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摘要
客观的早期胃癌内镜黏膜下剥离(ESD)后出血是ESD后常见的不良事件。我们的目标是开发和外部验证一个临床有用的预测模型(BEST-J评分:来自日本的ESD后出血趋势)，用于EGC的ESD后出血。
设计这项回顾性研究纳入了接受ESD治疗EGC的患者。推导队列中的患者(n=8291)来自25个机构，外部验证队列中的患者(n=2029)来自其他地区的8个机构。在推导队列中，对多变量logistic回归分析确定的出血预测因素进行加权积分，并建立预测模型。对模型进行了外部验证，进行了甄别和校正分析。
结果预测模型包括10个变量(华法林、直接口服抗凝剂、慢性肾脏疾病伴血液透析、P2Y12受体拮抗剂、阿司匹林、西洛他唑、肿瘤大小>30 mm、肿瘤位置下三分之一、存在多肿瘤和每种抗血栓药物中断)。ESD术后低危(0 ~ 1分)、中危(2分)、高危(3 ~ 4分)、高危(≥5分)的出血率分别为2.8%、6.1%、11.4%、29.7%。在外部验证队列中，模型显示出中等程度的良好辨别能力c-统计量为0.70 (95% CI, 0.64 ~ 0.76)，且校正良好(大校正，0.05;校准斜率，1.01)。
结论在这项全国性的多中心研究中，我们推导并外部验证了ESD后出血的预测模型。该模型可作为EGC患者ESD的临床决策支持工具。
- 内窥镜检查
- 出血
- 胃癌
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数据来自Altmetric.com
本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
胃镜黏膜下剥离(ESD)后出血的发生率为4.1% - 8.5%。
虽然抗血栓药物被认为是出血的重要危险因素，但很少有研究适当评估每种类型的抗血栓药物在ESD后出血的风险。
目前尚无早期胃癌(EGC) ESD术后出血的预测模型报道。
新的发现是什么?
我们使用最大的患者队列得出了EGC的ESD后出血的预测模型(BEST-J评分:来自日本的ESD后出血趋势)，然后使用独立的数据集外部验证了该模型。
该预测模型基于9个变量的组合:华法林和直接口服抗凝剂4分;慢性肾病伴血液透析3分;P2Y12受体拮抗剂和阿司匹林各2分;西洛他唑1分，肿瘤大小为> - 30mm，肿瘤位置和存在多个肿瘤的倒数三分，每种抗血栓药物中断1分。
该模型具有较好的鉴别能力和校正能力。
本研究的意义
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
该预测模型可用于日常实践，帮助临床决策，以优化基于个体出血风险的EGC ESD后的管理。
简介
胃癌是第五大常见癌症，在东亚国家，50%至70%的胃癌是在早期发现的。1 - 4内镜黏膜下剥离术(ESD)是早期胃癌(EGC)的一种微创治疗方法，几乎没有淋巴结转移的风险。然而，出血是ESD最常见的不良事件之一。5具体而言，胃内ESD患者中有4.1%至8.5%发生出血。6尺11寸
迄今为止，男性、共病、肿瘤特征、手术时间等多种因素被确定为胃ESD术后出血的高危因素，其中抗血栓药(AT)被认为是出血的重要危险因素。6 7 12 13AT药物包括抗血小板药物(APAs)(阿司匹林，P2Y12受体拮抗剂(P2Y12RA)，西洛他唑)和抗凝血药物(ACs)(华法林，直接口服AC (DOAC))，由于它们的作用机制不同，这些药物可能具有不同的ESD后出血风险。然而，由于病例数量较少，很少有研究对每种药物的ESD后出血风险进行适当评估。此外，根据日本最近的AT试剂内窥镜检查指南，14阿司匹林和西洛他唑可继续或中断，P2Y12RA可中断或用阿司匹林或西洛他唑替代，双抗血小板治疗可改为用阿司匹林或西洛他唑单抗。然而，没有一项评估出血危险因素的研究考虑了这些因素。
