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摘要
背景粪便免疫化学试验(FIT)阳性但未接受结肠镜检查的受试者发生结直肠癌(CRC)的风险尚不清楚。我们估计了FIT阳性后不遵守结肠镜检查是否与CRC发病率和死亡率增加有关。
方法在威尼托地区(意大利)，基于FIT的CRC筛查项目邀请50至69岁的FIT阳性(>20µg Hb/g粪便)患者在内视镜转诊中心进行诊断性结肠镜检查。在这项回顾性队列研究中，我们使用Kaplan-Meier估计器和Cox-Aalen模型，比较了在项目中完成诊断性结肠镜检查的FIT阳性患者(合规者)和未合规者(非合规者)的10年累计CRC发生率和死亡率。
结果FIT阳性的88013例患者接受了结肠镜检查(男性:56.1%;50-59岁:49.1%)，23 410人没有(男性:54.6%;50-59岁:44.9%)。
在接受结肠镜检查的患者中，CRC的10年累积发病率为44.7 / 1000 (95% CI, 43.1 - 46.3)，在不接受结肠镜检查的患者中为54.3 / 1000 (95% CI, 49.9 - 58.7)，而CRC的累计死亡率分别为6.8 / 1000 (95% CI, 5.9 - 7.6)和16.0 / 1000 (95% CI, 13.1 - 18.9)。不合规者的CRC死亡风险比合规者高103%(调整后的HR, 2.03;95% CI, 1.68 ~ 2.44)。
结论粪便潜血检测阳性后未完成结肠镜检查的患者发生结直肠癌死亡的风险过高，应促使筛查规划采取有效干预措施，以提高这一高危人群的依从性。
- 癌症预防
- 结肠镜检查
- 结直肠癌筛查
- 结肠直肠癌
数据可用性声明
没有相关数据。研究数据无法获得。
这是一篇开放获取的文章，按照创作共用署名非商业性(CC BY-NC 4.0)许可发布，该许可允许其他人以非商业性的方式发布、混编、改编、构建本作品，并以不同的条款授权他们的衍生作品，前提是原创作品被正确引用，给予适当的荣誉，任何更改都被注明，且使用是非商业性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
关于这个问题，我们已经知道了什么?
粪便免疫化学试验(FIT)阳性的受试者在结肠镜检查中结肠直肠癌(CRC)和晚期腺瘤的患病率很高。
FIT阳性患者对结肠镜检查的依从性并不理想。
不遵守结肠镜检查的FIT阳性患者的CRC发生率和死亡率尚不清楚。
新的发现是什么?
在接受结肠镜检查的患者中，CRC的10年累积发病率为44.7 / 1000，而在未接受结肠镜检查的患者中为54.3 / 1000。
CRC的10年累积死亡率分别为6.8 / 1000和16.0 / 1000。
不合规者的CRC死亡风险比合规者高103%(调整后的HR, 2.03;95% CI, 1.68 ~ 2.44)。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
在FIT呈阳性后，尽可能多的患者完成诊断性结肠镜检查是至关重要的。
FIT阳性后未能完成结肠镜检查显著增加CRC死亡的风险。
需要额外的干预措施来吸引这些患者并减少他们的CRC负担。
简介
粪便免疫化学试验(FIT)是结肠直肠癌(CRC)筛查的几种测试之一，1目前在许多国家使用。1 - 5FIT筛查是一个两步过程，其中建议对FIT阳性的参与者进行随访结肠镜检查。1 5 6增加结肠镜检查完成的不同方法已经被提出，有适度的证据支持使用患者导航器和提供者提醒。7其他积极的外展方法包括积极打电话给所有FIT呈阳性的患者，维护需要随访的患者的登记。然而，许多筛查计划难以确保FIT阳性患者及时完成结肠镜检查，其比率低至50%。8 9一项荟萃分析发现，在现实世界基于fit的筛查项目中，诊断评估的符合率为80%。10
