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摘要
客观的诊断为低级别异型增生(LGD)的溃疡性结肠炎(UC)患者发展为晚期肿瘤(AN:高级别异型增生或结直肠癌)的风险增加。我们旨在开发和验证UC合并LGD患者发生AN风险的预测因子，并创建一个可视化的网络工具来有效地沟通风险。
设计在我们的回顾性多中心验证队列研究中，在2001年至2019年期间，从4个英国中心确诊的UC成人患者的指数诊断为低级别发育障碍，我们对患者进行了随访，直到进展为an。在发现队列(n=246)中，利用Cox回归从临床病理特征推导出了一个多变量风险预测模型。验证使用了三个外部中心的数据(n=198)。验证的模型被嵌入到一个web工具中，以计算患者特有风险。
结果在发现队列中，四个临床病理变量与AN进展显著相关:内窥镜可见LGD >1 cm (HR 2.7;95% CI 1.2至5.9)、不可切除或不完全内镜切除(HR 3.4;95% CI 1.6至7.4)，低级别瘤变诊断后5年内出现中度/重度组织炎症(HR 3.1;95% CI 1.5至6.7)和多灶性(HR 2.9;95% CI 1.3至6.2)。在验证队列中，该四变量模型准确预测了未来AN病例，观察到的/预期的总体校准值为1.01 (95% CI 0.64至1.52)，并在13年可用随访中对最低风险组实现了100%的特异性。
结论多队列验证证实，未切除的大范围多灶性低级别瘤变和近期中/重度炎症的患者发生AN的风险最高。通过溃疡性结肠炎-癌症风险评估器提供个性化风险预测(www.UC-CaRE.uk)可以支持治疗决策。
- 溃疡性结肠炎
- 结肠直肠癌
- 临床决策
- 发育不良
数据可用性声明
根据合理的要求提供数据。模型构建的所有基本输出都包含在正文(表3)和补充材料(提供了多元模型的基线风险和方差-协方差矩阵，在线补充表S11)中，以便使用其他数据实现我们的分析。个人层面的数据共享需要根据我们的伦理批准，成功完成与圣马可医院的数据共享协议。
这是一篇开放获取的文章，按照创作共用署名4.0 unport (CC BY 4.0)许可发布，该许可允许其他人为任何目的复制、重新分发、混合、转化和构建本作品，前提是原创作品被正确引用，提供许可证链接，并说明是否进行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
目前尚未明确uc相关低级别不典型增生(LGD)进展为更晚期肿瘤的风险。文献由来自小型异质观察研究的历史数据组成，这些研究随访有限或缺乏关于内镜切除状态的信息。
新发现是什么?
我们提出了基于反映现代监测技术的临床病理因素来评估低级别瘤变长期预后的最大多中心队列研究的结果。
近期中度或重度活动性炎症或LGD较大，不能完全切除或多灶性，仍然是晚期肿瘤进展的独立预测因子，即使是分层，以反映最现代的高清内镜成像、色内窥镜和先进的息肉切除术技术。
内镜切除单灶息肉样和非息肉样异型增生后的结直肠癌发生率为0.6 / 100例患者-年。
晚期瘤变的长期发生率与不可见的低级别瘤变或可见但未完全内镜切除的低级别瘤变相似。
利用这些数据，我们设计并外部验证了UC合并LGD患者的癌症风险预测工具。
本研究的意义
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
Ulcerative colitis - cancer Risk Estimator工具可用于计算和传达个化的数值癌症风险评估给伴有LGD的结肠炎患者。
它促进了风险最低的患者的风险分层，这些患者可以通过接受持续监测而放心，而那些风险最高的患者可能从预防性结肠切除术中受益。
这一可视化辅助工具以图形和图片的形式展示了计算出的风险，以优化风险理解和明智的治疗选择。
介绍
溃疡性结肠炎(UC)患者一生中发生结直肠癌(CRC)和CRC相关死亡的风险增加。1 - 3因此，建议UC患者在确诊后8-10年进行结肠镜监测，在病变发展为腺癌之前发现并切除任何异常增生。4 - 7由于CRC风险高，高级别不典型增生(HGD)需要进行预防性结肠切除术或全体如果病灶单一，内镜切除并密切监测随访。4 - 7低级别不典型增生(LGD)进展的自然史定义不太明确，据报道，LGD病变进展为晚期肿瘤的比率范围很广(AN;HGD或CRC)，因为纳入的历史数据来自术语异质性的小人群研究和有限的随访。8在过去的30年里，随着监测技术的标准化、成像技术的进步，如高清白光成像和彩色内镜，以及内镜粘膜切除和粘膜下剥离等切除技术，内镜监测的质量也在不断发展。这些进展与可见型异型增生检出率较高、被分类为“不可见”的异型增生比例较低以及AN进展率较低有关。8 - 10最近一项对视频内镜时代研究的系统综述发现，内镜切除后AN进展率存在很大差异，息肉样低级别瘤变在5年时为0% - 23%，非息肉样低级别瘤变在2年时为0% - 22%。8需要一项评估内镜切除对长期低级别瘤变预后影响的大型观察性研究，以便能够更好地告知患者，如果他们继续监测而不是进行结肠切除术，他们的癌症风险。
