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胃
原始研究
胃肠化生严重程度预测胃癌风险:一项前瞻性多中心队列研究(GCEP)
  1. 李永杰1,2,3.,
  2. 冯朱2,3.,
  3. Supriya斯利瓦斯塔瓦2,
  4. 曹家强4,
  5. 克里斯托弗·豪尔5,
  6. 薛宇浩1,2,
  7. 福广明6,
  8. 韦谦林4,
  9. 铁梁昂6,
  10. 周云正5,
  11. Jimmy Bok Yan So3.,7,
  12. Calvin J Koh1,2,3.,
  13. 蔡世嘉2,
  14. 王绍义8,
  15. Jaideepraj饶9,
  16. 李冠林10,
  17. Khoon Lin Ling11,
  18. Chung-King贾11,
  19. 黄春珍12,
  20. 安德里亚Rajnakova13,
  21. 围明崖14,
  22. Manuel Salto-Tellez15,16,
  23. 弓何17,
  24. 里奇宋子文18,19,20.,
  25. 贾纪生21,
  26. 张怡英21,
  27. 明格兰3.,19,
  28. Khay-Guan杨紫琼1,2,3.
  1. 1消化病学和肝病科“，,国立大学医院、新加坡
  2. 2医学系,新加坡国立大学、新加坡
  3. 3.新加坡胃癌协会、新加坡
  4. 4消化内科和肝病科“，,陈笃生医院、新加坡
  5. 5消化内科和肝病科“，,新加坡总医院、新加坡
  6. 6消化内科和肝病科“，,樟宜总医院、新加坡
  7. 7外科,新加坡国立大学、新加坡
  8. 8外科,樟宜总医院、新加坡
  9. 9外科,陈笃生医院、新加坡
  10. 10莱佛士医疗集团、新加坡
  11. 11伊利沙伯山医疗中心、新加坡
  12. 12鹰阁医疗中心、新加坡
  13. 13安德里亚消化，结肠，肝脏和胆囊诊所私人有限公司、新加坡
  14. 14病理科,陈笃生医院、新加坡
  15. 15卓越精准医疗中心,贝尔法斯特女王大学,贝尔法斯特、英国
  16. 16综合病理组,癌症研究所,伦敦、英国
  17. 17微生物学系,新加坡国立大学、新加坡
  18. 18新加坡癌症科学研究所,新加坡国立大学、新加坡
  19. 19病理科,新加坡国立大学、新加坡
  20. 20.Pascific实验室、新加坡
  21. 21见瑞福公共卫生学院,新加坡国立大学、新加坡
  1. 对应到杨凯冠博士，新加坡国立大学医学系，新加坡，新加坡;mdcykg在{}nus.edu.sg

摘要

客观的研究胃癌肠化生(IM)相关性胃癌(GC)的发病率，验证“胃肠化生(OLGIM)手术链接”(operation Link on gastric intestinal metaplasia, OLGIM)在胃癌中低发生率地区的针对性内镜监测。

方法在新加坡进行了一项前瞻性、纵向和多中心研究。从2004年1月到2010年12月，研究参与者包括2980名接受标准化胃粘膜取样的筛查性胃镜检查的患者，并计划在第3年和第5年进行监测性内窥镜检查。参与者还与国家疾病登记处的早期胃瘤变(EGN)漏诊进行了匹配。

结果21名参与者被诊断为EGN。IM是EGN的重要危险因素(调整后hr 5.36;95% CI 1.51 ~ 19.0;p < 0.01)。有和没有IM的患者经年龄调整后的EGN发病率分别为133.9和12.5 / 10万人年。OLGIM III-IV期参与者风险最大(调整后- hr 20.7;95% CI 5.04 ~ 85.6;p < 0.01)。超过一半的egn (n=4/7)归因于基线OLGIM III-IV在2年内发生(范围:12.7-44.8个月)。血清三叶因子3(在受试者工作特征下面积0.749)区分OLGIM III-IV患者是否为阴性幽门螺旋杆菌．OLGIM II的参与者也有显著的EGN风险(调整后的- hr 7.34;95% CI 1.60 ~ 33.7;p = 0.02)。显著的吸烟史进一步增加了OLGIM II-IV期患者发生EGN的风险。

结论我们建议采用风险分层的方法，并建议高危患者(OLGIM III-IV)在2年内进行内镜监测，中等风险患者(OLGIM II)在5年内进行内镜监测。

  • 胃癌
  • 恶性肿瘤前期-胃肠道
  • 监测

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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-324057

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    本研究的意义

    关于这个问题我们已经知道了什么?

