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  • 第71卷，第12期
  • 粪便菌群移植与抗炎饮食(FMT-AID)，然后单独抗炎饮食，在轻度至中度溃疡性结肠炎诱导和维持缓解超过1年有效:一项随机对照试验

条文本

菜单条
炎症性肠病
原始研究
粪便菌群移植与抗炎饮食(FMT-AID)，然后单独抗炎饮食，在轻度至中度溃疡性结肠炎诱导和维持缓解超过1年有效:一项随机对照试验
免费的
  1. Saurabh基迪亚1,
  2. Shubi马尼1,
  3. Sudheer K Vuyyuru1,
  4. Peeyush库马尔1,
  5. Bhaskar卡里1,
  6. Pabitra Sahu1,
  7. Kanav Kaushal1,
  8. Mariyam Farooqui1,
  9. 穆克什辛格1,
  10. Verma Mahak1,
  11. Aditya Bajaj1,
  12. Manasvini Markandey1,
  13. 卡兰Sachdeva1,
  14. Prasenjit Das2,
  15. Govind K Makharia1,
  16. Vineet Ahuja1
  1. 1消化病学和人类营养学系“，,全印度医学科学研究所,新德里,德里、印度
  2. 2病理科,全印度医学科学研究所,新德里,德里、印度
  1. 对应到Vineet Ahuja博士，全印度医学科学院消化内科，印度新德里;vineet.aiims在}{gmail.com

摘要

客观的微生物组和饮食操纵疗法正在探索治疗溃疡性结肠炎(UC)。我们旨在研究多供体粪便菌群移植(FMT)和抗炎饮食在轻度-中度UC患者诱导缓解后长期维持抗炎饮食的疗效。

设计这项开放标记的随机对照试验(RCT)随机选择了轻度-中度(简单临床结肠炎活性指数(SCCAI) 3-9)内窥镜活性UC(溃疡性结肠炎严重程度内窥镜指数(UCEIS)>1)患者，与优化标准药物治疗(SMT)相比，以1:1比例使用稳定的基线药物与FMT和抗炎饮食(FMT- aid)。FMT- aid组每周接受来自多个农村捐赠者的新鲜制备的FMT结肠镜注射(0-6周)，并辅以抗炎饮食。SMT组优化了基线药物治疗。临床反应者(SCCAI下降>3)两组均在8周时接受基线药物治疗(FMT-AID组采用抗炎饮食)，随访至48周。主要结局指标为8周时的临床缓解和深度缓解(临床- sccai <2;内窥镜- uceis <1)， 48周时的深度缓解和无类固醇临床缓解。

结果在113例筛查患者中，73例随机分组，66例纳入(35-FMT-AID;31-SMT)改良意向治疗分析(年龄35.7±11.1岁;男- 60.1%;病程- 48个月(IQR 24-84);pancolitis - 34.8%;scai - 6 (iqr 5-7);Uceis-4 (iqr 3-5))。基线特征具有可比性。FMT-AID在诱导8周临床反应(23/35 (65.7%)vs 11/31 (35.5%)， p=0.01, OR 3.5 (95% CI 1.3 ~ 9.6))，缓解(21/35 (60%)vs 10/31 (32.3%)， p=0.02, OR 3.2 (95% CI 1.1 ~ 8.7))和深度缓解(12/33 (36.4%)vs 2/23 (8.7%)， p=0.03, OR 6.0 (95% CI 1.2 ~ 30.2)方面优于SMT。抗炎饮食在维持深度缓解至48周方面优于SMT (6/24 (25%) vs 0/27, p=0.007)。

结论多供体FMT联合抗炎饮食可有效诱导轻度-中度UC患者深度缓解，抗炎饮食持续1年以上。

试用注册号ISRCTN15475780。

  • 溃疡性结肠炎
  • 饮食

数据可用性声明

如有合理要求，可提供资料。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2022-327811

数据来自Altmetric.com

    请求的权限

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    关于这个话题我们已经知道了什么

    • 粪便微生物移植(FMT)对轻度至中度溃疡性结肠炎(UC)患者的缓解是有效的。

    • 目前只有一项关于FMT和抗炎饮食联合治疗轻度至中度UC的小型试点研究，该研究只进行了8周，并报告了负面结果。

    • 抗炎饮食在维持fmt诱导缓解中的作用尚未被探讨。

    这项研究补充了什么

    • 粪便菌群移植联合抗炎饮食比优化的标准药物治疗在诱导轻度至中度UC缓解方面更有效。

    • 抗炎饮食可维持缓解至1年，且比单纯药物治疗更有效。

    这项研究如何影响研究、实践或政策

    • FMT与抗炎饮食相结合对轻、中度UC患者是一种安全有效的治疗方法。

    • 微生物组控制和饮食干预可能在炎症性肠病的管理中发挥重要作用，应进一步评估。

    介绍

    包括溃疡性结肠炎(UC)在内的炎症性肠病(IBD)以肠道生态失调为特征，尽管其因果关系仍然是一个谜。1 2目前的UC治疗算法针对的是失调的免疫反应，受到中等疗效、副作用(感染和恶性肿瘤)和成本的限制，特别是在IBD疾病负担正在上升的发展中国家。3 - 5纠正生态失调将是一种更生理、更经济、更安全的针对肠道炎症的方法，有可能改变破坏性免疫反应上游的失调病理生理学。