最近，临床预测模型已用于多个领域，为个别患者提供治疗价值的估计。15 - 17日然而，目前尚无EGC ESD后出血的预测模型报道。在ESD中预防出血的止血程序有时在熟悉或不熟悉ESD的机构和不同的地理区域之间有所不同。因此，有必要在包括不同地区患者的大规模研究中建立一个预测模型。因此，我们旨在基于日本全国范围内的多中心研究，推导并从外部验证一个临床有用的EGC ESD后出血预测模型。
方法
本研究按照《赫尔辛基宣言》的指导方针进行，并在招募患者前由东北大学医学研究生院伦理委员会(2018-1-48)批准，随后由各机构的机构审查委员会批准。所有患者术前均获得书面知情同意书。通过各参与医院网站上的选择退出方法，本研究无需知情同意。
研究设计和患者群体
为了建立一个可靠的EGC ESD后出血的预测模型，我们进行了这项回顾性研究，包括三个步骤:(1)使用大队列确定EGC ESD后出血的临床显著预测因素，(2)开发一个简单的预测出血的模型，(3)使用独立的数据集对模型进行外部验证。本研究遵循个体预后或诊断多变量预测模型透明报告(TRIPOD)报告指南。18
研究人群包括接受ESD治疗EGC的成年患者。2013年11月至2016年10月期间，除北部(北海道和东北)和南部(九州和四国)地区外，衍生队列中的患者从日本各地的25家机构中招募(在线补充图1)．排除的条件有:(1)ESD未完成，(2)ESD后随访时间<28天，(3)ESD后进行溃疡闭合或聚乙醇酸片和纤维蛋白胶的屏蔽方法，(4)拒绝使用其临床资料，(5)ESD后进行光动力治疗，(6)病理证实侵犯固有肌层或更深层或(7)残胃进行ESD。外部验证在来自日本北部或南部8个机构的独立队列患者中进行(在线补充图1)使用相同的纳入和排除标准。
静电放电过程和病理评估
按照标准的ESD程序进行ESD19在所有机构。简单地说，该过程包括以下步骤:(1)病变周围标记，(2)粘膜下注射溶液，(3)标记区域外的粘膜切口，(4)粘膜下剥离和(5)标本的取出。术中使用止血钳或夹子对ESD溃疡的活动性出血进行止血，并对可见血管进行预防性凝血。
计划的二次内镜检查(SLE)取决于机构。在ESD期间和之后，根据负责医生的选择，所有患者均给予质子泵抑制剂、竞争性钾酸阻滞剂或H2受体拮抗剂。在服用AT药物的患者中，在ESD前继续或中断药物的决定，如果存在，中断的时间以及肝素桥接的使用主要基于日本指南。14自2012年起在日本上市。
EGC ESD后出血的候选预测因素
在综合文献回顾的基础上，包括之前的系统回顾，20.以及临床相关性，我们确定了以下变量与ESD后出血潜在相关:性别、共病(缺血性心脏病、肝硬化和慢性肾脏疾病(CKD)伴血液透析)、AT治疗(阿司匹林、P2Y12RA、西洛他唑、华法林和DOAC)、肿瘤特征(多肿瘤、肿瘤位置下第三位、肿瘤大小>30 mm、未分化类型、粘膜下浸润≥500µm，距离粘膜肌层(SM2)和溃疡)和手术(ESD手术时间>120 min和SLE)。我们还根据木村和武本分类选择了可能影响出血的特征，包括年龄(≥75岁)、分段切除和轻度/无内镜下胃萎缩。21在AT药物方面，由于AT药物中断、肝素桥接和替换APAs可能对出血有影响，因此模型中包含了这些变量。
数据收集和定义
在每个参与机构中，从医疗记录、内窥镜检查和病理报告中收集人口统计学和临床数据。
根据之前的报告，22ESD后出血定义为有临床症状的出血，并在ESD结束时至ESD后28天内通过急诊内窥镜确认。我们将临床症状定义为呕血、黑化或自患者最近一次实验室检查以来血红蛋白下降>2 g/dL。系统性红斑狼疮期间无出血迹象的可见血管预防性止血不视为ESD后出血。
中断AT药物定义为停用AT药物，包括暂时用肝素替代，其他APAs暂时用阿司匹林或西洛他唑替代，其中后者在本研究中称为APAs的替代。该变量被评估为各种AT代理的中断。
结果和样本量的考虑