即使在CRC风险很高的情况下，由于担心并发症、造口或回肠袋功能可能对其生活质量产生负面影响，患者可能不愿意考虑手术治疗，因为在发现不典型增生时，患者往往处于临床缓解期。11 - 13当证据和最佳治疗方案不明确，且最终做出的选择存在潜在的有害后果时，临床-患者共同决策尤为重要。UC中低级别LGD的处理就是这样:尽管有监测，但仍发生CRC的风险和后果必须与改变生活的外科手术进行平衡。使用视觉决策辅助工具提供循证和个性化的CRC风险数值估计，可以促进患者参与决策。13 - 15
我们的目的是在迄今为止规模最大的多中心队列研究中评估内镜切除低级别瘤对未来AN风险的影响，并确定可以预测21世纪AN进展的因素。我们的目标是开发和验证一个在线的简单和可视化的多变量风险预测模型，以沟通患者特有的风险，遵循个人预后或诊断指南的多变量预测模型的透明报告。16通过我们的模型，我们创建了溃疡性结肠炎-癌症风险估算器(UC-CaRE)供公众查阅的网页应用程式www.uc-care.uk并可被临床医生用于帮助肿瘤风险沟通、患者教育和共享决策。
材料和方法
研究设计和患者队列识别
对英国四家医院诊断为低级别瘤变的UC患者进行了回顾性队列研究。使用以下术语搜索医院病理数据库，以确定已诊断为低级别瘤变的UC患者:“溃疡性结肠炎”或“炎症性肠病”和“异型增生”、“低级别异型增生”、“腺癌”或“异型增生相关肿块病变”。搜索的时间段在每个部位之间略有不同，从2001年1月1日到2004年1月1日，结束于2016年12月31日到2019年3月31日(图1)。
纳入和排除的低级别发育不良(LGD)病例的流程图(中心细节见在线补充表S1)。
Kaplan-Meier绘制无高级别不典型增生(HGD)或结直肠癌(CRC)的概率，以评估风险分层和多变量模型的预测能力。(A)发现(n=246)和(B)验证(n=198)队列分层的风险评分(0到3+)由最终多变量模型定义，在指数低级别不典型增生(LGD)诊断到第5年随访(见在线补充图S3在多年的跟踪调查中得到了类似的结果)。
入选标准
我们纳入了组织学上确诊UC的成年患者(年龄18岁或以上)，这些患者有低级别瘤变指标诊断，在低级别瘤变指标诊断后，通过结肠镜检查或外科结肠切除标本的病理分析，对整个结肠进行了至少一次随访检查。低级别瘤变指数诊断被解释为低级别瘤变的第一个文献:(1)由第二个GI组织病理学家确认;(2)根据历史病理报告，在已知结肠炎组织学范围内发展;以及(3)组织病理学家/内窥镜医生判断所知的切除情况。
排除标准
如果患者被诊断为克罗恩病、IBD未分类或不确定结肠炎，在低级别瘤变诊断后没有对结肠进行充分的随访检查，且低级别瘤变指标为:(1)位于历史显微镜炎症已知程度的近端，因为这被归类为散发腺瘤;(2)在直肠结肠切除术后确诊的，即首次在手术结肠标本内偶然发现;(3)与另一种更晚期的肿瘤病变(HGD或腺癌)同时或之后诊断的;(4)在一个研究中心的外部机构诊断，且发病的确切日期不清楚。
数据收集
对每个中心的临床记录、内窥镜和组织学报告系统进行询问，以收集临床病理变量的数据，包括:伴随的原发性硬化性胆管炎(PSC，已经放射学或组织学证实);患者暴露于5-氨基水杨酸盐、免疫调节剂(硫嘌呤或甲氨蝶呤)和生物药物;根据巴黎分类，指数LGD的宏观形态17(珊瑚虫、非珊瑚虫或不可见);最大可见指数LGD的大小和位置;multifocality;完成所进行的任何内镜切除;在出现LGD指标时或之前5年内，结肠中存在任何宏观或组织学活动性炎症;炎症的任何慢性特征(结肠狭窄、炎症后息肉(PIP)、结疤结肠或管状和缩短结肠);既往诊断为不确定的异型增生;以及在低级别发育障碍诊断之前、诊断时或诊断后进行的肠镜监测中使用色内窥镜。根据Nancy组织学指数的3级或4级，组织学炎症被归类为中度至重度活动性炎症。18这需要存在溃疡和/或中度至重度急性炎症细胞浸润(固有层或上皮中有多簇中性粒细胞)。由于在研究期间，报告Nancy组织学指数或其他类似的经验证的组织学炎症评分并不是各中心的标准化程序，因此与Nancy组织学指数3级或4级相关的定性描述被归类为中度至重度活动性炎症。累积炎症负担(CIB)已被证明是IBD中肿瘤发生率的独立预测因子，其计算方法如前所述19:即每对监测发作之间的平均组织炎症评分之和乘以监测间隔年。为了能够计算5年的CIB，在低级别LGD诊断指标之前，需要在5年内至少进行一次记录在案的结肠组织学检查。