    饮食是肠道微生物群的主要决定因素之一，并与IBD的风险和病程相关。6饮食模式和饮食成分可以对肠道微生物群产生积极或消极的影响，各种抗炎饮食已在克罗恩病(CD)患者中应用，并取得了临床成功。7 8然而，关于UC患者饮食控制策略的证据有限，因此，不能建议将饮食作为主要或辅助治疗。7号到9号

    在UC的队列研究和随机对照试验(rct)中，粪便微生物群移植(FMT)与临床和内镜下缓解有关。10 11然而，这些研究在FMT的方案、制备方法、剂量和强度等方面均存在异质性，亚洲尚无基于FMT的诱导RCT。饮食通过为供体微生物群的植入创造有利的生态位和自身的抗炎作用，有可能提高FMT的成功。12然而，除了最近一项三组研究比较了难治性UC患者的FMT和饮食、单独FMT和单独饮食外，还没有研究评估了饮食和FMT在UC中的联合应用。13此外，本研究样本量较小，每组分别有17、19和15例患者。此外，还没有研究评估仅通过抗炎饮食控制微生物组在维持fmt诱导的临床反应中的作用。捐赠者对FMT的成功率也有非常重要的影响，14我们之前已经证明，在一组健康个体中，农村个体的微生物群比城市个体更健康，15这为本研究招募农村捐赠者奠定了基础。

    因此，我们计划了一项独特的研究设计，将来自农村捐赠者的FMT与抗炎饮食相结合，用于诱导，然后单独使用抗炎饮食来维持轻中度UC患者的缓解。

    方法

    患者人群

    在印度新德里全印度医学科学研究所(AIIMS) IBD诊所，根据文献中提到的纳入和排除标准，纳入轻度-中度UC(简单临床结肠炎活动指数(SCCAI) 3-9)患者，年龄18-65岁表1。

    查看该表:
    表1

    纳入和排除标准

    研究设计

    这一单中心、前瞻性、开放标记的随机对照试验将患者与FMT和抗炎饮食(FMT- aid)与优化标准药物治疗(SMT)组按1:1比例随机分组。随机分配集中进行，以确保分配的隐蔽性。随机数字由计算机化随机数字计划(RAND)生成，干预的随机列表和编号包装由未参与研究的人员准备。采用4个排列块进行随机分组。患者和进行治疗的研究人员都没有失明。然而，内窥镜检查是由一名研究人员完成的，然后由另一名不了解研究任务的研究人员进行评分，分析数据的研究人员不了解治疗细节。

    8周时，患者出现临床反应(SCCAI下降)>3分)或在接下来的40周内持续缓解，直到48周(图1）.FMT-AID组的患者在基础药物治疗的基础上继续抗炎饮食，而SMT组的患者只继续基础药物治疗。

    Study design for induction and maintenance phase. 5-ASA, 5-aminosalicylic acid; FCP, faecal calprotectin; FMT, faecal microbiota transplantation; SCCAI, Simple Clinical Colitis activity Index; SMT, standard medical therapy; UCEIS, Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    诱导和维持阶段的研究设计。5-ASA, 5-氨基水杨酸;FCP，粪钙保护素;FMT，粪便菌群移植;单纯临床结肠炎活性指数;SMT，标准药物治疗;溃疡性结肠炎内镜严重程度指数。

    研究持续时间

    患者登记于2019年9月开始，并持续到2020年3月。然而，由于2019冠状病毒病大流行和2020年3月最后一周实施的全国封锁，试验推迟到2021年8月。在这段时间内没有招募新患者，对正在进行试验的患者进行了电话随访(或在封锁结束后亲自随访)，直到达到试验终点。该试验于2021年8月重新启动，一直持续到2021年11月。由于2021年12月开始的第三波COVID-19大流行，该试验于2021年12月再次推迟。

    基线评估

    所有患者都接受了统一的基线评估，包括临床、实验室和内窥镜评估在线补充方法）.

