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肝脏病学
原始研究
纤维化发生的表观遗传机制和代谢重编程:G9a和DNMT1的双靶向抑制肝纤维化
  1. 玛丽娜Barcena-Varela1，
  2. 汉娜Paish2，
  3. 劳拉·阿尔瓦雷斯1，
  4. 伊克尔Uriarte1，3.，
  5. 玛丽亚U Latasa1，
  6. 伊娃Santamaria1，3.，
  7. 米利暗Recalde1，
  8. 玛丽亚Garate1，
  9. 亚历克斯Claveria1，
  10. Leticia Colyn1，
  11. 玛丽亚Arechederra1，
  12. 玛丽亚J Iraburu4，
  13. 马格达雷娜Milkiewicz5，
  14. 彼得亚雷Milkiewicz6，
  15. 布鲁诺Sangro3.，7，
  16. 斯图亚特·M·罗宾逊8，
  17. 杰里米法国8，
  18. 安娜Pardo-Saganta9，
  19. Julen Oyarzabal10，
  20. 菲利普繁荣11，
  21. 克里斯塔Rombouts12，
  22. 菲奥娜奥克利2，
  23. 耶莱娜曼2，
  24. 卡门Berasain1，3.，
  25. Matias一个阿维拉1，3.，
  26. Maite G Fernandez-Barrena13，14
  1. 1肝脏病学项目，纳瓦拉大学CIMA, IdiSNA，潘普洛纳、西班牙
  2. 2纽卡斯尔纤维化研究小组，细胞医学研究所，纽卡斯尔大学医学院，泰恩河畔纽卡斯尔、英国
  3. 3.纳瓦拉大学诊所，CIBERehd，潘普洛纳、西班牙
  4. 4生物化学与遗传学系，西班牙纳瓦拉大学，潘普洛纳，西班牙纳瓦拉、西班牙
  5. 5医学生物学系，波美拉尼亚的医科大学，什切青市、波兰
  6. 6普通，移植和肝脏外科，华沙医科大学，什切青市、波兰
  7. 7肝单元。内科，纳瓦拉临床大学，伊迪斯纳，潘普洛纳、西班牙
  8. 8东北地区肝胆胰中心，纽卡泰恩河畔医院NHS基金会信托，纽卡斯尔、英国
  9. 9细胞疗法项目，西玛，纳瓦拉大学，潘普洛纳、西班牙
  10. 10分子治疗程序，西玛，纳瓦拉大学，潘普洛纳、西班牙
  11. 11肿瘤血液学和细胞治疗项目，纳瓦拉大学CIMA, IdiSNA，潘普洛纳、西班牙
  12. 12肝脏和消化健康研究所，皇家免费，伦敦大学学院，伦敦、英国
  13. 13CIBEREHD，马德里、西班牙
  14. 14肝脏病学项目，皮肤病调查中心，潘普洛纳，西班牙纳瓦拉、西班牙
  1. 对应到Matias A Avila教授，肝脏学，西班牙潘普洛纳纳瓦拉大学;maavila在{}unav.es；Maite G Fernandez-Barrena博士，肝脏病学，cima纳瓦拉大学，西班牙潘普洛纳;magarfer在{}unav.es

摘要

客观的肝星状细胞(HSC)向肌成纤维细胞的转分化是成纤维的关键。表观遗传机制，包括组蛋白和DNA甲基化，在这一过程中起着关键作用。组蛋白和dna甲基转移酶如G9a和DNMT1之间的协同作用是基因表达调控的共同主题。我们的目的是研究一类双可逆G9a/DNMT1抑制剂CM272在阻止纤维发生中的疗效。