    • 胃肠化生(IM)是一种常见的癌前胃粘膜病变，与胃癌(GC)的风险增加有关。

    • 胃肠化生手术环节(OLGIM)已被用于IM患者的风险分层。欧洲胃肠内窥镜协会建议高危IM(即OLGIM III-IV)患者在3年内进行反复监测内窥镜检查。

    • 然而，由于缺乏来自大型前瞻性研究的支持性临床证据，以及异质胃粘膜取样和报告实践，IM监测的临床采用仍然很低。

    新的发现是什么?

    • 标准化的胃粘膜测绘和OLGIM报告可以进行风险分层。

    • OLGIM III-IV患者具有早期胃瘤变(EGN)的高风险，超过一半(n=4/7)的EGN发生在2年内(中位数22.7个月，范围12.7-44.8个月)。

    • OLGIM III-IV型患者，无病史幽门螺旋杆菌感染，显示血清三叶因子3 (TFF3)水平升高。

    • OLGIM II患者现在被确定为EGN的中等风险。在我们的研究中，这一群体占后续EGN病例的四分之一。OLGIM II患者将受益于内镜监测。

    • 显著的吸烟史(≥20包年)会增加中危和高危IM(即OLGIM II-IV)患者发生EGN的风险。

    本研究的意义

    在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?

    • 正在吸烟的OLGIM II-IV型患者应接受戒烟咨询。

    • HP血清学阴性和TFF3高的患者临床应高度怀疑OLGIM III-IV。

    • 通过OLGIM进行风险分层，可以优先选择高危患者(OLGIM III-IV)在2年内进行早期内镜监测，中等风险患者(OLGIM II)在5年内进行内镜检查，而大多数低风险OLGIM患者(OLGIM 0-I)可能不需要常规内镜监测。

    • 通过OLGIM进行风险分层将有助于优化GC筛查的成本效益，特别是在GC发病率较低的地区，通过有针对性的内镜监测。

    • 我们的研究结果希望提高对风险的认识，并鼓励临床采用标准化的胃粘膜取样和OLGIM组织学报告。

    简介

    胃癌(GC)是世界上第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。1病死率高主要是由于该病发病较晚。70%以上的国家报告胃癌的死亡率/发病率较高(> .8)。2 3只有日本和韩国都有政府资助的内镜筛查项目，报告了较低的死亡率-发病率比(分别为0.43和0.35)，突出了人群内镜筛查对早期发现胃癌的好处。3 4气相色谱筛查的成本效益很大程度上取决于该地区气相色谱的发生率和内镜检查的费用。在胃癌发病率中低的国家，全人群范围的内镜筛查方法并不具有成本效益。2个5对于这些区域，有针对性的内镜筛查高危人群可能是更好的方法。5因此，风险分层是指导内镜筛查的适当策略。

    GC的流行亚型(肠型)经过一系列可识别的癌前阶段发展-炎症、萎缩、肠化生(IM)、发育不良和随后的癌。6监测这些癌前阶段的患者可能会导致胃癌的早期诊断，从而提高生存率。7号到9号胃癌前病变在日常实践中很常见，欧洲胃肠内窥镜协会建议对胃癌前病变进行内窥镜监测。9然而，临床对胃癌前病变监测的采用仍然很低，这主要是由于缺乏来自大型前瞻性研究的支持临床证据、异质性采样和报告实践，以及实施人群水平筛查的成本。

    为确保此类癌前病变的统一报告，引入了胃炎评估操作环节(operation Link of gastric inflammatory Assessment, OLGA)。10 - 12多项研究表明，OLGA可靠地识别了GC高风险患者亚群(OLGA III-IV期)。12日13然而，OLGA是基于胃萎缩的组织学参数，观察者之间的一致性很差。其他人则主张通过胃肠化生手术链接(OLGIM)使用IM来代替胃萎缩。与OLGA相比，OLGIM报告了高水平的观察者间一致性，并将较少的患者归类为III和IV高危期。14日15需要更多的研究来验证OLGIM并支持其临床应用。9