    诱导期干预及随访

    粪便菌群移植

    患者通过结肠镜途径接受七周FMT治疗(从第0周到第6周每周一次)(图2）.对于一些在封锁前立即招募的患者(当时试验被暂停)，七次FMT疗程无法完成。然而，这些患者继续接受抗炎饮食试验。其中，3例患者完成了6次FMT疗程;1例患者完成了4次FMT;两名患者接受了一次FMT治疗。

    Procedure of faecal microbiota transplantation (FMT).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    粪便微生物移植(FMT)的程序。

    FMT的捐助者

    对18至45岁的农村健康成年人进行问卷调查(在线补充表1)，那些完成问卷的人进行了粪便和血液测试，以排除可能的传染性感染，包括粪便中的多药耐药生物(通过粪便样本中的抗微生物药物(AMR)基因测试)。16这些捐赠者每12周接受一次问卷调查和定期筛查。当该试验于2021年8月重新启动时，除了上述筛查措施外，还对捐赠者进行了筛查，以排除COVID-19感染(见在线补充方法和在线补充表2）.

    饮食

    FMT-AID组的患者给予抗炎饮食(在线补充表3a)膳食成分丰富，可扩大t调节细胞，促进健康菌群，改善肠屏障;膳食成分缺乏，可引起生态失调或对肠屏障有负面影响。17-28他们遵循的主要饮食原则是避免食用含谷蛋白的谷物，17任何种类的乳制品和人造黄油(凝乳是允许的)，18加工过的红肉，21日27食品添加剂,22日23日精制糖，27增加新鲜水果和蔬菜的摄入量，24发酵食品、富含芳香烃受体配体的蔬菜(十字花科蔬菜)25和多酚(激活AhR)。26然而，关于大多数食物成分与促炎或抗炎作用之间关系的证据大多来自临床前模型或流行病学研究。医生据此给病人开了一张饮食表(在线补充表3b)，并被建议遵守饮食方案。由IBD营养师(MF)进行定期电话采访，以确保饮食的依从性。饮食依从性评估根据流量提供的在线补充方法。

    除FMT和饮食外，患者继续服用基线药物。那些服用类固醇的人每两周接受5毫克的类固醇减量。

    控制臂

    SMT组的患者继续使用基线药物，并优化治疗，包括增加5-氨基水杨酸(5-ASA)剂量和/或增加局部治疗(已局部使用5-ASA的患者使用局部5-ASA或局部类固醇)。局部类固醇的剂量在使用5-ASA和局部类固醇的患者中都增加了。

    后续

    分别于0、2、4、6、8周进行SCCAI临床评估。在干预组的第0、2、6和8周评估饮食依从性(图1）.在基线和8周时进行内镜评估，并进行结肠镜检查，直到上一次结肠镜检查中炎症最严重的区域。内窥镜视频由一名对研究任务不知情的独立调查员评分。8周时采集血液和粪便样本进行FCP测量。

    维持阶段的干预和随访

    在8周结束时，分别在12、24、36和48周随访临床应答者(图1）.在所有就诊时评估临床疾病活动性(SCCAI)，在第12、24、36和48周评估FMT-AID组的饮食依从性，并在第48周进行内镜评估。

    研究端点

    研究终点在诱导期为8周，维持期为48周，如果早于8周或48周，则评估治疗失败。治疗失败定义为SCCAI的增加>直肠出血评分3分>1，需要口服类固醇和缺乏改善(SCCAI下降由<4周3点，仅用于诱导期)。患者均退出任何组治疗失败的研究。

    结果测量

    主要的

    诱导期的主要结局衡量指标是临床(SCCAI<2)内窥镜(UCEIS<1)缓解(深度缓解)，共同主要结局是临床缓解(SCCAI下降至>3分)8周。48周时的主要结局指标是深度缓解和维持无类固醇临床缓解(维持临床缓解而不需要任何类固醇，诱导时类固醇服用者的类固醇减少)。

    二次

    次要指标包括8周时的内镜缓解和反应(UCEIS下降2点)，8周时临床缓解和内镜反应的组合，24周和48周的临床缓解和反应，48周时无类固醇临床反应的维持(不需要任何类固醇的临床反应的维持，诱导时类固醇患者的类固醇减少)，48周的内镜缓解和反应，12周和48周的不良事件。根据不良事件通用标准(CTCEA)评估不良事件(在线补充方法）.