每个中心的监测结肠镜检查均按照当时的国家指南进行，7日20包括使用色内窥镜。如果在随机的粘膜活检中检测到不典型增生，而在结肠节段没有相应的可见病变，且有良好的肠道准备，则不典型增生被归类为不可见。如果3个月内在靶向结肠镜复查中发现病变可见，则病变的分类由不可见更改为可见息肉样或非息肉样。当发现多个低级别瘤变病变时，形态学的分类是基于被认为具有更多致癌潜力的病变(来自早期的圣马可队列)21)按非息肉样、不可见和息肉样形态降序排列。如果在指数肠镜检查中检测到多个LGD离散可见病变，不论结肠节段，或在多个结肠节段检测到不可见LGD病灶，则指数LGD被归类为多灶性LGD。在可能的情况下，内镜切除是基于完全内镜切除的组织学确认，但由于碎片切除或透热人工制品往往无法确认，所以完成切除是基于内镜标准。不可见的低级别瘤变被归类为不需要内镜切除。如果存在多灶性低级别瘤变，即一个可见的病变被成功内镜切除，但存在另一个不可见的低级别瘤变病灶，则该低级别瘤变病例被归类为未被内镜成功切除。如果病变内仅存在炎症和/或肉芽组织，组织学上未检出肿瘤组织，则认为病变为PIP。如果内窥镜医生报告结肠内有“几个”、“几个”、“许多”或“多个”pip，则记录为患者有多个pip。结肠瘢痕是基于内窥镜医生对其宏观外观的记录。
随访结果
监测随访的结束取决于AN首次发生的日期(HGD或CRC)或最后一次监测结肠镜或直肠切除日期的审查。
患者队列的统计分析
圣马可的患者队列被用作发现集，来自其他三个中心的患者队列被汇集在一起，形成一个验证集。利用χ评估各队列之间临床特征的差异2类别变量检验和非参数连续变量的Mann-Whitney U检验(显著性要求p<0.002, Bonferroni多重检验校正)。使用SPSS (IBM SPSS Statistics for Macintosh, V.25.0)进行数据分析。使用OpenEpi软件测定95% CI的AN发生率。22
统计模型的选择与验证
在发现集中，使用单变量Cox比例风险(PH)模型测试了17个临床病理变量与AN进展时间的相关性(显著性要求p<0.003, Bonferroni多重测试校正)。显著相关变量被纳入多变量Cox PH模型，并计算个体患者的风险评分。Kaplan-Meier (KM)估计和log-rank检验用于比较发现集和验证集的二分类风险组之间的生存率。从KM曲线中评估阳性和阴性预测值(分别为PPV/NPV)，以评估验证集的预测能力。生存分析使用生存和survminerR V.4.0.3的包。使用R包对从时间到AN进展和随访期间结肠切除的竞争风险场景的累积发病率函数进行估计cmprsk。
UC-CaRE使用发现数据开发风险预测模型
的UC-CaRE网络工具被创建来进行患者特异性AN风险预测，使用Shiny界面。23上面的多元模型被嵌入到一个网络工具中，该工具将患者特定的特征作为用户输入，生成一个累积AN风险曲线，用于未来几年的随访，并显示一个Paling图表，说明患者的个人风险(见在线补充材料对于预后风险函数求导)。
评价UC-CaRE验证数据中的风险预测
我们评估了由UC-CaRE工具中的独立验证数据集，通过计算基线指数LGD后13年随访数据中AN进展的观察与预期累积数。我们使用受试者工作特征曲线(AUC)下的时间依赖性面积评估模型鉴别，使用Brier评分进行预测误差，并基于验证数据的总体和风险评分特定子组的AN进展特异性累积危害进行校准(见在线补充材料查看模型性能指标的详细方法)。
结果
研究患者临床特征和预后
共随访460例患者，随访时间为2207个患者年。有249名患者来自圣马可医院(发现队列)，211名患者来自多中心验证队列(图1)和收集每个患者的详细临床特征(在线补充表S1，图S1)。在发现队列中，7% (n=18/247)的指数LGD是不可见的。90%的可见LGD (n=209/231)在内镜下成功切除。确诊LGD后，患者进行了4次随访结肠镜检查(IQR 2.0-7.0)，中位随访时间为5.1年(IQR 2.3-8.5)。20% (n=50/249)的患者在指数级LGD诊断后，最终因肿瘤或症状性疾病进行结肠切除。在随访期间，12.0% (n=30/249)进展为HGD或CRC, 7.2% (n=18/249)进展为CRC。