本研究的主要结果是建立并验证EGC ESD后出血的预测模型。使用逻辑回归拟合预测模型，建议每个变量(EPV)至少有10个事件(即，ESD后出血)。第23 - 25我们在逻辑回归模型中评估了23个变量;因此，推导阶段的样本量至少为230个事件。根据外部验证模型的样本量要求的建议，模型外部验证的样本量设置为最少100个事件。26根据meta分析的结果，ESD后的假定出血率为5.1%。20.因此，我们计划分别为推导队列和外部验证队列收集至少4510例和1961例。
在亚组分析中，对每个中心容量的推导预测模型进行评估，这些中心容量被分为非常高容量(每年≥150名合格患者)、高容量(≥100名和<150名)、中等容量(≥50名和<100名)和低容量(<50名)中心。
统计分析
分类变量总结为n(%)与使用χ2测试。连续变量总结为中位数和25th到75年th百分位数，报告为P25至P75，并使用Wilcoxon秩和检验进行比较。
在推导队列中，采用单变量和多变量logistic回归分析来检验23个候选变量与ESD后出血的相关性。用方差膨胀因子(VIF)检验变量间的多重共线性。将评估因素纳入最终预测模型的临界值预先定义为p<0.05。我们分配了权重点β回归系数值乘以2，直到多元分析中确定的因素的最接近的整数。根据这些评分，我们根据以前报告中的出血风险，推导出四个风险类别:6尺11寸27风险低(< 4.1%),中间风险和≤8.5%(≥4.1%),高(> 8.5%,≤15.9%风险)和非常高(> 15.9%)的风险。使用Cochran-Armitage趋势检验评估四个危险组出血风险的趋势。使用Brier评分和Nagelkerke评分对模型的整体表现进行了测试R2，对其辨别性进行了检验c统计。通过自举重采样，从原始推导数据集中抽取1000个随机样本进行替换，对推导的预测模型进行内部验证。28 29决策曲线分析(DCA)，由Vickers和Elkin提出，30.目的是评估该模型预测ESD后出血的净临床效益。
在验证队列中进行外部验证，以分析相同的绩效指标，包括总体绩效和歧视。根据提出的更好的临床预测模型，31采用大尺度校准和校准斜率对模型校准进行检验。
在亚组分析中，分别在非常高容量、高容量、中容量和低容量中心对鉴别和校准进行了测试，使用推导队列以利用其较大的样本量。
最终模型中变量数据缺失的患者被排除在最终的推导和验证队列中。使用SPSS V.23.0 for Windows软件(IBM Corp, Armonk, New York, USA)和R软件V.3.5.1 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)分析数据。p值<0.05为有统计学意义。所有统计分析均由独立统计学家(TN)进行。所有作者都可以访问研究数据，并审查和批准了最终手稿。
结果
模型推导
我们在单变量和多变量模型中纳入了23个候选预测因子。在线补充表2显示每个候选人的单变量分析结果。任何两个AT代理之间没有相互作用(在线补充表3)．在多变量模型中，有10个变量被确定为出血的预测因素(表2)．VIF(1.00 ~ 4.58)小于5 ~ 10，说明不存在多重共线性。32在此基础上进行了调整β回归系数，所选预测因子的得分被分配为整数分:华法林和DOAC各4分;CKD合并血液透析3分;P2Y12RA和阿司匹林各2分;西洛他唑为1分，肿瘤大小为> - 30mm，肿瘤位置和存在多个肿瘤的倒数三分，每种AT药物中断为- 1分(表2)．然后，我们建立了一个预测模型(BEST-J评分:ESD后出血趋势来自日本;表3)．预测模型具有良好的整体性能，具有NagelkerkeR2为0.11,Brier评分为0.04，辨别能力中等c-统计量为0.71 (95% CI, 0.68 ~ 0.73;表4)．1点的分界点对识别出血患者具有较高的敏感性，3 - 8点的分界点具有较高的特异性(在线补充表4)．DCA表明，该预测模型适用于3%至50%的阈值概率(在线补充图2)．然后通过自举重采样对模型进行内部验证，得到模型的均值c-统计量为0.71 (95% CI, 0.68 ~ 0.73)。
