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肝脏病学
原始研究
二维横波弹性成像预测晚期慢性肝病的生存
  1. Jonel Trebicka1，2，
  2. Wenyi顾1，
  3. 维克多·德·Ledinghen3.，
  4. 克利斯朵夫奥布河4，
  5. 亚历山大Krag5，
  6. 迈克尔Praktiknjo6，
  7. Laurent Castera7，
  8. 杰罗姆Dumortier8，
  9. 大卫·约瑟夫·玛丽亚·鲍尔9，
  10. Mireen Friedrich-Rust1，
  11. Stanislas波尔10，
  12. 伊Grgurevic11，
  13. Rongqin郑12，
  14. 斯文Francque13，14，
  15. Halima Gottfriedova15，
  16. 散打Mustapic11，
  17. Ioan Sporea16，
  18. 安娜莉莎Berzigotti17，
  19. 弗兰克·Uschner1，
  20. Benedikt Simbrunner9，
  21. 马克西姆Ronot7，
  22. 克利斯朵夫Cassinotto4，
  23. 玛丽亚Kjaergaard5，
  24. 菲利浦-安德雷德7，
  25. 马丁·舒尔茨1，
  26. Georg Semmler9，
  27. Ida Tjesic Drinkovic11，
  28. 约翰常6，
  29. 马克西米利安约瑟夫Brol1，
  30. 皮埃尔·伊曼纽尔Rautou7，
  31. 托马斯Vanwolleghem13，14，
  32. 基督教P斯特拉斯堡6，
  33. 杰罗姆Boursier4，
  34. 菲利普Georg Ferstl1，
  35. 迪Nytoft拉斯穆森5，
  36. 托马斯Reiberger9，
  37. 瓦莱丽Vilgrain7，
  38. Aymeric Guibal18，
  39. 奥利弗但是8，
  40. Stefan Zeuzem1，
  41. 卡米尔Vassord10，
  42. 雪路12，
  43. 路易莎Vonghia13，14，
  44. Renata Senkerikova15，
  45. Alina Popescu16，
  46. 克里斯蒂娜Margini17，
  47. 文平王19，
  48. Maja蒂埃尔5，
  49. Chrisitan詹森6
  1. 1我系内科，法兰克福大学医院，法兰克福，黑森州、德国
  2. 2欧洲慢性肝衰竭研究基金会，巴塞罗那，加泰罗尼亚、西班牙
  3. 3.CHU Bordeaux和INSERM U1053，波尔多大学，波尔多、法国
  4. 4大学医院和HIFIH实验室(UE3859)，昂热、法国
  5. 5消化科和肝病科，欧登塞大学医院，欧登塞、丹麦
  6. 6内科我，波恩大学，波恩、德国
  7. 7美国放射学，Beaujon大学医院，克里希、法国
  8. 8Fédération des Spécialités消化，友谊医院爱德华赫里欧，里昂、法国
  9. 9内科消化肝病科，维也纳医科大学，维恩、奥地利
  10. 10巴黎科钦大学医院，巴黎、法国
  11. 11大学医院Dubrava，萨格勒布大学医学院，萨格勒布，萨格勒布、克罗地亚
  12. 12广东省肝病研究重点实验室超声科，中山大学第三附属医院，广州，广东,中国
  13. 13医学和健康科学学院炎症和免疫学转化科学卓越中心，实验医学和儿科实验室，安特卫普大学医院，Edegem，安特卫普、比利时
  14. 14消化科肝病科，安特卫普大学医院，安特卫普、比利时
  15. 15部门Hepato-Gastroenterology，临床与实验医学研究所，布拉格捷克共和国
  16. 16胃肠病学和肝脏病学，医学和药学大学Victor Babes Timisoara，蒂米什瓦拉、罗马尼亚
  17. 17伯尔尼大学医院，伯尔尼、瑞士
  18. 18美国放射学，圣琼医院，佩皮尼昂、法国
  19. 19中山医院复旦大学，上海，上海,中国
  1. 对应到joel Trebicka博士，德国黑森市法兰克福市歌德大学法兰克福医院内科转化肝内科I部;Jonel.Trebicka在{}kgu.de

摘要

客观的肝硬度测量(LSM)是一种用于筛查显著纤维化和门静脉高压症的工具。本回顾性多中心研究的目的是开发一种简单的工具，使用LSM对晚期慢性肝病(ACLD)患者的临床结果进行评估。

设计这项国际多中心队列研究包括一个衍生ACLD患者队列，其二维横波弹性成像(2D-SWE)结果有效。记录基线和随访期间的临床和实验室参数。通过瞬态弹性成像(TE)也记录了LSM。主要结果是总死亡率。次要结果是第一/进一步失代偿的发展。