    统计分析

    样本大小

    在诱导试验中，样本量以28%的内镜缓解率为基础，正如先前关于复发或活动性疾病的UC患者在标准剂量5-ASA时5-ASA剂量增加的研究报道的那样。29假设FMT-AID组的缓解率提高25%，功率为90%，alpha为0.05，退出率为10%，总共需要150名患者才能获得理想的结果。然而，由于COVID-19大流行导致招募缓慢，该试验于2021年12月停止招募患者。

    维持期的样本量计算没有进行，因为没有关于饮食在维持fmt诱导的临床反应中的作用的研究。我们还预期两组诱导阶段结束时的数字不同，这排除了我们的样本量计算。

    连续变量根据正态分布或非正态分布以均数±标准差或中位数(IQR)表示，类别变量以百分比表示。连续变量比较采用Student 's t检验或Mann Whitney U检验，分类变量比较采用χ2检验或Fisher精确检验(对于值<5)。基线和第8周连续变量的两两比较采用Wilcoxon秩和检验，分类变量的两两比较采用McNemar检验。p值<0.05为有统计学意义。所有统计分析均采用SPSS统计软件(V.28)。

    进行了改良的意向治疗分析(mITT)，包括在干预组接受单次FMT或在对照组接受优化治疗的患者。因治疗失败而在8周前退出试验的患者被认为是临床和内窥镜无反应的患者。在FMT- aid组治疗失败的患者中，有6例在7次治疗前停止FMT，中位数为3次(2至4次)治疗(在线补充表4）.对于在封锁期间无法在8周时进行内窥镜检查的患者，遵循以下方案:未进行任何进一步内窥镜检查的患者(无论是FMT组还是SMT组)被排除在内窥镜和复合结果分析之外。对于FMT组的患者，其FMT治疗在封锁前7次治疗前被暂停，最后一次内镜评分在8周时继续进行(在线补充表4）.

    供体微生物组和代谢物分析

    关于供体微生物组和代谢物分析的细节已在在线补充方法。

    患者和公众参与声明

    研究的设计和实施不包括患者和公众的参与。

    结果

    共有113名病人接受筛选，以确定是否符合资格，其中40人因各种原因被排除在外(图3)， 73人被随机分配(FMT-AID组40人，SMT组33人)。随机分组后，FMT-AID组5例患者和SMT组2例患者撤回同意并被排除;最后，分别考虑35例和31例患者进行mITT分析。

    CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) chart of the study. FMT, faecal microbiota transplantation; FMT-AID, faecal microbiota transplantation with anti-inflammatory diet; FU, follow-up; SMT, standard medical therapy.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    CONSORT(试验报告综合标准)研究图表。FMT，粪便菌群移植;FMT-AID，粪便菌群移植配合抗炎饮食;傅,随访;SMT，标准的医学疗法。

    基线临床、人口学、实验室和内镜特征

    整个队列的平均年龄为35.7±11.1岁，60.1%的患者为男性，中位病程为48个月(IQR 24-84)， 34.8%的患者患有全结炎。入学时SCCAI和UCEIS的中位数分别为6 (IQR 5-7)和4 (IQR 3-5)。

    FMT-AID组和SMT组的基线特征具有可比性(表2）.伴随用药和既往用药的使用情况也相似(表2）.FMT-AID组和SMT组分别只有3例(8.6%)和2例(6.5%)患者在入组时服用口服类固醇(表2）.每组5例患者使用类固醇naïve。对于SMT组的患者，治疗优化如下:4例患者添加局部类固醇，1例患者添加局部类固醇的局部5-ASA, 26例患者增加局部类固醇剂量。

    查看该表:
    表2

    比较接受FMT-AID患者与接受优化SMT患者的基线临床、人口学、内窥镜和实验室特征

    患者继续服用基线药物至第8周和48周，没有患者需要口服类固醇，直到最后一次随访，药物摄入量没有变化(在线补充表5）.

    供选择

    对36名潜在农村捐赠者进行了个人访谈和健康问卷调查。随后，20名捐赠者通过问卷调查，其中13人最终入选(在线补充图1）.在粪便样本中，没有供体携带抗生素耐药性基因(在线补充图2）.这些捐赠者的粪便被汇集起来用于制备粪便输液，汇集的捐赠者数量从2到5不等(在线补充表6）.

    基线，8周和48周的饮食摄入量

    基线时的饮食摄食量在宏量营养素、不同食物组别及微量营养素方面具有可比性(表3)，除了FMT-AID组的小麦、不可溶性纤维和硫胺素摄入量显著降低外。8周时，FMT-AID组的凝乳、富含AhR配体的食物、发酵食品和抗坏血酸的摄入量显著高于SMT组，而能量、总脂肪、牛奶及奶制品、加工食品、硫胺素、泛酸、生物素、铁和硫酸氨基酸的摄入量显著低于SMT组(表3）.然而，与基线相比，在8周时，只有总脂肪、小麦、牛奶和奶制品、加工食品、硫酸氨基酸的摄入量显著下降，而抗坏血酸、凝乳和总多酚的摄入量则增加(在线补充表7）.其他维生素和矿物质的摄入量是相当的。在基线和8周时，FMT-AID组的总纤维摄入量低于SMT组，尽管差异无统计学意义(表3)，而两组在基线至8周之间的差异相似(在线补充表7）.两组在基线和8周时可溶性纤维摄入量相似(表3)，两组在基线至8周期间(在线补充表7）.然而，与基线摄入量和SMT组相比，FMT-AID组在8周时可溶性纤维与能量摄入量的比率显著较高(两者p<0.001)。48周时，FMT-AID组和SMT组之间的饮食差异，以及基线时FMT-AID组和48周时FMT-AID组之间的饮食差异与8周时观察到的相似，除了轻微差异(在线补充表8）.