发现组和验证组之间的临床病理特征有显著的异质性表1。尽管如此，两组间AN和CRC的发病率并无显著差异。在发现队列(n=249)、验证队列(n=211)和总队列(n=460)中，AN每100例患者-年的发病率分别为2.2 (95% CI 1.5 ~ 3.0)、3.1 (95% CI 2.0 ~ 4.5)和2.5 (95% CI 1.9 ~ 3.2)。每100例患者年AN的总队列发生率为:成功内镜切除单灶可见LGD后，AN的发生率为1.1 (95% CI 0.7至1.8);如果内镜下未完全切除单灶可见低级别瘤变，则为5.2 (95% CI 1.9 - 11.5);7.0 (95% CI 3.7 ~ 12.1)，如果存在单灶可见低级别瘤变;成功内镜切除多灶性低级别瘤变后为2.6 (95% CI 1.3至4.8);如果未内镜切除多灶性低级别瘤变，则为19.3 (95% CI 10.5 ~ 32.8)。CRC的发生率遵循类似的趋势(见在线补充表S2)。
对被认为不可切除或不完全切除的指标性低级别瘤变病例进行亚分析，以确定可见和不可见低级别瘤变之间AN进展的差异是否由于进行直肠切除术的比例的差异所致。在检测到的最高恶性潜在病变为不可切除或未完全切除的非息肉样低级别瘤变的情况下，55.8% (n=24/43)的患者在检查时进行了直肠切除术。在检测到的最高恶性潜在病变为不可见的低级别瘤变的情况下，比例更低(39.6%;N =12/48)在查禁时已进行直肠切除术(χ2(1, n = 91) = 9.1;p = 0.003)。比较看不见的LGD组和未切除的非息肉样LGD组，从指标性LGD诊断到直肠结肠切除术的中位时间(分别为11.5 vs 11.0个月)没有显著差异，在结肠切除术中偶然发现CRCs的比例(两组均为62.5%)与监测期间相比也没有显著差异。
LGD进展到AN的预测因子
在发现集的单变量分析(表2)。由于内镜下宏观炎症报告的主观不一致，我们使用了与组织学炎症状态相关的两个变量——是否存在中度或重度活动性组织学炎症(Nancy组织学指数)183级或4级或同等级别)，在低级别LGD诊断指数或CIB评分(每对监测发作之间的平均组织炎症评分乘以监测间隔年)时或前5年内19)。前者首先与其他三个变量一起进入多元模型(表3;1例因低级别瘤体积缺失而剔除，2例因炎症数据缺失而剔除)。所有四个变量仍然是AN进展的重要预测因素:任何可见指标LGD的大小为1cm或更大(调整后的HR为2.7 (95% CI 1.2至5.9);p = 0.014);指数LGD不能切除或不完全切除(调整后HR 3.4 (95% CI 1.6至7.4);p = 0.002);指标诊断时多灶性低级别瘤变(调整后HR 2.9 (95% CI 1.3至6.2);p = 0.007);在低级别LGD诊断指标发生时或前5年内存在中度或重度活动性组织炎症(调整后HR 3.1 (95% CI 1.5至6.7);p = 0.003)。 Partially due to less patient data available on CIB (n=177), we found that a four-variable multivariate model using CIB as the alternative inflammation score variable was slightly less significant overall (在线补充表S3)，由于存在中度至重度活动性组织炎症比计算CIB更实用，我们使用第一种模型进行下游分析。
我们对模型选择进行了额外的分析，包括上述四个变量以外的变量，这些变量在单变量分析中被发现p<0.1。这包括三个额外的变量LGD的宏观形态，以前的诊断不确定的不典型增生和狭窄-之前被发现与UC合并LGD患者的AN进展时间有关。21使用基于R包内Akaike信息criterion的自动逆向淘汰选择算法压电陶瓷，根据Bonferroni调整的p值，我们选择了与使用上述初始方法确定的相同的多变量模型，以包括来自单变量分析的变量。我们最终多元模型中包含的4个变量没有检测到多重共线性(见在线补充表S6)。
英国胃肠病学会指南概述了非典型增生的管理，该指南首次发表于2010年。20.从那时起，也广泛采用了色内窥镜，高清成像和先进的息肉切除技术。我们首先对全多变量模型进行了内部验证，仅考虑现代数据预测的个体风险(2010年及以后诊断的低级别瘤变;115例患者具有4个危险因素的完整数据)，并使用Cox回归模型中的累积风险函数计算出病例的预期(E)数。我们发现，该模型校正良好，准确预测了11例观察到的(O)未来AN病例总数，标准化发病率比O/E=0.99 (95% CI 0.50 ~ 1.78)。为了解释实践中这些更近期的变化，我们还对2010年前和2010年或以后诊断的指数性低级别瘤变进行了分层多变量分析。拟合模型为这两个时代的所有四个预测变量分配了非常相似的风险(在线补充表S4)，并估计每个时代估计的类似基线累积危害(在线补充图S2)。因此，采用现代内窥镜技术似乎没有改变定义低级别瘤变进展风险的特征，可能是因为在现代检测到的大多数低级别瘤变仍然是低风险病变。