在威尼托地区(意大利东北部)，通过电话联系FIT阳性的受试者，并免费提供后续结肠镜检查。通过这种积极的方法，该规划在检查呈阳性后仅3个月就将结肠镜检查依从率维持在80%。11
在FIT阳性的参与者中，结肠镜检查发现临床显著病变的几率很高。根据我们的经验，FIT对晚期瘤变的阳性预测值为32.4% (CRC为4.6%，晚期腺瘤为27.8%)。12先前的研究表明，结肠镜检查延迟完成时间超过9个月与结肠镜检查时发生CRC的风险更大、疾病更晚期相关。13 - 16然而，只有一项研究分析了结肠镜检查完成与结直肠癌疾病负担之间的关系，证明了不接受结肠镜检查与结直肠癌发病率和死亡率显著增加之间的关系。17
本研究的目的是量化不遵守筛查计划邀请完成诊断性结肠镜检查的FIT阳性队列(“非遵守者”)与遵守结肠镜检查的FIT阳性队列(“遵守者”)在crc特异性累积发病率和死亡率方面的差异。
方法
设置
这项研究是在威尼托地区进行的，该地区使用FIT的CRC筛查项目自2002年以来一直在运行。它的目标人群包括50-69岁的居民，他们被邀请每两年完成一次FIT。FIT阳性(>20µg Hb/g粪便)的受试者由训练有素的操作人员通过电话联系，参加结肠镜检查前摄入会议。电话是标准化的，并提供有关FIT阳性、相应的疾病风险、内镜评估的建议和实际问题(结肠镜前会议、肠道准备等)的信息。在结肠镜检查前会议期间，结肠镜检查是在专门的时间在内镜转诊中心组织的。该项目不排除有症状的FIT阳性受试者，也不排除那些最初因出现症状或改变主意而拒绝结肠镜检查的受试者。FIT检查和结肠镜检查都是免费的。
在筛查计划之外进行结肠镜检查的障碍是最小的，因为区域卫生系统保证在30天内对有症状的患者进行结肠镜检查预约，患者需支付约100欧元的自费。此外，公民可以在私人诊所进行结肠镜检查，费用在150欧元到500欧元之间。私人结肠镜检查可以由私人保险支付，无需自付;然而，私人保险并不常见。
所有收集的筛查数据都使用专用软件进行记录，并作为单独记录提供。
创建队列
我们首先确定了从2004年1月1日至2017年9月30日在筛查计划中进行FIT的受试者队列。对于每个筛查发作，我们记录了FIT的结果、受试者是否被排除结肠镜检查、是否进行结肠镜检查以及结肠镜检查的结果(浸润性癌、晚期腺瘤、非晚期腺瘤、阴性)。由于腺瘤、结直肠癌或IBD病史、患有严重疾病或残疾、最近做过结肠镜检查、搬到其他地区、已去世以及不能对结肠镜检查作出知情同意的受试者被排除在本研究之外。对于研究期间超过一次FIT阳性的受试者，只考虑第一次测试。
主要接触
我们将所有在筛查项目中进行结肠镜检查的受试者定义为“合规者”，其中绝大多数(99.93%)在FIT阳性的12个月内进行了结肠镜检查。我们将所有其他受试者视为“不合规者”，不管他们是否因为FIT阳性或后续症状而在筛查计划之外进行了随访结肠镜检查。
结果
所有受试者使用区域个人识别代码与区域肿瘤登记处数据库(截至2015年12月31日)和区域病理记录数据库(截至2018年12月31日)相关联，以确定那些被诊断为结直肠癌的患者。通过查阅2013年至2018年诊断的CRCs的病理和临床记录，收集诊断时的分期，因为在2013年之前诊断的CRCs中，只有少数病例有癌症分期。病例按肿瘤、淋巴结、转移(TNM)第七版分类。18
通过与区域医疗系统提供的居民人口档案和区域死亡率登记处(截至2018年12月31日)的记录关联，评估所有受试者的生命状况，以确定死于CRC的人。
对于发生率的随访分析，每名患者从FIT阳性之日到CRC诊断之日、移民或最后一次随访(即2018年12月31日)，以先发生者为准。对于死亡率的随访分析，随访患者至死亡日、移民日或最后一次随访。