    查看该表:
    表3

    比较接受FMT-AID治疗的患者与接受优化SMT治疗的患者在基线和8周时的饮食摄入量

    关于每日所需的能量、蛋白质、脂肪及微量营养素的摄入量，已在在线补充表9。

    在第8周和48周坚持饮食

    定性的依从性

    8周时，84.6%的患者高度粘连，15.4%的患者中度粘连。48周时，66.7%的患者高度粘连，33.4%的患者中度粘连。

    定量的依从性

    在第8周和48周时坚持个别食物组的情况在在线补充表10。8周时，65.4%的患者高度粘连，34.6%的患者中度粘连。48周时，64.2%的患者高度粘连，35.8%的患者中度粘连。在整个研究期间，没有患者粘附性差或不粘附。在8周和48周时，对违禁食物组的平均高依从性(>80%)分别为92.3%和71.4%。

    8、24、48周疗效结果(mITT分析)

    所有患者在8周时评估临床结果。FMT-AID组和SMT组分别对33和23例患者进行了内镜和复合预后评估，因为FMT-AID组和SMT组中有2和8例患者由于COVID-19大流行而没有进行重复内镜检查(在线补充表4）.

    8周的结果

    临床结果

    FMT-AID组的临床反应(23/35 (65.7%)vs 11/31 (35.5%)， p=0.01, OR 3.5 (95% CI 1.3 ~ 9.6))和临床缓解(21/35 (60%)vs 10/31 (32.3%)， p=0.02, OR 3.2 (95% CI 1.1 ~ 8.7))均显著高于SMT组(图4和表4）.

    Comparison of primary outcomes at 8 and 48 weeks between patients who received faecal microbiota transplantation and anti-inflammatory diet (FMT-AID) versus those who received optimised standard medical therapy (SMT).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    比较接受粪便菌群移植和抗炎饮食(FMT-AID)的患者与接受优化标准药物治疗(SMT)的患者在8周和48周的主要结果。

    查看该表:
    表4

    比较接受FMT-AID的患者与接受优化SMT的患者之间8周的结果

    内窥镜结果

    FMT-AID组的内镜反应明显更高(17/33 (51.5%)vs 4/23 (17.4%)， p=0.012, OR 5.0 (95% CI 1.4 ~ 18.1))。虽然内镜下缓解也更高，但差异无统计学意义(12/33 (36.4%)vs 4/23 (17.4%)， p=0.15, OR 2.7 (95% CI 0.7 ~ 9.8))。

    综合的结果

    深度缓解(12/33 (36.4%)vs 2/23 (8.7%)， p=0.03, OR 6.0 (95% CI 1.2 ~ 30.2)) (图4)，临床缓解和内镜反应的组合在FMT-AID组也显著较高(17/33 (51.5%)vs 2/23 (8.7%)， p=0.001, OR 11.1 (95%CI 2.2 ~ 55.4))。

    生物标志物的结果

    FMT-AID组和SMT组分别有20名和10名患者在基线和8周时配对了FCP样本。虽然8周FCP的中位值具有可比性，但FCP增量(从基线到第8周FCP的变化)和FCP <50 μg/g的患者比例在FMT-AID组更高，尽管差异无统计学意义(表4）.由于COVID-19大流行导致的退出，在SMT组中有更多FCP结果的患者比整个队列有临床反应(6/10 (60%)vs 11/31(35.5%))。

    24周和48周的结果

    临床结果

    FMT-AID组23例临床反应者，SMT组11例进入维持期。在FMT-AID组的23名患者中，17名和15名患者分别完成了24周和48周的随访(FU)，其中16名和15名患者处于临床缓解/缓解状态。因此，24周和48周的总体临床缓解/反应分别为51.6%(16/31)和50%(15/30)(分别有4名和5名患者仍在进行，未完成24周和48周FU)。

    在SMT组，所有11例患者完成了24周和48周的FU。24周和48周的总体临床缓解率和反应率为32.3%(10/31)。

    尽管FMT-AID组24周和48周的临床反应和缓解较高，但差异无统计学意义(图5和表5）.总体而言，FMT-AID组和SMT组分别有3例和1例患者在48周后复发。