为了从外部验证多元模型的预测，我们求助于独立验证集。估计的基线风险在两个队列中是相似的(在线补充图S5)。计算验证集(有4个预测因子数据的患者中23/198个AN进展因子)的个体患者风险评分，预测AN风险曲线见在线补充图S8。风险预测在训练集和验证集中同样准确，我们发现了较高的鉴别能力(AUC=0.89，在线补充图S6)和最小预测误差(Brier评分=0.068，在线补充图S7，表S7)到第3年时应用到独立验证集。为了校准，我们通过比较验证集中观察到的(O)病例数与我们的模型考虑到所有随访(在线补充表S8)。我们发现O/E=1.01 (95% CI 0.64 ~ 1.52)证实了模型的有效性和预测能力，比使用泊松回归方法(在线补充表S9)。
我们还调查了基线后随访变量与AN进展的关系，如发生异时性低级别瘤变或组织学活动性炎症评分。在发现队列中，有更大比例的患者在指标性LGD诊断进展为AN后发展为异时性LGD (17.0%;n=28/165)，与未发生异时性低级别瘤变的患者相比(2.4%;n = 2/84)(χ2(1, n = 249) = 11.2;p = 0.001)。异时性低级别瘤变更容易发生在那些在指标性低级别瘤变诊断时已表现为多灶性低级别瘤变的患者中(78.7%;n=48/61)而不是单灶性低级别瘤变(62.2%;n = 117/188)(χ2(1, n = 249) = 5.6;p = 0.018)。在随后发展为AN的28例异时性LGD患者中，大多数异时性LGD发生在与指数型LGD不同的结肠节段(71.4%;N =20/28)而不是发生在同一节段(28.6%;n = 8/28)。在发生异时性低级别瘤变的患者亚群中，我们的模型在基线时确定的风险分层仍然显著(log rank p<0.0001，见在线补充图S10)。在低级别瘤变诊断后的5年内，组织学检测到中度或重度活动性炎症的存在与AN进展无显著相关性(13.8%;N =8/58)与那些有静止或轻度炎症的患者(8.9%;n = 15/168)(χ2(1, n = 226) = 1.1;p = 0.291)。在随访期间，大多数患者的炎症评分没有变化(71.9%;N =161/224)，但同样比例的患者炎症评分从中-重度下降到静止-轻度(13.8%;N =31/224)或炎症评分从静止-轻度上升至中-重度(14.3%;n = 32/224)。炎症评分增加到中-重度(3.1%;N =1/32)与炎症评分保持不变的组(9.3%;N =15/161)或降低(19.4%;N =6/31) (χ2(2 n = 224) = 4.8;(见p = 0.089)在线补充图S11)。
在发现集和验证集中使用简单风险评分进行风险分层
我们根据存在的危险因素的数量(总共可能有0-4个)给每个患者分配了一个风险评分，由于数量少，将有3个或4个危险因素的患者合并。各风险层的KM曲线(图2,在线补充图S3)在发现和验证集中证实了两个队列中非常相似的风险情况(在两个队列中log秩p<0.0001)，在单独考虑2010年后的综合数据时仍然如此(在线补充图S4)。当对5个风险层(0 - 4)或3个风险层(0、1-2、3+)进行分层时，也发现了类似的结果(在线补充图S9)。
我们计算了发现集中所有风险组的预测值，然后在验证集中发现了类似的预测能力结果(在线补充表S5)。值得欣慰的是，验证集中最低风险评分=0 (n=54)的组在所有随访年份的NPV为1，即该组中没有患者进展为an，因此我们在该验证组中使用我们的模型确定了具有完美特异性的最低风险。对于风险最高的组，风险评分=3+ (n=26)，在验证集中，我们发现随访6个月时PPV=12%，第1年PPV=16%，第3年PPV=35%，第5年PPV=48%。
最后，我们进行了结肠切除术时间与发生AN风险的竞争性风险分析。基于上述四种风险因素，两种事件的hr相似(在线补充图S12)。因此，我们的研究结果表明，我们的风险评分预测结肠切除术风险等同于预测AN风险(在线补充表S10和在线补充材料)。
UC-CaRE风险预测网络工具开发
我们做了一个网络工具叫做UC-CaRE将被临床医生用于预测和显示UC合并低级别发育障碍患者的AN风险。该工具将最终多变量模型中包含的4个患者特异性变量作为用户输入，并计算函数风险(t)为AN在时间上进展的概率t基于这些变量和基线危害(见材料和方法部分和在线补充材料)。风险估计显示为风险预测曲线(图3)，并借助一张包含100名风险相同的患者的图表进行演示，图表的颜色是根据总数中有多少人可能在1年、5年和10年后发展为晚期肿瘤(图4)。后一种视觉辅助(也称为帕林图)可以帮助患者理解癌症发生概率的意义，通过查看100名相似风险UC患者的预测结果的简单图表(图4)。的“风险报告”概述了UC-CaRE输出可下载为PDF文件，以方便显示和记录。