以下指标分别针对编译者和非编译者进行了计算:
CRC累积发生率。
CRC的累积死亡率。采用了基于发病率的死亡率方法，即只考虑在FIT呈阳性之日之后诊断出的CRC造成的死亡;
各种原因造成的累积死亡率。
统计分析
使用描述性统计来总结两个研究队列(结肠镜检查依从者和非依从者)的主要特征。
随访10年累积发病率和死亡率采用Kaplan-Meyer估计法计算。
Cox模型，调整了性别、年龄和筛查轮(第一、第二轮)，初步适合评估结肠镜依从性对结直肠癌发病率和死亡率的影响。在模型检验CRC发生率时，结肠镜顺应性不满足比例风险假设。Cox-Aalen模型19然后应用，在模型的乘法部分包括性别、年龄和筛选轮，在模型的加法部分随时间变化的结肠镜依从性。一个分段常数、时变系数的扩展cox模型估计了合规者与非合规者CRC发生率的HR。20.
由于随访期长，大量其他原因造成的死亡可能会对CRC累积死亡率的估计产生偏差，因为发生其他原因造成的死亡将排除CRC致死的可能性。为了克服这一限制，我们在竞争事件框架中使用细灰色回归模型估计了CRC的累积死亡率，21将CRC死亡视为值得关注的事件，将其他原因造成的死亡视为相互竞争的风险。
由于CRC发生的时间在研究队列中不同(合规者在FIT后大多小于1年，而非合规者在FIT后1年为>)，我们进行了敏感性分析，仅包括2013年12月31日之前FIT阳性、潜在随访时间为5年或更长时间的受试者。
统计学检验为双面检验，统计学显著性设为0.05。使用SAS V.9.4统计包(SAS Institute, Cary, North Carolina, USA)和R-software环境进行统计分析。
道德
意大利立法将癌症登记处确定为未经个人明确同意的监视目的的个人数据收集者。我们不需要获得研究伦理委员会的批准，因为本研究是对个人数据的描述性分析，没有对患者进行任何直接或间接干预。22
结果
在研究期间，1127093名受试者在区域筛查计划中进行了一项或多项FIT检查，113008人有≥1项阳性检测(在线补充图S1)．
共有1585名FIT阳性受试者被排除在外:643人因个人或家族有腺瘤、CRC或IBD病史而进行随访(40.6%);407人最近做过结肠镜检查(25.7%);死亡158例(10%);108人患有严重疾病或残疾(6.8%);不能给予知情同意的49人(3.1%);41人离开该地区(2.6%);其他原因排除179例(11.3%)。在剩下的111 423名受试者中，88013人在筛查计划中接受了结肠镜检查(79%)，而23410人没有(21%)。
表1显示了两个研究组的主要特征。在合规者中男性占56.1% (95% CI, 55.8 ~ 56.4)，不合规者占54.6% (95% CI, 53.9 ~ 55.2);50 ~ 59岁分别为49.1% (95% CI为48.8 ~ 49.5)和44.9% (95% CI为44.3 ~ 45.6)。随访时，编纂者队列中有3549例确诊为CRC(4.03%)。其中2717例(76.6%)位于结肠，793例(22.4%)位于直肠。在未依从者中，共诊断出882例CRC(3.77%)，其中659例为结肠癌(74.7%)，204例为直肠癌(23.1%)。
在FIT阳性后1年内诊断出CRC的比例，合规者(90.1%)明显高于非合规者(62.9%，p<0.0001)。