根据定义，将ESD后出血分为低风险(0 ~ 1分)、中风险(2分)、高风险(3 ~ 4分)或极高风险(≥5分)。结果，各风险类别的出血率分别为2.8%、6.1%、11.4%和29.7% (表3)，且从低危组向极高危组呈显著增加趋势(p<0.001, Cochran-Armitage趋势检验)。的c风险分类的-统计值为0.68 (95% CI, 0.65 ~ 0.71)。
由于ACs和CKD合并血液透析是ESD后出血的最强危险因素，我们将这两个因素结合起来评估一个简单模型的预测能力。但该模型的判别能力一般(c统计,0.61;95% CI, 0.57 ~ 0.64;在线补充表5)．在DCA中，简单模型预测ESD后出血的净收益低于风险评分和风险分类(在线补充图2)．
AT代理中断
不同AT代理在ESD前中断AT代理的时间、ESD后恢复AT代理的时间和中断AT代理的时间不同(在线补充表6)．因此，我们根据中断/恢复AT药物的时间和AT药物的种类来评估中断AT药物对ESD后出血的影响。仅在ESD前中断阿司匹林≥6天，差异有统计学意义(OR, 0.39;p=0.020)，尽管调整后的出血中断ORs在不同AT制剂间存在差异(在线补充表7)．
例子
65岁男性，服用华法林和阿司匹林，EGC最大直径22毫米，位于胃的中间三分之一。
总分=4(华法林)+2(阿司匹林)=6。
因此，该患者属于高危组，总分为6分(ESD后出血风险为41.5%)。当华法林和阿司匹林中断时(= - 2分)，总分下降到4分(出血风险14.5%)。
模型验证
在外部验证队列中，预测模型的分布和出血率显示在表5．预测模型的判别能力是由c外部验证队列的-statistic为0.70 (95% CI, 0.64 ~ 0.76)。该模型校正良好，大校正值为0.05，校正斜率为1.01，整体表现也很好(表4)．
讨论
考虑到EGC ESD后出血的发生率相对较低，预测评分的可用性将是极其重要的。在本研究中，我们评估了23个候选预测因子，并发现10个与出血相关的独立因素。我们的研究强调了ac，即华法林和DOAC对AT药物中出血的强烈影响。此外，我们首次发现P2Y12RA和西洛他唑对ESD后出血的风险。此外，CKD合并血液透析对出血的影响低于ACs，但高于任何一种APAs的影响。这一见解可能为ESD患者的管理提供信息。
我们还发现，AT药物的中断在一定程度上降低了出血风险，这取决于AT药物种类的数量。这可能也是降低出血风险的有用信息。然而，由于不同AT制剂在ESD前建议的中断时间不同，我们进一步评估了每种AT制剂的中断/恢复时间与预防出血效果之间的关系。虽然大部分变量未达到统计学意义，主要原因是细分病例数量较少，但不同AT制剂的出血中断OR有差异。特别是，肝素桥接在本研究中并不是出血的危险因素，这与以往的研究相反。27日33事实上，18.4%(36/196)的肝素桥接患者在ESD后未使用肝素，并且在ESD后接受肝素的患者在术后中位2天停用肝素，而在先前的研究中，dalteparin在ESD后1 - 3天开始使用，平均给药期为2.5天。33因此，在解释本研究中肝素桥接的风险时需要谨慎。