溃疡性结肠炎-癌症风险评估器(UC-CaRE)临床决策支持网络工具用户管道。(A)临床医生记录诊断为低级别发育不良(LGD)的患者的临床病理变量(如果切除后)，用于共享决策咨询。(B)在web工具中输入患者特征的简单界面。(C)绘制由多元模型确定的未来随访至10年的每一年的预测患者进展到晚期肿瘤的风险图，并提供百分比以供考虑。
溃疡性结肠炎-癌症风险评估器(UC-CaRE)网上风险报告。根据患者特点，栅栏图提供了一种用户友好的显示方式，显示了低级别异型增生诊断/切除后1年、5年和10年晚期瘤变的预测累积风险。HGD,高档发育不良。
讨论
我们设计并验证了一种癌症风险预测工具UC-CaRE使用来自UC患者诊断为低级别发育障碍的多中心数据。我们希望临床医生使用该工具来沟通个体化的AN风险，并让患者做出更明智的选择，是接受结肠切除术还是继续内镜监测。
低级别瘤变患者的癌症风险沟通尤其具有挑战性，因为个体风险仍存在很多不确定性。患者报告了提供循证和个性化的CRC风险数值估计，以促进共同决策13日15并防止规避决策。14风险的个性化图示描述尤其有助于患者的理解和参与。14日24UC-CaRE为临床医生提供了一种使用网络工具自动创建的线形图和Paling图演示患者预测的AN绝对风险的方便方法。例如,UC-CaRE预测UC患者的5年和10年风险分别为53%和78%，UC患者有一个15毫米非息肉样内镜下不可切除的低级别瘤变，背景为中度活动性炎症(即，有三个风险因素)，高风险将在相关的Paling图表上可见明显。在未来的迭代中，使用更大的数据集，包括关于新的风险因素出现的纵向信息，即多灶性低级别瘤变出现的时间，我们希望进一步开发和测试UC-CaRE重新计算未来CRC风险预测的工具。重要的是，该工具能够以100%的特异性预测发展为癌症的风险最低的患者，对这些患者可以自信地推荐继续监测而不是预防性结肠切除术。最后，模型预测在验证集中仍然高度准确，即使只考虑2010年以后最近诊断的低级别瘤变。
我们认识到，在结肠切除术患者有时间进展到AN之前，对其进行审查对我们研究中的患者来说是一个竞争性风险。我们的结果证实了这两种事件(结肠切除术或AN进展)的风险是相似的，即使是按AN风险组分层。因此，在没有an诊断的情况下，结肠切除术的决定很可能可以防止an的发展，而且过度治疗的可能性很小。因此，我们有理由认为，对于被诊断为高危的患者，早期的结肠切除术可以防止AN的发展UC-CaRE工具。
先前的研究报道了许多临床病理变量与低级别瘤变诊断后的AN进展相关:患者特异性特征，如年龄≥55岁，男性，在学术(vs非学术)医疗中心的随访，伴随的PSC和低级别瘤变指数的内镜特征，如非息肉样形态，不可见性(即，在随机黏膜活检中检测到无相关可见病变)，大小大于10毫米，多灶性，狭窄的存在和远端位置。21日25日26日在发现集中使用的圣马可患者数据集与之前报道的172名UC合并低级别发育障碍患者的队列研究重叠，该研究在1993年至2012年间由Choi诊断等。21在这项较早的研究中，病变大小大于10 mm (HR 10.0;95% CI 4.3至23.4)，多灶性(HR 5.0;95% CI 1.9至7.8)和非息肉样形态(HR 16.5;95% CI 6.8 ~ 39.8)是AN进展的显著预测因素。在Fumery等的荟萃分析26对于低级别LGD的结果，多病灶性(OR 3.5;95% CI 1.5至8.5)和不可见性(OR 1.87;95% CI 1.04 ~ 3.36)是AN发展的显著预测因素。我们最近的研究的优势包括，这是迄今为止最大的队列研究，附加评估了内镜下可切除性对低级别瘤变预后的影响。我们注意到，在之前的研究中没有评估内镜不可切除性，21日25日26日这是一个重要的遗漏，因为它是结肠切除手术防止CRC恶化的指征。4 - 7本研究的另一个优点是纳入了仅在21世纪内诊断的低级别瘤变病例，以更好地反映现代监测实践。自研究开始以来，所有研究中心都将色内窥镜纳入了常规监测实践，从2012年起，真正的高清成像处理器已经可用。当比较验证数据中真正不可见的低级别瘤变与内镜下无法切除或不完全切除的可见低级别瘤变之间的长期AN发病率时，我们已经证明了不可区分的进展风险曲线(在线补充图S13)。这些研究结果表明，对于不可见型异型增生，在延迟直肠结肠切除术时应谨慎行事。