    这项前瞻性研究的目的是调查IM患者早期胃瘤变(EGN)的发生率，并验证OLGIM在IM患者风险分层中的实用性。

    方法

    研究人群

    新加坡胃癌流行病学和分子遗传学项目(GCEP)是一项前瞻性、多中心队列研究。新加坡是胃癌的中等发病率国家，男性和女性胃癌发病率分别为18.6 / 10万和12.3 / 10万。16参与者来自新加坡的四家主要公立医院，这四家医院提供了新加坡80%的住院和专科服务。参加者符合下列条件:(i)属华人;(ii)年龄在50岁或以上或(iii)有幽门螺旋杆菌(HP)感染和/或已知的癌前病变，如萎缩性胃炎和IM。之所以选择华人，是因为他们的GC发病率高于新加坡的马来人或印度人，在新加坡，华人、印度人和马来人的年龄标准化发病率分别为每10万人25.7、8.4和6.6。5 17本研究的排除标准包括任何可能表明参与者接受常规内窥镜检查风险增加的严重急性或慢性医学、精神疾病或实验室异常。

    参与者和随访

    由2004年1月至2010年12月，共有4085人被转介至GCEP (在线补充附录S1)，其中2980人进行了指数内窥镜检查，随后完成了7541次内窥镜检查，其中每位参与者的平均内窥镜监测期为4.4年(SD 1.2年)。研究结束时，2436名参与者(82%)完成了5年的随访。在未完成5年随访的543名参与者中，366人自愿退出研究，118人出现疾病，使他们无法继续进行常规内镜监测，56人因与胃癌无关的原因去世，3人在基线时诊断为EGN, 1人在指数内镜检查时诊断为EGN <12个月。未完成5年内镜监测的参与者与国家疾病登记处的漏诊胃癌进行匹配，我们发现1例胃癌在指数内镜检查后7年被诊断出来。

    内窥镜监测方案

    所有内镜检查均由委员会认证的胃肠病学家和胃肠外科医生进行，使用高质量的白光内镜，并在发现异常病理时快速升级到高分辨率图像增强内镜。检查方案是系统的，有详细的摄影文件。内镜检查时使用局麻咽喉喷雾剂，所有患者均给予咪达唑仑1-2 mg静脉清醒镇静，以提高耐受性，从而在检查时更好地显示胃粘膜。为进一步验证和比较，过程被录像记录下来。从未做过内窥镜检查或在入组前超过12个月做过内窥镜检查的参与者接受了前瞻性基线内窥镜检查。在基线内窥镜检查后，参与者被安排在第3年和第5年进行监测内窥镜检查。两个亚组的参与者接受了额外的内窥镜监测。他们是:(i)有三种或三种以上危险因素的参与者(即有IM、萎缩性胃炎、GC家族史、存在HP感染和当前或过去吸烟史的参与者)计划在第1年进行额外的内窥镜检查;(ii)最初纳入的200名参与者在第7年进行额外的监测内窥镜检查。

    活检收集和组织学报告

    共取6份活组织切片进行组织学检查，包括胃窦和胃体各2份，门骨1份(根据最新的悉尼胃炎分类和分级系统)，贲门1份(在线补充附录S2)．另取前庭活检进行HP培养和基因分型。在这项研究中，所有的组织学标本都集中在一个组织病理学实验室。两名高级病理学家(TM和MS-T)就评分系统达成一致，并训练自己与前200例研究的观察者之间的一致性。在此之后，参与中央评审的其他病理学家也接受了同样的培训过程。所有活检样本由两名病理学家独立评估HP感染、慢性胃炎、萎缩性胃炎、IM和发育不良。随后，在525个活检子集中，两名主要病理学家(TM和SS)对观察者间的一致性进行了重新评估，他们阅读了大多数标本。这两位病理学家之间的总体一致性(kappa值)为0.96 (95% CI为0.98至0.94)。

    胃炎和IM的严重程度使用更新的悉尼系统分类进行H&E染色评分。18值得注意的是，在本研究中，胃萎缩被定义为腺体消失或适当的腺体被化生肠腺替代。根据IM在前庭或语料库中的平均百分比计算OLGIM分期(在线补充附录S2)．14日19对IM≥30%的胃组织样本进行黏蛋白(MUC1、MUC2和MUC5AC)免疫组化染色，以确定完全和不完全IM亚型。20.根据修订的维也纳分类法对不典型增生进行分级，根据世界卫生组织的肿瘤分类对癌症进行分型。21日22腺癌分期(除0期外)根据美国癌症分期联合委员会手册第八版进行。23