设计在肝硬化人肝、小鼠肝纤维化模型和培养的小鼠HSC中分析G9a和DNMT1。G9a而且DNMT1用CM272敲低或抑制人HSC (hHSC)的表达，并检测转化生长因子-β1 (TGFβ1)的转录组反应。海马- xf技术分析糖酵解代谢和线粒体功能。通过染色质免疫沉淀和甲基化特异性PCR分析基因表达调控。研究CM272对小鼠慢性CCl的抗纤维化活性和安全性4胆管结扎(BDL)，以及在一种新的生物反应器技术中的人精确切割肝脏切片(PCLSs)。

结果G9a和DNMT1在人和小鼠肝脏活性纤维化区域的基质细胞中被检测到。G9a和DNMT1在小鼠HSC激活过程中被诱导表达，TGFβ1在HSC中诱导其染色质募集。G9a/DNMT1的下调和CM272抑制hHSC中TGFβ1的纤维化反应。tgf β1介导的纤维原代谢重编程被CM272废除，通过靶向表观遗传效应恢复糖异生基因表达和线粒体功能。CM272抑制小鼠和pccs的纤维生成，且无毒性。

结论CM272等化合物对G9a/DNMT1的双重抑制可能是治疗肝纤维化的一种新的治疗策略。

  • 纤维发生
  • 葡萄糖代谢
  • 基因调控

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2019-320205

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    脚注

    • CB、MAA和MGF-B是共同资深作者。

    • 推特@Maite G Fernandez-Barrena

    • 贡献者进行实验和数据解释:MB-V, HP, LA, IU, MUL, ES, MR, MG, AC, LC, MA, MJI, MM, AP-S。提供关键生物样品和材料:PM, BS, SMR, JF, JO, FP, KR, FO, JM。关键修订的手稿:JO, FP, KR, FO, JM, MJI, CB。研究设计、数据解读、稿件撰写和提交:CB、MGF-B、MAA。

    • 资金我们感谢ciberhd的资金支持;Carlos III Salud Salud Carlos III研究所(ISCIII)的PI16/01126赠款，由“欧洲区域Desarrollo Fondo europe”(FEDER)“欧洲的国家”联合资助;赠款58/17来自Gobierno de Navarra;联邦研究局/科技部Innovación y大学-产业部Investigación资助的SAF2014-54191-R、SAF2017-88933-R和SAF2019-104878RB-100;Bio-Eusko Fundazioa (Eitb maratoia)授予BIO15/CA/011;Asociación Española Contra el Cáncer (AECC)科学基金会2017年罕见癌症资助;HEPACARE项目来自Fundación La Caixa;Fundación Eugenio Rodríguez Pascual;Fundacion Echebano;Fundación马里奥·洛桑托斯和Fundación M·托雷斯。 We thank Mr Eduardo Ávila and Mr Sergio Durá for their generous contribution. FPI fellowships from Ministerio de Educación, Cultura y Deporte to MB-V, MG and MR; FIMA-CIMA fellowship to AC; Gobierno de Navarra fellowship to LC; AECC post-doctoral fellowship to MA and Ramón y Cajal Program contract to MGF-B.This work was also funded by a UK Medical Research Council programme grants to JM, FO and others (MR/K10019494/1, MK/K001949/1, MR/R023026/1); National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) (grant UO1AA018663). The research was further supported by the National Institute for Health Research Newcastle Biomedical Research Centre based at Newcastle Hospitals NHS Foundation Trust and Newcastle University.

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 患者和公众的参与患者和/或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。

    • 病人同意发表不是必需的。

    • 伦理批准这项研究得到了纽卡斯尔和北泰恩赛德研究伦理委员会的批准。人体样本是按照纳瓦拉大学和华沙医科大学伦理和科学委员会批准的标准操作程序处理的。动物护理和程序得到了纳瓦拉大学动物护理委员会或纽卡斯尔动物福利和伦理审查委员会的批准，并在英国内政部许可下进行。

    • 来源和同行评审不是委托;外部同行评议。

    • 数据可用性声明数据可在一个公共的、开放访问的存储库中获得。地理库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE139504）.