迄今为止，有两项研究建立了ESD后出血的预测模型。托雅等报道了结合ac和切除尺寸≥35 mm的因素来预测EGC ESD后出血的有效性。13但是，本研究存在缺乏对APA作用的详细评价以及单一机构样本量小的局限性。最近的一项研究建立了一个预测结直肠ESD后出血的风险评分模型。34在该模型中，除单纯使用阿司匹林外，肿瘤大小≥30 mm，以及直肠乙状结肠区域，对使用AT药物的患者进行评分。然而，由于单一机构的低事件率和小样本量，ac和CKD的变量没有得到充分的评估，该模型的辨别能力(c-statistic, 0.634)是有限的;一个c-统计量≥0.70通常被认为足以做出临床有用的个体预测。35在现有的出血评分方面，房颤患者也有几种评分。36-38然而，这些分数也只有适度的差别(c-statistic≤0.63)。38-40我们的预测模型(c-statistic, 0.70)在外部验证队列中满足临床有用的鉴别能力。35然而,c-statistic刚刚达到满意的值;因此，需要注意的是，我们的模型可能不是很可靠。此外，由于95% CI的下限<0.70，需要进一步使用更大的队列进行外部验证，以说明该模型是否具有可接受的辨别能力。尽管如此，由于该模型是基于对日本各地许多患者的几乎所有已知关键候选预测因子的分析而建立的，并且在整体性能、校准能力和净效益方面取得了良好的结果，我们认为该模型可以作为常规实践中临床决策的简单辅助。
我们在此提出了一种基于预测模型中个体出血概率的ESD患者管理的新建议。尽管出血风险较低的患者可以得到安全管理，但我们发现，接受ESD而无出血的患者的住院时间(反映了每种风险类别的标准住院时间)在不同风险类别之间没有差异(四种风险类别的中位数为6至7天)。因此，我们建议对低风险患者缩短住院时间(如ESD后3 - 4天)，这可能有助于降低成本。
相比之下，一些临床方法被推荐给高危患者。首先，当这类患者服用AT药物时，中断这些药物可以降低出血的风险，而中断的效果取决于被中断的AT药物种类的数量，尽管也应考虑中断导致血栓栓塞的风险。其次，内镜医师应谨慎寻找可能的出血来源，这将导致切除术后粘膜缺损可见血管的预防凝固更加谨慎。此外，即使发生出血，对高危患者的密切监测也可防止严重病情的发生。另一方面，SLE不能帮助预防胃ESD后出血，这与之前在没有AT药物的患者中的报道一致。22根据最近的一项研究，含有纤维蛋白胶的聚乙醇酸片也不能降低ESD后出血的风险。41然而，一些研究报道了粘膜缺损封闭对内窥镜切除术后预防出血的效果。42-44因此，手术切除后出血风险高的患者是该技术的候选者。虽然内膜有时不足以维持ESD后大粘膜缺损的闭合，45 46最近的先进技术，如内环术，47hand-suturing46OverStitch内窥镜缝合技术48可能会克服这个问题。
当前研究的几个优点值得提及。首先，根据TRIPOD指南，派生和外部验证的设计是健壮的。18该方法也符合最近发展的改进预测模型评估，包括DCA。31此外，本研究的样本量是根据推导和外部验证预后模型的建议计算的，23日从而提高了预测模型的可靠性。尽管在推导阶段，我们纳入的患者数量是基于10个EPV的预先计划样本量的两倍，但样本量的增加可能导致了更好的预测模型，因为据报道，当EPV从10增加到50时，模型性能会更好。23其次，从最大的队列中获得预测模型的数据。第三，缺失值很少，事实上，99%以上的入选患者都有完整的数据。最后，入组患者围手术期AT药物的管理主要基于最近的日本指南，14与欧洲和美国的指导方针类似。49个50
这项研究有几个潜在的局限性。首先，本研究是回顾性研究。其次，预测模型是在日本开发和外部验证的，这导致了两个潜在的问题。其中之一是，目前尚不清楚这种模式是否适用于其他地理区域，如欧洲。另一个问题是，当模型来自于其他ESD专业知识较少的领域时，分配给每个变量的点可能是不同的。因此，需要在这些领域进行完全独立的验证，如果该预测模型性能较差，则应考虑使用国际队列的新预测模型。第三，该预测模型未考虑ESD后出血的时间。此外，一些报告显示早期和晚期出血的危险因素是不同的。6第四，如前所述，我们应该谨慎解释肝素桥接的风险。最后，我们在低容量中心的亚组分析没有达到令人满意的歧视值;然而，由于事件数量较少，这种分析并没有足够的说服力。
总之，我们推导并外部验证了EGC ESD后出血的预测模型(BEST-J评分)，具有良好的性能指标。因此，我们认为该模型可用于常规实践，基于个体出血风险优化ESD患者的管理。但是，还需要在其他地理区域进行进一步的外部验证。