结果在筛选2148名患者(16个中心)后，1827名患者(55岁，62.4%的男性)被纳入2D-SWE队列，中位肝脏SWE (L-SWE) 11.8 kPa，终末期肝病(MELD)模型评分为8。MELD评分和L-SWE联合预测独立于死亡率(AUC 0.8)。L-SWE截断≥20kpa联合MELD≥10可对ACLD患者的死亡和首次/进一步失代偿的风险进行分层。305例(18.3%)高危患者(L-SWE≥20 kPa, MELD≥10)的2年死亡率和失代偿率分别为36.9%和61.8%，而944例(56.6%)低危患者的2年死亡率和失代偿率分别为1.1%和3.5%。重要的是，该M10LS20算法通过基于te的LSM和另外119例有效点剪切SWE-LSM患者队列进行了验证。

结论M10LS20算法允许ACLD患者的风险分层。L-SWE≥20kpa、MELD≥10的患者应密切随访并加强护理，低危患者可延长治疗间隔。

  • 肝硬化
  • 临床决策
  • 慢性肝病
  • 肝衰竭
  • 门脉高压

数据可用性声明

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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2020-323419

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    本研究的意义

    关于这个问题，我们已经知道了什么?

    • 迄今为止，现有的将肝病患者按临床结局的不同风险进行分层的工具，如终末期肝病(MELD)模型，可能无法预测预后，特别是在补偿良好的患者中。

    • 肝横波弹性成像(L- SWE)的价值仅在肝纤维化和临床显著门静脉高压症的分类中被确立。

    • 没有研究评估SWE对不同病因和肝脏疾病分期的预后价值。

    新的发现是什么?

    • 这项国际多中心队列研究将MELD与横波弹性成像(SWE)测量的肝脏刚度相结合，提供了一种高效、简单的算法(M10LS20算法)对进展期慢性肝病(ACLD)进行风险分层。

    • 在代偿和失代偿患者中确认了MELD 10和肝脏- swe (L-SWE) 20kPa截止(M10LS20)联合算法，并通过TE测量进行了验证。在一个附加的SWE点患者队列中进行了外部验证。

    • M10LS20算法提供了早期高危患者的识别和早期治疗，填补了ACLD患者并发症和死亡率风险分层的空白。

    本研究的意义

    在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?

    • 本研究提供了一种基于MELD和L-SWE的ACLD患者床侧分层的简单算法。

    • L-SWE≥20kPa合并MELD≥10的患者应密切随访，加强护理，低危患者可延长治疗间隔。

    • M10LS20算法支持临床医生识别并发症和死亡率低风险人群，从而可能节省卫生保健资源。

    背景

    晚期慢性肝病(ACLD)与肝功能衰竭和门脉高压导致的代偿失偿导致的高死亡率相关。1在这些患者中，需要预后预测因子来分层护理和分配特定的治疗和肝移植。终末期肝病(MELD)模型被广泛用于预测肝硬化患者的预后。2 - 5MELD评分高于15分通常是肝移植的评估指标。然而，由于MELD评分最初设计用于预测经颈静脉肝内门静脉系统分流术后90天的死亡率，它可能无法预测预后，特别是在代偿性肝硬化患者中，MELD评分较低。6

    通过瞬时弹性成像(TE)、点横波弹性成像(p-SWE)或二维SWE (2D-SWE)测量肝脏刚度(LSM)是一种公认的非侵入性技术，用于评估慢性肝病患者的显著纤维化。7 - 13此外，它已被证明是诊断临床显著性门静脉高压症的有用替代标记物，14主要见于TE，最近见于肝SWE (L-SWE)。15理想情况下，应预测短期和长期失代偿和死亡率的风险，以规划患者管理。此外，失代偿的腹水患者可能有不同的自然病程。16有些病人可能会好转，不需要加强护理。由于LSM不仅反映纤维化或门脉高压症，还反映炎症，3 11鉴于炎症是疾病进展的标志，LSM可以作为失代偿患者预后的预测工具。16日至18日虽然LSM以前被用于预测代偿性ACLD患者的临床失代偿和死亡，但缺乏失代偿患者的数据。这主要是由于TE技术的局限性，不能应用于腹水患者。L-SWE不受腹水影响，与TE相似，可用于评价LSM，12 19 20它还有使用超声进行HCC筛查和门静脉评估(一站式检查)的额外好处。21日22