2013年以后确诊的1499/1711例CRC在合规者中(87.6%)和361/425例非合规者中(84.9%)有诊断阶段。表2)．总体而言，在合并症患者中，46.4%的CRC诊断为I期，22.6%为II期;非编者的相应数字分别为48.8%及23.8% (p=0.46)。大多数在FIT阳性后1年内检测到的CRC都处于I期或II期(I期:46.8%;第II阶段:22.3%)和不遵守准则(第I阶段:57.0%;II期:20.3%，p=0.014)。相反，在FIT阳性1年后，34.7%的合规者和38.2%的不合规者被诊断为>期或期(p=0.90)。
随访期间，3494例(3.97%)编译者死亡，其中336例(0.38%)死于CRC。死亡的非合规者人数为1995年(8.52%)，其中169人(0.72%)死于CRC。
图1显示两组研究期间CRC的累积发生率。发生率评估的中位随访时间为合规者4.9年(IQR, 2.9-8.0)，非合规者4.5年(IQR, 2.6-7.1)。10年累计发病率在合规者中为44.7‰(95% CI, 43.1 ~ 46.3)，在不合规者中为54.3‰(95% CI, 49.9 ~ 58.7)。两条曲线的形状不同。在FIT后的头几个月里，发病率迅速增加，之后略有增加。不合规者的累计发病率在第一年的上升较低，之后则急剧上升。从随访的第6年起，未依从者CRC的累积发生率超过依从者。多变量模型的结果在表3．根据两组间Cox-Aalen危险度曲线的斜率，分别估计被诊断为CRC的危险度，直到随访的第六个月及以后在线补充附录2)．在随访的前6个月，不合规者的CRC发生率比合规者低44% (HR 0.56;95% CI, 0.51 ~ 0.61)。6个月后，不合规者的风险约为合规者的3.5倍(HR 3.68;95% CI, 3.20 ~ 4.22)。在整个随访期间，男性、60-69岁和第一轮筛查的受试者CRC发生率更高。
根据随访结肠镜检查的依从性，在FIT阳性受试者队列中CRC的累积发生率(每1000人)。CRC,结直肠癌;FIT，粪便免疫化学试验。
死亡率评估的中位随访时间对合规者为4.9年(IQR, 3.1-7.9)，对不合规者为4.2年(IQR, 2.5-6.7)。在编译者中，10年随访后因CRC导致的累积死亡率为6.8 / 1000 (95% CI, 5.9 - 7.6，图2)．在整个研究期间，由于CRC而导致的累积死亡率在非依从者中更高，到随访结束时为16.0 / 1000 (95% CI, 13.1 - 18.9)。
根据随访结肠镜检查的依从性，FIT阳性受试者队列的累积crc特异性死亡率(每1000人)。CRC,结直肠癌;FIT，粪便免疫化学试验。
在合规者中，所有原因导致的累积死亡率为83.4‰(95% CI, 80.2 - 86.6)，而在不合规者中，这一数字为164.2‰(95% CI, 155.6 - 172.6)。
不合规者因结直肠癌死亡的风险增加了一倍以上(HR 2.03;95% CI, 1.68 ~ 2.44)。竞争风险分析得出了相似的结果(HR 1.94;95% CI, 1.61 ~ 2.33)。男性、60-69岁和第一轮筛查的受试者的死亡风险更高。
对潜在随访时间为5年或以上的受试者进行的敏感性分析包括44975例合规者和10475例非合规者，分别诊断为2413例(5.4%)和607例(5.8%)CRC。10年期间，合规者的累计发病率为每千人55.8例(95% CI, 53.6至58.0)，非合规者为每千人66.5例(95% CI, 61.0至72.0)。非合规者在FIT 6个月后被诊断为CRC >的HR为3.86 (95% CI为3.31 ~ 4.49)。详情载于在线补充附录3．
讨论
本研究比较了Veneto地区CRC筛查计划中符合和不符合结肠镜检查的FIT阳性受试者的CRC发生率和死亡率。不出所料，由于在诊断性结肠镜检查中发现的结直肠癌，在FIT后的头几个月，合成器的结直肠癌发病率急剧上升。在随后的10年里，编纂者的CRC发病率缓慢上升，从1年后的36.4‰增加到10年后的44.7‰。FIT阳性1年后的低发生率>可能是由于癌症的早期发现和结肠镜检查中癌前病变的清除。23