    Comparison of secondary outcomes at 8 and 48 weeks between patients who received faecal microbiota transplantation and anti-inflammatory diet (FMT-AID) versus those who received optimised standard medical therapy (SMT).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5
    图5

    比较接受粪便菌群移植和抗炎饮食(FMT-AID)的患者与接受优化标准药物治疗(SMT)的患者在8周和48周的次要结果。

    查看该表:
    表5

    比较接受FMT-AID的患者与接受优化SMT的患者24周和48周的结果

    内窥镜结果

    可以评估FMT-AID组24例患者和SMT组27例患者在48周时的内镜结果(在线补充表4）.FMT-AID组有6例患者在48周时内镜缓解，SMT组无一例(6/24 (25%)vs 0/27, p=0.007)。12例患者在8周时内镜缓解，7例患者在48周时有结果，其中4例患者内镜缓解(55.5%)。尽管FMT-AID组的内镜反应也更高，但差异无统计学意义(6/24 (25%)vs 3/27 (11.1%)， p=0.28)。

    综合的结果

    48周时深度缓解的结果与内窥镜结果相似，FMT-AID组明显更高(6/24 (25%)vs 0/27, p=0.007)。

    48周的无类固醇临床缓解和反应与临床缓解和反应相似，因为只有5名患者在登记时使用类固醇，并且所有患者都可以在8周前逐渐减少类固醇。在48周时没有缓解或反应的患者需要类固醇。

    在8周和48周的内镜和复合结果的敏感性分析(将不完全FMT治疗(由于大流行)的患者视为治疗失败或排除他们)中，结果的趋势和统计学意义与上述结果相似。然而，敏感性分析显示，FMT-AID组8周时FCP <50 μg/g的患者比例显著升高(在线补充表11）.

    不良事件

    8周时FMT-AID组和SMT组总体不良事件相似(26例(74.3%)vs 27例(87.1%)，p=0.19) (表6）.所有不良事件均按CTCAE分级为1级或2级。常见不良事件为腹部轻度疼痛、腹胀/气胀、腹泻和疾病活动恶化。无患者发生严重不良事件，包括住院或死亡。超过8周，随访至48周的患者未报告新的安全信号，也未观察到严重不良事件。

    查看该表:
    表6

    接受FMT-AID治疗的患者与接受优化SMT治疗的患者在8周时不良事件的比较

    对FMT反应的预测因子

    在FMT-AID组中，更多临床缓解的患者病情严重程度较轻(16/21 (76.2%)vs 5/14 (35.7%)， p=0.02, OR 5.7 (95% CI 1.3 - 25.4))和左侧结肠炎(15/21 (71.4%)vs 7/14 (50%)， p=0.19, OR 2.5 (95% CI 0.6-10.3))。中位FCP (309 (281 - 476) vs 479.6 (336.9-538.7) μg/g, p=0.15, OR 0.99 (95% CI 0.99 ~ 1.0))和既往使用免疫调节剂(47.6% vs 78.6%， p=0.07, OR 0.25 (95% CI 0.059 ~ 1.2))在临床缓解患者中也较低，但差异无统计学意义。所有使用类固醇naïve的患者均有临床缓解。其他参数无差异(表7)，以及基线或8周膳食摄入量(在线补充表12）.由于我们在每个FMT池中使用多个供体，因此无法精确评估供体效应。然而，使用2×2列联表方法，捐赠者3,10,11和13与显著更好的反应相关(在线补充表13）.

    查看该表:
    表7

    8周时粪便微生物移植和抗炎饮食诱导缓解的临床预测因素

    供体微生物组分析

    置换多元方差分析(PERMANOVA)检验的β多样性指数在反应较好的供者之间有显著差异(在线补充图3）.分析差异丰富的细菌显示显著增强有益细菌成员，如真细菌rectale,Dorea,Roseburia,Faecalibacterium prausnitzii,Blautia双歧杆菌,等，在供体中与明显更好的反应相关，而其他供体具有增强的病原体丰度，如肠球菌,嗜血杆菌56,不动杆菌，假单胞菌，细孔菌，等(在线补充图4）.主成分分析双标图加强了上述有益细菌与有益供体及其粪便丁酸盐水平之间的阳性共现模式(在线补充图5）.