    因此，本多中心观察性研究的目的是提供一种简单的算法，使用L-SWE对所有ACLD患者(包括失代偿性腹水患者)进行风险分层。

    方法和病人

    研究设计和参与者

    我们从一项在16个中心进行的多中心国际研究中建立了衍生队列，其中14个位于欧洲，2个位于中国。从2007年7月至2017年9月，筛查年龄在18岁以上、疑似或确诊为病毒性和/或脂肪性慢性肝病、需要经皮肝活检或基线时接受肝脏超声检查的患者。纳入标准是存在Baveno VI共识中定义的任何病因的ACLD，14基线时用2D-SWE测量有效LSM，并在L-SWE指数测量后至少随访28天。所有入选的患者都根据各自的医院协议接受了标准治疗。病人登记的流程图载于在线补充图1．该队列中的一些患者被纳入了另一项最近发表的研究。23每个参与中心的病人数目，以及中心间和观察者间的可靠性显示在在线补充表1和2．在L-SWE不是护理标准的中心，患者签署书面知情同意书。该研究已在ClinicalTrials.gov上注册NCT03389152．

    在基线时评估临床和实验室参数。这些数据包括人口统计数据、病因、临床失代偿(肝性脑病、腹水、静脉曲张出血、肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎和/或其他感染)、血液常规检查、肝、肾和凝血功能参数以及各种弹性成像测量的平均值。无创评分的定义包括纤维-4指数(FIB-4)、天冬氨酸转氨酶与血小板计数比指数(APRI)和基线白蛋白-胆红素评分(ALBI)在线补充方法．

    2D-SWE和TE程序和额外的p-SWE队列

    L-SWE测量根据欧洲医学和生物学超声学会联合会进行。24使用纤维扫描技术(Echosens, Paris, France)测量一维TE。根据EASL-ALEH临床实践指南在基线时进行TE测量。3 202D-SWE和TE在衍生队列中的详细程序总结在在线补充方法．

    维也纳医科大学的另一个队列也被列入p-SWE的LSM (在线补充图1)．从2017年9月至2020年1月，121名患者获得了相同的临床数据，最终119名患者被纳入分析。使用飞利浦系统上的Elast PQ模块进行肝脏pSWE的协议之前已经描述过25日26日发现于在线补充方法．

    结果评价

    在L-SWE测量后，研究患者定期随访至少28天。主要转归是2D-SWE队列中患者的全因死亡率和p-SWE队列中的死亡率或肝移植。随访期间评估和记录并发症和失代偿的发展或恶化情况，并将其作为次要结局。随访入院时按West Haven标准评估肝性脑病并进行评分。27体检和腹部超声记录腹水恶化情况。随访期间评估和记录静脉曲张出血、肝肾综合征和细菌感染的发生率，并与基线失代偿进行比较。

    统计分析

    数据以中位数(IQR)或数字(百分比)表示。曼-惠特尼检验或χ2适当时采用检验进行组间比较。我们遵循个体预后或诊断的多变量预测模型的透明报告声明进行多变量预测模型的开发和验证。单因素和多因素Cox比例危险回归分析以确定生存的独立预测因素。我们从文献综述中评估了回归分析中所有潜在的风险因素，包括的变量见在线补充表3．数据缺失或随访丢失的患者被排除在相应的分析中(在线补充表4)．绘制失代偿次要转归的累积发生率曲线，并使用Gray检验与死亡作为竞争事件进行比较。

    在临界值的选择上，我们评估受试者2年生命状态的工作特征(ROC)，并确定最高的约登指数。计算敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值(NPV)，并计算各截断值的95% CI。在2D-SWE和额外的p-SWE队列中评估模型性能。对ROC曲线下随时间变化的面积(AUROC)、综合AUROC和Uno的C统计量等判别参数进行评价和比较。使用10倍交叉验证和200次自举对校准进行评估。

    p<0.05被认为有统计学意义。所有统计分析均采用SPSS V.25.0 (SPSS)、R (V.4.0, R核心团队，奥地利)和SAS V.9.4 (SAS Institute)进行。

    结果

    补偿和失代偿患者的一般特征

    来自16个中心的2148名患者在2D-SWE衍生队列中进行了筛选，其中2032人在基线时进行了有效的L-SWE评估。最终，1827名至少随访28天的患者被纳入研究(在线补充图1)．中位随访时间为33.1个月(IQR 16.7-48.8)。所有入选患者的基线特征和随访测量总结在表1．患者年龄中位55岁(IQR: 45.9-62.7)，以男性为主(62%)。在纳入的患者中，酒精相关慢性肝病占26.8%，其次是非酒精性脂肪肝(NAFLD)(25.2%)和丙型肝炎病毒相关(HCV)肝病(17.3%，其中16.8%为持续病毒学应答患者)。所有患者MELD评分中位数为8 (IQR: 6-10)， Child-Pugh评分为5 (IQR: 5 - 6)。纳入研究的患者L-SWE中位值为11.8 kPa (IQR: 7.4-24.5) (在线补充图2)．亚组患者的血流动力学基线数据见在线补充表5．