我们报道了在整个队列(n=460)中，低级别瘤变进展为AN和CRC的发生率分别为每100例患者年随访2.5和1.5。CRC发生率与荷兰一项4284例IBD-LGD患者的基于人群的队列研究(每100例患者年1.4例)中发现的CRC发生率相似。25一个荟萃分析26报告了较低的AN发生率，但研究间计算存在大量异质性，研究包括了近端结肠炎程度的低级别瘤变。关于非息肉样异型增生经内镜切除后的长期CRC发生率的队列研究较少。我们在内镜切除单灶性息肉样和非息肉样异型增生后CRC进展的发生率(0.6 / 100例患者-年)与在内镜切除单纯息肉样异型增生的meta分析中计算的汇总发生率(0.5 / 100例患者-年)非常相似。27
值得注意的是，我们的研究存在局限性。这是一项依赖现有医疗文献准确性的回顾性研究，不完整的医疗记录意味着其他影响CRC发生的重要危险因素，如吸烟史、CRC家族史等，无法纳入风险预测模型。在IBD人群中，LGD和LGD进展为AN的总体发生率较低，21结果在发现队列中相对较少的AN事件患者(n=30)上开发了一个模型。在发现队列中可使用的PSC患者数量适中(n=13)，这可能解释了为什么该变量与AN进展没有显著相关。众所周知，PSC是UC中an进展的一个重要风险因素(OR 3.4;95% CI 1.5至7.8)，26因此很有可能UC-CaRE将低估PSC患者的AN风险，不应用于这类患者。只有通过开展更大规模的前瞻性研究，才能克服人群规模和事件发生率的这些限制。然而，我们注意到，对于验证集中的38名PSC患者，仍然可以恰当地预测PSC中AN风险增加，因为他们的风险升高是基于与UC总人群相同的风险因素预测的(例如，PSC患者在最高估计风险组中的患者比例是UC总人群的两倍)。由于在发现和验证队列中只包括了三级IBD中心，我们的结果也可能受到选择偏倚的限制。然而，我们证明了两个队列之间的显著异质性，反映了在三级中心以外可能看到的患者人口统计学和临床实践的变化。尽管存在这种异质性，我们仍然发现UC-CaRE模型可以准确预测风险群体。我们还在上面讨论过，在我们的研究队列中发现的CRC发生率与在包括非学术中心的基于人口的队列研究中发现的相似。25因此，我们认为UC-CaRE模型可以外推，以包括来自非三级中心的患者。本研究的另一个不可避免的局限性是，监测结肠镜本身并不是排除所有AN的完美诊断测试。因此，可以想象的是，一些未被归类为进行an事件或结肠切除术的患者，在最后一次结肠镜检查时被审查，可能在那次结肠镜检查中实际上有未被发现的an病灶。然而，在发现队列中有很高比例的患者接受了色内窥镜检查(82.4%)，每名患者的随访肠镜检查中位数为4次，这让我们确信，在检查时漏诊AN的可能性较小。
总队列中至少有一次中度至重度组织活动性炎症发作和低剂量接触抗肿瘤坏死因子(TNF)- α制剂(本队列中唯一的生物药物接触)的显著比例突出了临床实践和治疗靶点在本研究期间的演变。2015年，英国国家健康和护理卓越研究所批准在慢性中重度UC中使用抗肿瘤坏死因子- α药物。Vedolizumab、ustekinumab和tofacitinib后来被批准用于UC，但我们的研究患者队列中没有人暴露于这些药物。近年来，随着治疗目标的转变，实现严格组织学缓解而非临床缓解的好处也得到了实现。28在单变量分析中，我们注意到暴露于5-氨基水杨酸酯(持续时间小于10年)或免疫调节剂的趋势与an进展风险增加相关。然而，我们认为，在我们的研究中，药物暴露是潜在慢性炎症的代理，而不是药物暴露本身导致的AN进展。最近的研究表明，免疫调节剂29和anti-TNF曝光30.可能实际上与较低的癌症风险有关，但尚不确定这是实现炎症控制和粘膜愈合的间接结果，还是直接的化学保护作用。需要进一步的前瞻性数据来了解药物治疗，特别是生物药物对IBD患者CRC风险的长期影响。
结论
我们的大型多队列回顾性验证研究证实，未切除的大且多灶性低级别瘤变和近期中/重度活动性炎症的患者发生AN的风险最高。我们推导并验证了一个简单易用的网络工具，UC-CaRE(www.UC-CaRE.uk)，用于计算UC和LGD患者的个体化患者特异性HGD和/或CRC风险。我们相信，当临床医生与患者一起管理CRC风险时，该工具作为辅助工具将非常有用。的进一步验证UC-CaRE使用非三级中心前瞻性数据的工具将有助于测试其广泛使用的适用性，并反映不断发展的临床实践。
数据可用性声明
根据合理的要求提供数据。模型构建的所有基本输出都包含在正文(表3)和补充材料(提供了多元模型的基线风险和方差-协方差矩阵，在线补充表S11)中，以便使用其他数据实现我们的分析。个人层面的数据共享需要根据我们的伦理批准，成功完成与圣马可医院的数据共享协议。
伦理语句
患者同意发表
伦理批准
该研究获得了英国研究伦理委员会的批准(REC参考文献:17/EM/0289;IRAS项目ID: 227613)。
参考文献
补充材料
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补充数据