    讨论

    来自农村捐赠者的抗炎饮食FMT在诱导轻中度UC患者的临床和深度缓解方面比优化的SMT更有效。在48周时，FMT-AID组的深度缓解也明显更好，这表明抗炎饮食可以维持FMT-AID诱导的内窥镜和临床缓解。FMT是安全的，没有严重不良事件的报道。轻微不良事件与其他rct报道的类似。13 30-33

    我们研究的主要优势是结合两种微生物组控制策略的独特方案:FMT和饮食。虽然两者都用于诱导缓解，但仅通过饮食维持效果，这为研究设计增添了新颖性。此外，它还使这种方法对患者来说更容易接受和实用，因为他们可以在家里进行修改后的饮食，并避免因重复FMTs而去医院。对改良饮食的坚持维持到48周，表明这种方法对患者是可接受的。这是来自亚洲的第一个FMT的诱导RCT，这代表了一个不同种族的人群，并且IBD的疾病负担正在上升。4个5此外，该研究还为资源有限的IBD医生提供了一种低成本、安全的替代方案。尽管FMT对疾病严重程度相对较轻的类固醇naïve患者更有效，但类固醇依赖疾病患者和免疫调节剂经验丰富的患者也有反应。

    还有其他一些新颖的发现。本研究设计与之前的rct不同，因为这里的比较组是药物治疗的优化，而不是真正的安慰剂，而除了一个，之前的rct都包括安慰剂或自体FMT作为比较组。13 - 34与之前的随机对照试验(报告FMT阳性结果)相比，这说明比较组的临床/内镜缓解率和缓解率相对较高。这些结果与最近的一项三臂随机对照试验(CRAFT-UC试验)形成对比，该试验比较了轻度-中度难治性UC患者的FMT、FMT和饮食，以及单独的饮食。13与FMT组相比，仅接受饮食的患者有最好的结果，FMT组报告的结果相当于成功rct的安慰剂组。我们的试验和CRAFT-UC试验之间的差异可能是由于患者群体和FMT方案的差异。在我们的研究中，只有两名患者接受了生物制剂，只有7.5%的患者在登记时使用了类固醇，而在CRAFT-UC研究中，约30%的患者使用了类固醇，35%的患者使用了生物制剂，55%的患者对生物制剂难以治疗，这表明患者群体更具侵略性和难治性。关于FMT方案，我们使用了多名供体，在6周内进行了7次FMT疗程，而在CRAFT-UC研究中，使用了单一供体，进行了3次FMT疗程(一次结肠镜检查，两次100 mL灌肠，分别在第0天、第2天和第14天)，这表明在我们的研究中，相对更强烈的FMT方案在更长的时间内进行。最近发表的LOTUS试验也因COVID-19大流行而提前终止，它报告的结果与我们的研究相似。33

    在本研究中，18名应答者中有15人在8周时保持临床缓解和反应至48周，6人处于深度缓解。与LOTUS试验的非fmt维持组相比，本研究的维持反应率相当高，可能是由于改变饮食的影响。同样，在其他诱导rct中，持续缓解12个月或以上的患者要么恢复FMT，要么改变饮食。33 35在FMT与安慰剂的维持性随机对照试验中，尽管8周FMT比安慰剂带来更好的无类固醇临床缓解(统计上无意义)、内窥镜和组织学缓解，安慰剂组三分之二的患者也将临床缓解维持到48周，而其他研究中没有进行维持性微生物操作。36然而，在本研究中，诱导时间延长至22周，这可能是造成这种差异效应的原因。在另一个来自印度的病例系列中，大多数应答者在诱导FMT后的中位时间为14.8个月复发，而未接受维持FMT的患者复发时间较短。37

    两组基线时的饮食摄入量具有可比性，而在8周时，FMT-AID组的饮食在推荐(凝乳、富含AhR配体的食物、发酵食品和多酚类)和禁止的食物和营养素(牛奶、加工食品、小麦、总脂肪和硫酸盐氨基酸)方面与基线有显著差异。在基线和8周时，可溶性纤维的摄入量是相当的，可能是由于常规印度饮食的纤维含量高，38 39由于大多数患者的饮食模式是混合的，两组非素食的摄入量也很少。抗炎饮食试图促进可溶性纤维的摄入，这从FMT-AID组可溶性纤维占总能量摄入的比例较高可以证明。可溶性纤维的摄入促进了短链脂肪酸的增加，短链脂肪酸是肠道上皮细胞的燃料，增强肠道屏障，调节肠道免疫环境。24而食物质地被软化以限制不溶性纤维。除了增加纤维摄入量外，我们还限制了促炎饮食，如乳制品、麸质、红肉和加工食品，并增加了发酵食品和富含AhR配体的食物的摄入量，这也可能导致临床获益。

    尽管在8周时，FMT-AID组的一些宏(脂肪和蛋白质)和微量营养素的摄入量低于SMT组，但平均能量和蛋白质摄入量超过推荐日摄入量的80% (在线补充表9）.此外，与基线相比，尽管FMT-AID组的总脂肪摄入量在8周时更少，这可能是总热量减少的原因，但其他宏量营养素和微量营养素的摄入量(抗坏血酸较高除外)与基线相似(在线补充表7）.与我们的研究一样，最近一项关于活跃UC儿童的UC排除饮食的研究也显示，在8周时总能量和脂肪摄入量减少。40在我们的研究中，患者表现良好，没有任何患者出现营养不良的迹象。