    把这个表:
    表1

    衍生队列的基线特征

    在基线时得到补偿的1490例(81.6%)患者中，174例(11.7%)在随访期间失代偿。在基线时失代偿的337例(28.4%)患者中，106例(31.5%)在随访期间发生了其他地方定义的进一步失代偿发作。16基线时失代偿患者的L-SWE(中位数30.3 kPa vs 9.7 kPa, p<0.001)和TE(中位数23.4 kPa vs 8.3 kPa, p=0.017)明显高于补偿患者。

    L-SWE测量是长期死亡率的独立危险因素

    考虑到所有具有有效L-SWE测量和随访数据的患者，28天、90天、1年和2年的总死亡率分别为0.4%、1.1%、2.9%和7.8%。单变量和多变量Cox回归模型表明在线补充表6L-SWE的LSM值与补偿患者的长期死亡率独立相关(2年HR: 1。019, 95% CI 1.010 ~ 1.028, p<0.001)，所有患者均纳入(2年HR: 1.019, 95% CI 1.008 ~ 1.030, p=0.001)。如果根据MELD评分进行调整，L-SWE仍然是28天、90天和2年死亡率的独立危险因素(表2)．在短期和长期随访中，L-SWE也被证明是失代偿患者的独立危险因素(在线补充表6和7)．

    把这个表:
    表2

    swe与血小板计数、年龄和MELD评分调整后死亡结局的单因素和多因素分析

    结合MELD评分和最佳截断值对L-SWE的性能进行建模

    在线补充图3L-SWE结合MELD评分的AUC最高，并与ALBI、FIB4和APRI评分比较。图1而且在线补充图4A显示L-SWE结合MELD评分的模型性能。在补偿患者中，MELD评分联合L-SWE(综合AUC: 0.81)比单独MELD评分(综合AUC:0.73)具有更好的时间依赖性AUC，特别是在长期随访中。有趣的是，联合模型的c指数(0.825)显著高于MELD和Child-Pugh评分(p分别=0.0329和p<0.0001)。在所有纳入的患者中都得到了类似的结果。组合模型校正良好，如图所示在线补充图4B．

    (A) Time-dependent area under the curve and 95% CI of the combined algorithm based on MELD score and SEW, and MELD score alone in compensated patients only during 2 years of follow-up. (B) Time-dependent area under the curve and 95% CI of the combined model of MELD score and swe, and MELD score alone in all patients (including decompensated patients at baseline) of the cohort with 2D-SWE during 2 years of follow-up. 2D-SWE, 2-dimensional shear wave elastography; AUC, area under the curve; MELD, the model for end-stage liver disease.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    (A)在随访2年期间，基于MELD评分和SEW，仅在补偿患者中单独使用MELD评分的联合算法的曲线下时间依赖面积和95% CI。(B) 2年随访期间，2D-SWE队列中所有患者(包括基线失代偿患者)的MELD评分和swe联合模型的曲线下时间依赖面积和95% CI。2D-SWE，二维横波弹性成像;AUC，曲线下面积;MELD是终末期肝病的模型。

    为了进一步分层2年死亡风险，发现补偿患者的约登指数最高的MELD评分的最佳临界值为10分，L-SWE的最佳临界值为20 kPa，所有患者(在线补充表8-10)．此外，在MELD评分<10和MELD评分≥10的组中，2年来L-SWE测量值高于和低于20kpa的患者Kaplan-Meier曲线存在显著差异(log-rank p<0.001) (在线补充图4C,D)．

    补偿和失代偿患者分层M10LS20算法L-SWE和MELD评分

    根据MELD评分和L-SWE评分的两个临界值，结合L-SWE值和MELD评分的算法(M10LS20)可以很容易地将患者分为3个不同的危险组，即(1)L-SWE测量值< 20kpa, MELD评分<10的患者(预后良好组，56.7%)，(2)L-SWE测量值≥20kpa, MELD评分≥10的患者(预后不良组，25.0%)，(3)剩余患者(中等预后组，18.3%)。根据Kaplan-Meier曲线图2一个在补偿患者的短期(90天)和长期随访(2年)中，三组生存率均有显著差异(p<0.001)。在失代偿患者和所有患者中也发现了显著的生存差异(图2B及C)．有趣的是，死亡率的时间分布密度曲线如图所示在线补充图5A证实算法识别具有不同中位生存时间的群体。预后不良组平均死亡时间为11个月，预后良好组平均死亡时间为16个月。