致谢
我们感谢Yohei Ogata(东北大学医学研究生院)对本研究中统计分析的富有洞察力的评论和建议。我们也感谢Fight-Japan研究组的所有合作者，感谢他们招募患者和收集数据:Sho Shiroma(日本癌症研究基金会癌症研究所医院)，Hiroyuki Ono(静冈县癌症中心)，Hiroyuki Odagiri (Toranomon医院)，Kazuhiro Matsunaga和Shigenori Wakita(石川县中心医院)，Shusei Fukunaga, Masaki Ominami和taiishi Sakai(大阪市大学医学研究生院)，Yuko Miura(东京大学)，Minami Hashimoto, Jun Nakamura和Ko Watanabe(福岛医科大学医院)，Ryusuke Ariyoshi(神户大学医学院)，Yutaka Okagawa, Takeyoshi Minagawa和Ryoji Fujii (Tonan医院)，Takao Maekita和Kazuhiro Fukatsu(和歌山医科大学)，Yoichi Hiasa(爱媛大学医学院)，Daisuke Chinda, Hidezumi Kikuchi和Tetsuya Tatsuta(广崎大学医院)，Atsushi Goto(山口大学医学院)，Daisuke Maruoka, Kenichiro Okimoto，和秋井直树(千叶大学医学院)，山崎友明，尾根武久和玉Yasui(大阪市总医院)，西田勤和山本雅史(丰中市立医院)，桥口敬一和山口直之(长崎大学医院)，赤泽洋一和小森广之(Juntendo大学医学院)，辻井吉树，饭岛秀树和武原哲男(大阪大学医学院)，Masaki Murata(志贺医科大学医院)，Takashi Ohta(关西罗赛医院)，Hidehiko Takabayashi(埼玉医学中心)，Yoshiyuki Itakura (Kohnodai医院，国家全球健康和医学中心)，Kazuya Kitamura(金泽大学医院)，Daisuke Akutsu(筑波大学)，Toshio Uraoka(群马大学医学研究生院)。
参考文献
脚注
贡献者列出的所有作者都对手稿的设计、数据收集、分析和编辑做出了重大贡献。构思与设计:WH;数据采集:WH, YT, TY, NK, SH, HD, YN, TH, MK, YM, TS, MI, HT, TI, TM, KH, JN, TM, HN, DN, KO, HU, YH, MS, SY, TM, TY, YA, TN, SK, SK, KM;数据分析与解释:WH;稿件起草:WH;重要的手稿修订:YT, MF, TK, HS, NN, AM;统计分析:TN;研究指导:MF, AM。
资金目前的研究得到了日本内窥镜研究和推广基金会的部分支持。
相互竞争的利益MF宣布，他获得了武田制药、EA制药、日本制药的讲座荣誉，他的部门在提交的工作之外获得了HOYA Pentax、EA Pharma、Eisai、Taiho Pharmaceutical、AbbVie GK、Nippon Kayaku、Chugai Pharmaceutical、Gilead Sciences、kyyin Pharmaceutical、Mitsubishi Tanabe Pharma的研究资助。
患者和公众参与患者和/或公众没有参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
患者发表同意书不是必需的。
伦理批准研究方案得到了各院校伦理委员会的批准。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
数据可用性声明支持本研究结果的数据可根据合理要求从第一作者WH (ORCID, 0000-0001-9717-0281)处获得。