    其他的程序

    参与者提供血液样本，并在基线时由训练有素的护士完成病史访谈。测定基线采集的血液样本的HP抗体水平(Helico Blot 2.1 Western Blot Assay, MP Biomedicals Asia Pacific，新加坡)24和胃蛋白酶原(E-Plate ' Eiken '胃蛋白酶原I和II，东京，日本)。血清胃蛋白酶原I≤70 ng/mL，血清胃蛋白酶原I/II比值≤3.0为胃蛋白酶原指数阳性。25日26日使用Quantikine比色ELISA试剂盒(R&D Systems, Massachusetts, USA)检测患者血清三叶因子3 (TFF3)和巨噬细胞迁移抑制因子1 (MIF1)水平。-所有血清样品均通过手动移液稀释，其余检测在自动化系统(Evolis 4 Plate Complete system, Biorad, California, USA)上进行，根据制造商的协议。TFF3和MIF1的稀释系数分别为1:50和1:10。

    所有参与者在未安排进行内窥镜检查的年份，每年都在诊所或通过电话对症状进行随访。使用CLINTRIAL (Oracle公司)和REDCap基于网络的系统(Harvard Catalyst)，从源文件中直接输入所有数据到电子病例报告表格中。

    结果

    本研究的主要终点定义为EGN，包括组织学诊断为高度发育不良和腺癌。

    本研究使用离散Cox比例风险回归进行先验幂计算，估计样本量为3000名参与者，占10%的损耗，80%幂，α=0.05，检测出暴露于EGN发生率为0.5%的>2.5的HR和发生率为0.25%的>4.5的HR。

    统计分析

    EGN发病率由监测期间检测到的EGN数量除以总人年计算。年龄标准化发病率是按每10万人年特定年龄发病率的加权平均值计算的，其中权重是根据新加坡2010年人口普查报告的数据计算的。30.

    采用Cox回归分析比较IM患者和非IM患者的EGN时间。比例风险假设通过Schoenfeld残差和全局拟合优度检验进行评估。累积发生率用于显示事件风险。基线内镜检查后至少进行一次监测内镜检查的参与者(n=2736)纳入Cox回归分析。在指数内镜检查后12个月内出现EGN的患者被排除在Cox回归分析之外。亚组分析中纳入已确定的GC危险因素，如年龄较大、男性、社会经济地位较低、HP感染史、GC家族史和胃溃疡史，并使用Cox回归模型中的相互作用项检验亚组间影响的异质性。

    所有统计分析均使用R V.3.5.0 (R Core Team, 2018)，生存率(V.3.1.11;Therneau, 2020)和潮汐宇宙(V.1.3.0;维克汉姆，2019)包裹。33节p值均为双侧，以< 0.05为差异有统计学意义。

    结果

    GCEP队列患者的特征

    在GCEP队列的2980名参与者中，1321人(n=44.3%)被发现有胃IM。GCEP队列患者的基线特征在表1．平均年龄59.1岁(SD±6.7岁);男性1541例(51.7%);有HP感染病史的占47.8%;22.2%是目前或以前的吸烟者，14.2%有阳性的GC家族史。在我们的队列中，大多数之前暴露于HP的参与者被成功根除(97.1%)。值得注意的是，41名未根除HP的参与者中有一人随后被发现患有EGN。

    查看该表:
    表1

    来自新加坡胃癌流行病学和分子遗传学项目的2980名参与者的基线人口统计学特征，以及随后早期胃肿瘤(EGN)的相应调整HR

    EGN患者

    GCEP未检出晚期GC。共鉴定出21例egn(13例高度发育不良，8例IA/IB期胃腺癌)。其中，3例在基线时被检测到，1例发生在指数内窥镜检查后不到12个月。在基线时没有IM的3例中，2例在随后的内窥镜检查中发现IM。只有弥漫性亚型腺癌患者未发现IM。发生高度发育不良和I期腺癌的中位时间分别为22.7(范围为12.2-48.1)和28.1(12.7-73.3)个月。所有GCEP内EGN病例均接受早期干预:6例行手术切除(胃次全或全切除)，10例行内镜根治性切除。其余5名参与者在检测时切除了高级别发育不良的小病变。在这5例患者中，2例分别在初次切除后2年(IA期胃腺癌)和3年后(高度发育不良)在同一部位复发。前者通过内镜下粘膜下剥离切除了腺癌，而后者则进行了治愈性内镜下粘膜切除术。 The other three participants were followed up with endoscopic surveillance for 4–7 years, with no subsequent EGN identified. All but one participant with EGN were alive at the end of the study period. The participant passed away due to sepsis secondary to acute pyelonephritis 4 years after treatment of his high-grade dysplasia. Further details of these 21 participants are provided in表2．