    Curves of patients with good, intermediate and poor prognosis. (A) Kaplan-Meier of 2-year survival curve in compensated patients. Level of significance: log-rank p<0.001. (B) Kaplan-Meier of 2 years survival curve in decompensated patients. Level of significance: log-rank p=0.003.(C) Kaplan-Meier of 2-year and 90-day survival curve of all patients of the cohort with 2D-SWE measurements. The top left rectangle in the curve of 2 years survival indicates the area of the Kaplan-Meier curve of 90-day survival depicted in the bottom left panel. Level of significance: log-rank p<0.001. 2D-SWE, 2-dimensional shear wave elastography.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    预后好、中、差患者曲线。(A)补偿患者2年生存Kaplan-Meier曲线。显著性水平:log-rank p<0.001。(B)失代偿患者2年生存Kaplan-Meier曲线。显著性水平:log-rank p=0.003。(C)采用2D-SWE测量的队列中所有患者2年和90天生存曲线的Kaplan-Meier曲线。左上角2年存活曲线的矩形表示左下角90天存活Kaplan-Meier曲线的面积。显著性水平:log-rank p<0.001。2D-SWE，二维横波弹性成像。

    L-SWE结合MELD评分对首次或进一步失代偿的预测价值

    如预期的一样，预后良好组、中预后组和预后不良组基线中位L-SWE值分别为8.2 kPa、21.1 kPa和36.0 kPa，差异有统计学意义(p<0.001)。在线补充图5B),分别。在1827例研究患者中，182例患者在2年随访期间出现了新的代偿功能失代偿或腹水或HE恶化。

    在无失代偿的患者中，L-SWE和MELD评分模型在预测随访期间失代偿发展方面的AUROC最好，较MELD评分和Child-Pugh评分(在线补充图6A)．

    当考虑死亡作为失代偿发展或恶化的竞争风险因素时，在调整年龄、MELD评分和基线Child-Pugh评分(HR 1.020 (95% CI 1.014至1.026)后，基线L-SWE值似乎是失代偿发展结果中具有统计学意义的独立风险因素(p=0.001) (在线补充表11)．此外，在MELD评分<或≥10分的患者组中，L-SWE(截止值≥20 kPa)可以最好地对2年内失代偿累积发生率进行分层(Gray 's检验p<0.001) (在线补充图6B,C)．

    使用M10LS20算法，我们还可以将患者按照失代偿风险分为3个危险组:(1)预后良好，(2)预后中等，(3)预后较差。在补偿患者中，预后不良组发生失代偿的发生率最高(图3一)．Gray 's检验的累积发病曲线也显示这三个危险组在腹水的发生或恶化(p<0.001)和肝性脑病(p<0.001)方面有显著差异(在线补充图7A,B)．然而，在失代偿患者中，这三组失代偿恶化的风险也存在显著差异(Gray 's检验p=0.0025) (图3 b)．在整个队列中，也证实了类似的效果(图3 c)．

    (A) Cumulative incidence of development of decompensations within 2 years of patients with good, intermediate and poor prognosis in compensated patients. Level of significance: Gray’s test p<0.0001. (B) Cumulative incidence of development of further episodes of decompensation within 2 years of decompensated patients with good, intermediate and poor prognosis. Level of significance: Gray’s test p=0.0025. (C) Cumulative incidence of development of decompensations within 2 years of all patients included in the cohort with 2D-SWE measurements with good, intermediate and poor prognosis. Level of significance: Gray’s test p<0.0001. 2D-SWE, 2-dimensional shear wave elastography.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    (A)补偿患者预后好、中、差患者2年内失代偿发展的累积发生率。显著性水平:格雷检验p<0.0001。(B)预后好、中、差的失代偿患者2年内失代偿进一步发作的累积发生率。显著性水平:格雷检验p=0.0025。(C) 2D-SWE测量结果预后良好、中等和较差的队列中所有患者2年内失代偿发展的累积发生率。显著性水平:格雷检验p<0.0001。2D-SWE，二维横波弹性成像。

    p-SWE分层M10LS20算法的验证

    p-SWE添加组的基线特征见在线补充表12)．附加队列的患者pSWE测量的L-SWE高于2D-SWE衍生队列，MELD评分也更高。pSWE结合MELD评分模型在附加队列中得到了很好的校准(在线补充图8A)，与时间相关的综合AUC为0.8407 (图4一而且在线补充图8B)．