不服从者的CRC累积发生率在FIT后早期也增加了，即使增加的速度比服从者慢。在FIT 3个月内确诊的病例占所有病例的40%，在FIT 6、9和12个月内确诊的病例分别占所有病例的57%、60%和63%。在整个随访期间，CRC发病率稳步上升，在FIT 10年后达到54例/ 1000人，显著高于在合并者中观察到的44例/ 1000人。在不听话者中观察到的较低的CRC绝对发生率(3.77 vs 4.03)与随访时间较短有关。
在非依从者中(即FIT阳性后的第一个月)早期诊断出的CRCs可能是那些希望进行诊断性结肠镜检查，但更愿意在筛查计划之外进行检查的受试者。根本原因尚不清楚;这些受试者可能对其他内镜检查中心或私人环境有个人偏好。根据地区门诊服务数据库，约5.4%的未遵守规定者在FIT阳性后的12个月内在未参与该计划的公共内窥镜检查单位进行了随访;但是，没有关于私人设施的数字。据报道，在FIT呈阳性的7-9个月后进行结肠镜检查，癌症风险增加，分期分布更糟。13 - 16大多数在FIT后1年以内诊断的病例都是早期适应症患者和非适应症患者。
尽管FIT后1年，在依从者中诊断出的CRCs是结肠镜检查后(漏诊或间断性)癌症，但那些不依从者更有可能是最初拒绝接受诊断性结肠镜检查，然后在出现症状时就被检测出癌症的受试者。与第一年诊断的病例相比，两组研究中1年后诊断的病例阶段要糟糕得多，特别是在不遵守规定的人群中。在非合规者中，延迟诊断明显更常见(FIT阳性后1年总>的37%，而合规者中只有10%)，这可能解释了该队列中观察到的CRC死亡率过高，但不是全因死亡率。
随访一开始，未遵守CRC的患者累积死亡率较高，两组间的差异逐渐增加。在整个随访期间，在调整了可用的混杂因素后，不合规者的累积死亡率CRC是合规者的两倍多。
我们的结果与Lee和同事的结果一致，Lee和同事报告在随访8年之后，在未接受结肠镜检查的患者中，发现结直肠癌的风险增加了1.83倍，结肠直肠癌死亡的风险增加了1.64倍。15
这一增长可能是由于在未依从者队列中患病的个体，他们的共病使他们无法按照筛查方案进行结肠镜检查。此外，我们观察到，在合规者和不合规者之间，全因死亡率有很大差异。先前的研究表明，那些遵守治疗建议的患者的总死亡率低于那些不遵守治疗建议的患者，即使是在随机试验中也应考虑诸如社会经济地位、教育和其他与负面结果相关的因素等混杂因素。24日25日在研究结直肠癌时，这种影响可能特别重要，因为一些生活方式因素会增加结直肠癌的风险(不活动、酒精、烟草等)。因此，两个研究队列不能完全相互比较，不遵守规则者因各种原因死亡的风险更高。对结肠镜检查的依从性将作为一种选择机制，以确定过早死亡的高风险人群。
尽管合规者和不合规者中可归因于CRC的死亡比例相似(9.6%)，但不合规者中较高的总死亡率意味着CRC特异性死亡率的绝对差异仍然很重要。由于不遵守规定者是死亡风险高的群体，而这些死亡中有很大一部分可归因于CRC，应鼓励他们接受可能挽救生命的手术。
我们的结果表明，在FIT阳性后，获得最高可能的结肠镜依从性的重要性。积极通知FIT阳性患者计划进行诊断性结肠镜检查的关键作用已在文献中反复报道。8如果没有密切的监测，高比例的FIT阳性患者无法随访。26日27日在FIT呈阳性后，个人可能无法进行结肠镜检查的原因有很多。退伍军人健康管理局筛查项目最近的一项研究表明，最常见的原因(35%的患者)是患者拒绝，28可能与结肠镜检查的准备、检查过程的侵入性和预期的疼痛有关。29提供者也可能低估晚期腺瘤或癌症是阳性检测的原因的可能性，导致缺乏紧迫感。30.