    查看该表:
    表2

    新加坡胃癌流行病学和分子遗传学项目21例早期胃瘤变(EGN)参与者的人口学特征

    EGN的预测危险因素

    对每个危险因素进行单因素和多因素分析。多因素cox回归分析显示年龄较大(校正后hr 1.08;95%置信区间1.02 ~ 1.16;p=0.02)，阳性血清胃蛋白酶原指数(adjusted-HR 4.23;95%置信区间1.34 ~ 13.37;p=0.01)和是否存在萎缩性胃炎(校正后- hr 2.69;95% CI 1.03 ~ 7.06;p=0.04)或胃IM(调整后的- hr 5.36;95% CI 1.51 ~ 19.0;p<0.01)是EGN发生的显著危险因素。 A comprehensive analysis of all patient variables, reporting both univariate and multivariate cox regression analysis results, is provided in在线补充附录S3．

    胃IM的风险分层

    胃IM与EGN密切相关，几乎在所有EGN病例中同时存在(n=18/21, 85.7%)。有IM和没有IM的参与者经年龄调整后的EGN发病率分别为133.9和12.5 / 10万人年。利用OLGIM分期进一步对IM患者进行分层，其中OLGIM I、II和III-IV的分布分别为68.6%、19.1%和12.3% (图1一个)．OLGIM分期越高，EGN风险越高，其中OLGIM I、II和III-IV的年龄调整EGN率分别为21.5、108.8、543.8 / 10万人-年(图1一个)．OLGIM III-IV期病变的参与者在基线内窥镜检查和后续EGN之间的时间间隔也较短(中位22.7个月;范围12.7-44.8个月)，与OLGIM II期病变(中位数50.7个月;范围28.5-73.3个月;p = 0.01) (图1 b)．

    (A) Age-adjusted early gastric neoplasia (EGN) incidence rates stratified by baseline Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia (OLGIM) stages. (B) Box plot depicting the time (years) to develop EGN among patients with OLGIM II (orange) and OLGIM III–IV (red), with respective median time (midline) of 50.7 months (range 28.5–73.3) and 22.7 months (range 12.7–44.8). The 25th and 75th quartile are represented by the lower and upper end of the boxes. IM, intestinal metaplasia.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    (A)年龄调整的早期胃瘤变(EGN)发病率按基线胃肠化生(OLGIM)阶段的手术链接分层。(B)描述OLGIM II(橙色)和OLGIM III-IV(红色)患者发生EGN的时间(年)的箱线图，中位时间(中线)分别为50.7个月(范围28.5-73.3)和22.7个月(范围12.7-44.8)。第25和第75个四分位数由方框的下端和上端表示。IM，肠化生。

    高风险IM (OLGIM II - iv)和中等风险IM (OLGIM II)的特征

    OLGIM II-IV型患者年龄较大，社会经济地位较低、吸烟≥20包年、有GC家族史、HP暴露史和胃溃疡史(表3)．基线OLGIM II-IV患者EGN风险仍然显著(调整后的hr 9.92;95% CI 3.55 ~ 27.7;P <0.01)，即使调整了上述差异患者协变量。也没有证据表明，与OLGIM 0-I相比，任何已知的GC危险因素(即年龄、性别、较低的社会经济地位、吸烟、GC家族史、HP暴露史或胃溃疡史)是OLGIM II-IV EGN进展风险的显著调整因素。在线补充附录S4)．

    查看该表:
    表3

    高危IM(即OLGIM II-IV)患者的差异特征

    OLGIM II-IV患者可通过吸烟史和组织学分型进一步进行风险分层。吸烟史≥20包年的OLGIM II-IV型患者EGN风险增加(HR 3.69;95% CI 1.03 ~ 13.2;p = 0.045) (在线补充附录S5A)．与完全IM患者(137/364,37.6%)相比，OLGIM II-IV型不完全IM患者(227/364,62.3%)EGN风险也增加，尽管差异无统计学意义(HR 5.96;95% CI, 0.77 ~ 46.4;p = 0.09) (在线补充附录S5B)．