    (A) Time-dependent area under the curve and 95% CI of the combined model of MELD score and p-SWE in the additional cohort validated for p-SWE during 2 years of follow-up. (B) Two-year Kaplan-Meier curves of the additional cohort validated for p-SWE of patients classified with good, intermediate and poor prognosis. Level of significance: log-rank p<0.032. (C) Cumulative incidence of development of decompensations within 2 years of all patients included in the additional cohort validated for p-SWE with good, intermediate and poor prognosis. Level of significance: Gray’s test p=0.0025. AUC, area under the curve; MELD, model for end-stage liver disease; p-SWE, point shear wave elastography.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    (A)在2年随访期间验证p-SWE的附加队列中MELD评分和p-SWE联合模型的曲线下时间相关面积和95% CI。(B)对预后良好、中等和不良的患者的p-SWE进行验证的附加队列的两年Kaplan-Meier曲线。显著性水平:log-rank p<0.032。(C)所有纳入p-SWE证实预后良好、中等和较差的附加队列的患者在2年内失代偿发展的累积发生率。显著性水平:格雷检验p=0.0025。AUC，曲线下面积;MELD，终末期肝病模型;p-SWE，点横波弹性成像。

    使用p- swe技术的M10LS20算法的有效性被附加队列中三个预后组的显著生存差异所证实，log-rank p为0.032 (图4 b)．当考虑死亡作为失代偿的竞争性风险时，失代偿发展或恶化的累积发生率在这三组中也显示出显著差异(图4 c)．有趣的是，在其他队列中也可以建立类似的决策树，将ACLD患者分为三个不同的预后组(在线补充图9)．

    分层M10LS20算法在代偿和失代偿患者中的内部验证

    为了在补偿和失代偿患者中对我们的分层算法进行内部验证，2D-SWE和p-SWE的组合队列被随机分为2/3的内部推导队列和1/3的内部验证队列。这对补偿患者和失代偿患者都进行了研究。两个队列的基线特征列于在线补充表13和14)．

    无论是否考虑补偿(log rank p<0.001)或失代偿(log rank p=0.042)，在派生队列的三个不同风险组中检测到显著不同的生存函数。该策略随后在1/3的内部验证队列中得到验证，显示2年内存在显著的死亡风险(在补偿和失代偿患者中，log rank分别为p<0.001和p=0.038) (在线补充图10和11)．

    决策树(图5)显示了2D-SWE联合队列和pSWE附加队列中用于死亡风险预测分层的策略(M10LS20算法)。也可应用于失代偿，3个危险组失代偿发生率差异显著(2年内分别为3.5%、18.8%和61.8%)。

    Stratification model of cohort with 2D-SWE and additional cohort with p-SWE for prediction of estimated mortality (upper panel) at 28 and 90 days as well as at one and 2 years of follow-up based on MELD score <10 vs ≥10 and L-SWE <20 vs ≥20 kPa; stratification model of cohort with 2D-SWE and additional cohort with p-SWE for prediction of first/further decompensation risk (lower panel) at 28 and 90 days as well as at one and 2 years of follow-up based on MELD score <10 vs ≥10 and L-SWE <20 vs ≥20 kPa. 2D-SWE, 2-dimensional shear wave elastography’ L-SWE, liver SWE; MELD, model for end stage liver disease; p-SWE, point SWE.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5
    图5

    基于MELD评分<10 vs≥10和L-SWE评分<20 vs≥20 kPa的2D-SWE队列和p-SWE附加队列的分层模型，用于预测28天和90天以及随访1年和2年的估计死亡率(上面板);基于MELD评分<10 vs≥10,L-SWE评分<20 vs≥20 kPa，预测28天和90天以及随访1年和2年首次/进一步失代偿风险(下图)的2D-SWE队列和p-SWE附加队列的分层模型。2D-SWE，二维横波弹性成像' L-SWE，肝脏SWE;MELD，终末期肝病模型;p-SWE,点。

    使用TE和MELD评分的分层M10LS20算法的验证

    在2D-SWE队列的患者中，754例患者在基线时发生了LSM。TE中位值为8.3 kPa。正如预期的那样，失代偿患者的TE值明显高于代偿患者(23.4 kPa vs8.3 kPa, p=0.017)。

    在MELD评分调整的多变量分析中，肝脏僵硬被证明是预测2年死亡率的独立危险因素(在线补充表15)．与SWE相比，TE同样可以预测长期死亡风险，类似的时间依赖性ROC (在线补充图12A)．TE结合MELD评分模型的性能与2D-SWE结合MELD评分(在线补充图12B)．

    同样的M10LS20算法应用于TE测量和MELD评分的患者，TE使用同样的20 kPa截止。中所描绘的一样在线补充图9)，在MELD评分在10分以上和MELD评分在10分以下的患者中，20kpa的临界值也可以对具有不同死亡结局的患者进行分层。事实上，使用相同的算法和截止，可以识别出三个具有显著不同死亡风险的不同群体(在线补充图13)．

    分层M10LS20算法的原因敏感性、区域敏感性和时间-周期敏感性分析

    有趣的是，M10LS20算法在所有不同病因的患者中都得到了证实。所示在线补充图14)，预后良好、中度和预后不良的患者的生存概率有显著差异，无论病因如何，分别分析酒精相关肝病、HCV、乙肝病毒(HBV)和NAFLD。