    疾病严重程度是FMT反应的重要预测因素。其他统计上不显著的预测反应的因素是低基线FCP，疾病范围(左侧结肠炎)和过去使用免疫调节剂(应答者较少)。有趣的是，所有类固醇naïve患者都对FMT有反应。印度最近的两项研究也证实了类似的发现，37 41而在其他rct中，预测因子的结果是不一致的。类似于Costello的研究等，我们也没有发现基线饮食和FMT反应之间的任何关联。30.基于我们之前的观察，我们使用农村供体进行FMT，即农村健康供体具有更好的肠道微生物组特征。然而，由于缺乏不同类型献血者的对照，我们无法在本研究中证明农村献血者的优越性。此外，由于捐献者汇集，我们无法精确地评估捐献者效应，尽管少数捐赠者表现出优于其他捐赠者的优势。

    这项研究也有一些局限性。我们没有包括安慰剂，这是一个开放标签的试验，可能会影响临床结果。然而，内窥镜视频的评分是由一个独立的研究者对研究任务不知情。由于在covid -19相关限制期间暂停招募，我们无法达到所需的样本量。然而，即使在数量有限的情况下，我们的主要结果也得到了满足，我们可以证明FMT和饮食优于优化的SMT。虽然我们在8周时证明了临床和内镜反应，但基于fcp的反应并不显著。出现这种差异的原因是8周时可用于FCP分析的粪便样本数量有限。然而，即使有这些数据，FMT-AID组的delta FCP和FCP <50 μg/g的患者比例仍较高，尽管差异无统计学意义(表4）.进一步进行敏感性分析，FMT-AID组的FCP反应显著升高。与FCP类似，COVID-19大流行也限制了8周的内窥镜检查。但是，我们通过在FMT分支中携带最新可用的UCEIS(根据最后的FMT会话)来控制这一点。一项将内镜检查缺失患者视为治疗失败的敏感性分析也显示，患者在8周时出现了显著的深度缓解，且不影响研究的总体结果。“超级供体”效应无法评估，因为联合供体协议。虽然我们将饮食与FMT相结合，但单独缺乏FMT和单独饮食手臂使我们无法评估饮食或FMT对微生物组或疾病活动的个体影响。虽然我们证明了抗炎饮食的有益作用，但饮食成分及其促炎或抗炎作用存在异质性，这需要进一步的研究。一个典型的例子是纯肠内营养，它已被证明对IBD有最好的疗效，但它不含纤维并含有添加剂，这增加了特定膳食成分在IBD活性中的作用的不确定性。42尽管在定量分析中，65%的患者具有高依从性，但根据定性分析，84.6%和66.7%的患者在8周和48周时具有高依从性。此外，在定量分析中，排除食物的依从性超过90%和70%，在8周和48周时，推荐食物(富含AhR配体的食物和凝乳)的摄入量明显更高。我们研究中的依从率与CRAFT-UC试验一致13最近的随机对照研究比较了地中海饮食和特定碳水化合物饮食在乳糜泻中的作用。43因此，我们认为我们研究中的依从率是合理的，与已发表的文献一致。此外，我们使用了两种方法来评估依从性，这增加了研究的强度。

    综上所述，FMT与抗炎饮食相结合可有效诱导轻中度UC患者的临床和内镜下缓解。此外，单独继续抗炎饮食在维持这些患者的临床和内镜缓解方面是有效的。

    数据可用性声明

    如有合理要求，可提供资料。

    伦理语句

    患者发表同意书

    伦理批准

    本研究涉及人类参与者，并由AIIMS伦理委员会批准(伦理编号:IEC/51/1/2019)。参与者在参与研究前均知情同意参与研究。

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    补充材料

    脚注

    • 贡献者SK:数据策划，数据分析，稿件撰写和编辑。SV:数据收集，数据分析，稿件编辑。SK, PK, BK, PS, KK, KS, PD, GKM:稿件审阅和编辑。MF:饮食数据收集、整理和分析。MKS、MV:样品采集、保存、稿件评审、编辑。AB, MM:微生物组分析。VA:研究概念与设计、资金获取、研究监督、数据分析、稿件撰写、编辑和文章担保。

    • 资金印度医学研究委员会:授予Vineet Ahuja教授肠道疾病高级研究和卓越中心(批准号:55/4/11/CARE-ID/2018-NCD-II)。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 患者和公众参与患者和/或公众没有参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。

    • 补充材料此内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅是作者的意见或建议，不被BMJ认可。BMJ不承担因对内容的任何依赖而产生的所有责任和责任。如果内容包括任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且对因翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏不负责。