服AT101同时接受放化疗。我们观察到这些患者显著的临床完全缓解和令人鼓舞的总生存期。临床标本分析显示，AT-101显著降低了处理后EC标本中CSCs基因的表达，表明AT101的抗肿瘤活性更多地依赖于其抗CSCs活性。

结论我们的临床前和临床数据表明，AT-101通过靶向CSCs途径克服了耐药性，这表明AT101在GEC患者中的一种新的作用机制。

  • 胃肠道癌症
  • 基因表达
  • 分子肿瘤学
  • 食道癌

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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321175

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    • 贡献者概念和设计:SS和JAA。方法开发:QC, SS, AS, LH, GL, YL, CYL, JJ, LM, BL, YW和MPP。数据采集(提供的动物，获得和管理的患者，提供的设施等):QC, SS, JHE, AS, LH, GL, YL, CYL, JJ, LM, BL, YW, MPP, WLH, JHL, BW, MB, NS, RLJ, SW和JAA。数据分析和解释(如统计分析，生物统计，计算分析):SS, AC, LX和JAA。撰写，评审和/或修改稿件:SS, QC和JAA。行政、技术或物质支持(例如，报告或组织数据，构建数据库):SS、QC、BG和JAA。研究指导:SS。其他(财政支持):JAA和SS。

    • 资金本研究的资金支持部分来自Caporella, Dallas, Sultan, Park, Smith, Frazier, Oaks, Sultan, Vansteklenberg, Planjery和Cantu家族，Stupid Strong基金会，V基金会，Schecter私人基金会，Rivercreek基金会，Kevin基金，Myer基金，Dio基金，Milrod基金，以及美国休斯顿德克萨斯大学m.d. Anderson癌症中心提供的多学科研究资助;公共卫生服务基金DF56338用于支持德州医疗中心消化系统疾病中心(宋S);UTMDACC IRG(3-0026317,Song S).来自国防部(Song S)的CA160433和CA170906 .来自国家癌症研究所的CA129906, CA127672, CA138671和CA172741以及来自国防部(JAA)的CA150334和CA160445。

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