    当我们将采用2D-SWE的队列划分为来自南欧和北欧的患者时，该模型仍然显示出最高的AUROC (在线补充图15A,B)．来自南欧和北欧的患者可以通过M10LS20算法(在线补充图15C,D)．

    由于我们的2D-SWE衍生队列和p-SWE附加队列是在2007年至2020年纳入的，我们根据不同的纳入时间段将我们的队列分为三个亚组(在线补充图16)．M10LS20算法无论纳入的时间长短都表现良好，这可以从三个分层风险组显著不同的生存曲线中得到证明。此外，对第二次随访的L-SWE测量的患者进行分析。所示在线补充图17)，在随访过程中使用M10LS20算法时，预后好和预后差的患者大部分仍在同一分层组内。在中间组中也发现了类似的结果。

    讨论

    这项国际多中心队列研究建立并验证了MELD评分与SWE (M10LS20算法)测量的LSM相结合是一种准确、简便的ACLD分层工具。在本研究中，L-SWE测量值低于20 kPa、MELD评分低于10的患者死亡率和失代偿风险分别为1.1%和3.5%，而L-SWE测量值高于20 kPa、MELD评分高于10的患者死亡率和失代偿风险非常高(分别为36.9%和61.8%)。

    ACLD患者是一个庞大且异质性的人群，具有各种病因，如酒精相关肝病、NAFLD、慢性病毒性肝炎和自身免疫性肝病。许多患者由于严重的并发症和失代偿发作而迅速恶化，并可能在短时间内死亡。然而，即使是腹水患者也可以进行补偿，进一步失代偿的比率很低。16因此，除了临床病史之外，我们迫切需要一种准确实用的工具来评估和预测高异质性患者的短期和长期预后。该工具可以极大地帮助临床医生对治疗方案进行分层，减少医疗资源的浪费。要确定这样一种预测结果的工具，首先必须确定导致失代偿和死亡的机制。大量证据表明，晚期纤维化与ACLD失代偿进展相关。28 - 30此外，门脉高压是失代偿和死亡的一个驱动因素。31日32最后，在多项研究中，系统性炎症已被确定为失代偿、急性-慢性肝衰竭和死亡的主要原因。16 33值得注意的是，在ACLD的早期阶段，系统炎症可能已经存在。18 34有趣的是，肝纤维化和炎症是肝僵硬的主要组成部分。3 11 19 35虽然TE下LSM是目前应用最广泛的方法，但由于肥胖或腹水的原因，其失败率高。12个36我们的数据表明L-SWE在这种复杂的情况下是有用的。此外，我们建立的L-SWE算法也在我们的研究中通过TE的LSM进行了验证。

    肝硬化的其他预后因素包括肝衰竭和肝外器官衰竭的严重程度(如肾脏和凝血功能衰竭)。37 38这些标记反映在MELD评分中。2到目前为止，还没有简单的算法可以对失代偿的风险和死亡率进行分层。MELD评分低于15分的患者在临床演变方面异质性最大，尤其容易被忽视，因为15分是提出肝移植适应证的临界值。39

    我们的数据表明，通过2D-SWE测量的LSM是一个独立的死亡风险预测因子，在预测2年死亡率方面具有较高的准确性。结果表明，L-SWE和MELD评分联合使用AUROC最高，优于L-SWE单独使用、MELD评分和Child-Pugh评分。因此，结合L-SWE评分和MELD评分是一种准确的2年内死亡高风险患者的分层工具。此外，L-SWE测量值的增加与失代偿的发展或进一步发生相关。重要的是，这项大规模的多中心研究确定了MELD评分10和L-SWE评分20 kPa的容易记忆的临界值，从而将异质ACLD患者分为死亡风险完全不同的三组。有趣的是，这个临界值与一些临床显著门静脉高压症诊断研究提供的临界值相同。7 11 40极高的NPV(98%)表明这个临界值可以帮助临床医生排除低风险人群，强调了它在节约临床资源方面的潜在作用。

    本研究的另一个重要发现是，L-SWE对失代偿的发生或恶化具有预测价值，这是迄今为止所缺失的。特别是在腹水患者中，这种算法是非常有用的，它定义了失代偿。41我们的研究结果与先前的数据一致，表明LSM值表明存在临床显著的门脉高压(肝硬化失代偿的主要驱动因素)13 42预测临床代谢失调。我们证实，这适用于不同的病因和疾病阶段。因此，本研究可能填补了L-SWE在预测并发症方面的知识空白。从实用的角度来看，常规使用L-SWE可以早期识别有不良预后风险的患者，从而帮助制定治疗方案。由于非选择性受体阻滞剂最近已被证明可有效减少代偿性肝硬化和临床显著门静脉高压患者的临床失代偿，而不考虑静脉曲张的大小，43L-SWE可用于无创选择可从该治疗中获益的患者。