与第一次FIT筛查的受试者相比，随后几轮筛查的受试者累积发病率和死亡率显著降低。比较第一轮和随后几轮受试者的定量结果，而不仅仅是定性阳性-阴性结果，将有助于解释这一结果，但我们的研究中没有定量数据。
这项研究有一定的局限性。首先，不能排除非合规者与合规者有潜在的CRC风险。然而，对于两个研究队列来说，CRC的测试后风险(即FIT阳性后)远远高于测试前风险，因此背景风险的任何差异的相对贡献可能是微不足道的。
其次，在FIT第一年检测到的CRC诊断有利阶段表明，他们中的一些人没有症状，但选择在筛查计划之外完成结肠镜检查(即“非规划的合规者”)。然而，我们不知道有多大比例的不合规者在项目之外恰当地完成了及时的诊断性结肠镜检查，因此是非合规者;如果我们假设非编程编译者与编程编译者有相似的CRC发生率，我们就可以预期真正的非编程编译者中CRC的实际超额发生率要比观察到的高。与我们从有组织筛查项目中获得的类似研究，也缺乏关于不遵守规定者接受结肠镜检查的数据。15
第三，由于顺从者的CRCs诊断时间较早(90%在1年内)，而非顺从者的CRCs诊断时间较短(63%)，不顺从者的随访时间可能太短，以致未诊断的癌症无法显现。然而，对潜在随访时间为5年或更长时间的受试者进行的敏感性分析结果与对整个研究人群的观察结果相似。
第四，不朽的时间偏差可能会影响我们的结果，因为编译者在结肠镜检查之前无法被诊断为CRC或死亡。敏感性分析将FIT的日期替换为编纂者的结肠镜检查日期，从而从分析中排除不朽时间，结果显示与主要分析相比差异极小在线补充附录4)．
第五，在研究的头几年诊断的CRCs没有诊断阶段。然而，来自意大利CRC筛查全国调查的数据(包括来自威尼托地区的数据)显示，不同年份的CRC分期分布稳定。11日31日对于不合规者，2013年之前诊断的CRC诊断阶段与2013年以后收集的数据似乎不太可能有显著差异。
最后，研究表明筛检出的CRCs比未筛检出的癌症有更有利的期内特征，包括在III-IV期癌症中阳性淋巴结的中位数更低。32这种差异很可能使筛查带来额外的死亡率优势，这可能被报告的(传统的)分期分布所掩盖。
结论
基于fit筛查的有效性取决于最初阳性结果后的结肠镜顺应性。我们发现，在10年的随访中，在有组织的项目中接受结肠镜检查的不服从者的累积CRC死亡率是前者的两倍多。需要额外的干预措施来吸引这些患者并减少他们的CRC负担。
数据可用性声明
没有相关数据。研究数据无法获得。
伦理语句
病人同意发表
伦理批准
意大利的立法将癌症登记处确定为未经个人明确同意而收集个人数据的监视目的。由于本研究是对个人数据的描述性分析，不需要对患者进行任何直接或间接干预，因此不需要获得研究伦理委员会的批准。
参考文献
补充材料
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补充数据
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脚注
贡献者MZ负责研究的概念和设计。MZ, JB和KS参与了数据的解释和手稿的起草。JB、GC、SB、SR和EC负责数据采集。JB和SG对数据进行统计分析和解释。MR有助于解释数据。所有的作者都对文章重要的知识内容进行了批判性的修改，并最终认可了文章。
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