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脚注
KC和MK是共同第一作者。
AW、TAG和AH是联合资深作者。
推特@yosoykit, @trevoragraham
合作者牛津IBD人群研究调查人员:Philip Allan、Tim Ambrose、Carolina Arancibia-Cárcamo、Adam Bailey、Ellie Barnes、Elizabeth Bird-lieberman、Jan Bornschein、Barbara Braden、Oliver Brain、Jane Collier、Emma Culver、James East、Alessandra Geremia、Bruce George、Lucy Howarth、Kelsey Jones、Paul Klenerman、Simon Leedham、Rebecca Palmer、Fiona Powrie、Astor Rodrigues、Jack Satsangi、Alison Simmons、Simon Travis、Holm Uhlig、Alissa Walsh。
贡献者KC:研究概念与设计;采集的数据;数据的分析与解读;稿件起草;对稿件的智力内容进行批判性修改;统计分析;软件/网络工具开发;获得资金。MK:研究概念与设计;采集的数据; analysis and interpretation of data; drafting of the manuscript; critical revision of the manuscript for intellectual content; statistical analysis. IAB: acquisition of data; analysis and interpretation of data. CHRC: acquisition of data; investigation of data. JLH, MJ, Oxford IBD Cohort Study Investigators: acquisition of data. JEE: acquisition of data; interpretation of data; drafting of the manuscript; critical revision of the manuscript; obtained funding. JOL: acquisition of data; interpretation of data; drafting of the manuscript; critical revision of the manuscript. RV, JW: acquisition of data; interpretation of data; critical revision of the manuscript. STG: interpretation of data; drafting of the manuscript; critical revision of the manuscript. AW, AH: study concept and design; study supervision; interpretation of data; drafting of the manuscript; critical revision of the manuscript for intellectual content. TAG: study concept and design; study supervision; obtained funding; interpretation of data; drafting of the manuscript; critical revision of the manuscript for intellectual content.
资金KC获得了MRC HDR-UK项目(UKRI Rutherford基金奖学金)的资助。TAG认可来自英国癌症研究中心(A19771和A25901)和巴茨慈善机构(472/2300)的资助。JEE由国家健康研究所(NIHR)牛津生物医学研究中心资助。AH感谢NIHR帝国生物医学研究中心(BRC)为这项研究提供的基础设施支持。
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相互竞争的利益JEE: FALK演讲者;Satisfai Health的顾问/股东。
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