    值得注意的是，M10LS20算法不仅在补偿的患者中，而且在失补偿的患者中也被发现是准确的。我们进一步在一个附加的队列中验证了该创新算法，用pSWE测量LSM，并确认了其鲁棒性和广泛的应用范围。敏感性分析也由来自世界各地不同区域的不同参与中心进行。有趣的是，病因对我们算法的性能和适用性没有影响。M10LS20算法被发现对任何病因都是稳健的，包括酒精相关的肝病、慢性丙型肝炎、慢性乙型肝炎和非酒精性脂肪肝。因此，已经证明了M10LS20算法是适合通用的，可以很容易地应用于日常临床实践。这种简单的算法可能会影响患者门诊随访的时间间隔。因此，预后差、死亡风险高的患者应提高就诊频率(如每2-3个月一次)，而中等风险的患者应降低就诊频率(如每3-6个月一次)，预后好的患者只需每6-8个月一次。特别是在必须减少人与人之间的接触的时候，例如在大流行期间，这种算法可以成功应用。44因此，在弹性成像评估和使用MELD评分进行肝脏相关风险评估后，慢性肝病患者将遵循更加个性化的临床路径。

    尽管我们的研究是一个大型的国际多中心研究，但它有几个局限性。首先，这是一项观察性研究，尽管在中心中遵循了L-SWE测量的标准程序，但在临床实践中，L-SWE感兴趣区域的大小是由操作员在质量范围内自由选择的。然而，大多数运营商和中心的可靠性都很好，类内相关系数均在90%以上。第二，本研究纳入的时间较长可能会影响结果。然而，当我们将我们的患者按不同的时段划分为子组时，我们发现M10LS20算法可以准确地用于所有子组。此外，我们在采用2D-SWE的研究队列中建立了一个截止值，并使用不同的技术进一步验证了它，包括有限数量的TE测量和额外的p-SWE队列。虽然需要进行外部多中心研究来排除偏见，但我们的研究反映了各种现实场景，增强了其适用性和有效性。

    总之，这项研究首次表明L-SWE可以预测慢性肝病患者的死亡率，而不考虑病因。MELD评分高于10，结合L-SWE测量值高于20kpa，有助于对死亡率和失代偿风险进行分层，并指导患者管理。

    数据可用性声明

    所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为在线补充信息上传。

    伦理语句

    病人同意发表

    伦理批准

    本研究获参与中心的当地伦理委员会批准。

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    补充材料

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    脚注

    • 推特@UschnerFrank, @MajaThiele

    • JT和WG贡献相当。

    • 调整通知这篇文章在Online First发布后进行了修改。出处和同行评审声明已经包括在内。

    • 贡献者JT:研究的概念和设计，数据的获取，数据的分析和解释，手稿的起草，对手稿的重要知识内容的关键修改，统计分析，获得资金，技术或物质支持和研究监督。WG和CJ:获取数据，分析和解释数据，起草稿件，对重要知识内容的稿件进行批判性修改，统计分析，获得资金和技术或物质支持。MT和AK:数据的获取、数据的分析和解释、稿件的起草、对稿件重要知识内容的批判性修改、统计分析、获得资金、技术或物质支持和研究监督。VdL, CA, CPS, LC, JD, MF-R, SP, IG, RZ, SF, HG, SM, IS, AB, FEU, MR, CC, MK, MS, ITD, JC, MJB, PER, TV, MP, JB, PGF, DNR, VV, AG, OG, SZ, CV, XL, LV, RS, AP, CM和WW:重要智力内容的数据采集和稿件的批判性修改。

    • 资金JT的赠款来自德国Forschungsgemeinschaft (SFB TRR57至P18)、欧盟Horizon 2020研究和创新计划(Galaxy, No. 668031、micro -PREDICT, No. 825694和DECISION No.84794)、社会挑战——健康、人口变化和福祉(No. 731875)和Cellex基金会(PREDICT)。WG得到了中国奖学金委员会的支持(CSC: #201906230332)。SF获得了弗兰德斯科学研究基金(FWO) (1802154N)的高级临床研究授权。国家自然科学基金资助项目，资助号:81827802.

    • 相互竞争的利益JT已从Gore、拜耳、Alexion、MSD、吉利德、Intercept、Norgine、Grifols、Versantis和Martin Pharmaceutical收取演讲和/或咨询费。Philip Ferstl为SNIPR Biome提供咨询服务。超音速想象支持小组内的互动，但没有具体的资金。

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