    为了识别高危OLGIM的潜在生物标志物，我们检测了三种血清生物标志物，TFF3, MIF和胃蛋白酶原II/I比值。三种生物标志物均表现出随OLGIM分期增加而分级的趋势(图2一个)，而MIF和胃蛋白酶原比值均随OLGIM分期的增加而降低，TFF3水平随IM分期的加重而升高。然而，在HP检测阴性的患者中，只有血清TFF3能够准确区分OLGIM III-IV和OLGIM 0-II胃病变(AUROC 0.749;95% CI 0.628 ~ 0.870;p < 0.01) (图2 b)．

    (A) Box plots of serum biomarkers concentrations (TFF3, MIF and pepsinogen I/II ratio) stratified by the negative status (HP−; left column) or positive status (HP+; right column) of HP serology across baseline OLGIM stages (x-axis). Serum concentrations are variance transformed using log2 units and statistical differences tested through ANOVA. (B) ROC diagrams of serum biomarkers (TFF3, MIF, Pepsinogen I/II ratio) stratified by stratified by the negative status (HP−; left column) or positive status (HP+; right column) of HP serology and the classification definitions of either (OLGIM II–IV vs OLGIM 0–I; top row) or (OLGIM III–IV vs OLGIM 0–II, bottom row).ANOVA, analysis of variance; FPR, false positive rate; HP, H. pylori; IM, intestinal metaplasia; MIF, macrophage migration inhibitory factor; OLGIM, Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia; ROC, receiver operating characteristic; TFF3, trefoil factor 3; TPR, true positive rate.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    (A)血清生物标志物浓度(TFF3、MIF和胃蛋白酶原I/II比值)按阴性状态分层的箱线图(HP−;左列)或阳性状态(HP+;右列)基线OLGIM分期HP血清学(x轴)。血清浓度用log2单位进行方差转换，统计学差异用方差分析检验。(B)血清生物标志物(TFF3、MIF、胃蛋白酶原I/II比值)按阴性状态分层(HP−;左列)或阳性状态(HP+;右列)HP血清学的分类定义(OLGIM II-IV vs OLGIM 0-I;(OLGIM III-IV vs OLGIM 0-II，下行)。方差分析;FPR，假阳性率;惠普,幽门螺旋杆菌；IM，肠化生;MIF，巨噬细胞迁移抑制因子;OLGIM治疗胃肠化生的手术环节ROC，受试者工作特征;TFF3，三叶因子3;TPR，真阳性率。

    胃IM的过渡状态

    我们调查了IM患者的过渡状态，如图所示图3，据此，我们将5年内OLGIM阶段的变化分为(i)逆转，(ii)低风险，(iii)中等风险或(iv)高风险，由研究结束时后续的OLGIM阶段定义(图3一)．随着OLGIM分期的增加，随后IM逆转(即随后没有IM或退回到OLGIM I)的患者比例下降(图3 b)．值得注意的是，没有基线OLGIM III-IV患者实现IM逆转。相反，只有一小部分基线OLGIM I患者随后发展为OLGIM II(10%)和OLGIM III-IV(3%)。在这些病例中，血清胃蛋白酶原指数是OLGIM I进展为OLGIM II-IV的重要预测因子;血清胃蛋白酶原指数阳性的OLGIM I期病变患者进展到更高阶段的可能性增加了两倍(OR 5.81;95% CI 2.26 ~ 14.9;p < 0.01) (在线补充附录S6)．

    (A) Proportions of patients within Singapore Gastric Cancer Epidemiology and MolecularGenetics Programme (GCEP), stratified by baseline OLGIM stages (rows) and subsequent OLGIM stages (columns) at 5 years. Each cell represents the proportion (%) of patients of that baseline OLGIM stage with the corresponding end of study OLGIM stage. Cells are coloured to indicate transition states of no IM (grey), reversal (blue), low risk (light blue), intermediate risk (orange) and high risk (red). (B) Bar plot indicating the proportion (%) of patients from each baseline OLGIM stage (x-axis) with the resulting transition state: no IM (grey), reversal (blue), low risk (light blue), intermediate risk (orange) and high risk (red). (C) Alluvial flowchart diagram of patients within GCEP: only patients with gastric IM diagnosed in at least one endoscopy were included for this diagram. The flowchart follows each patients at baseline endoscopy (stratified by the OLGIM stage) and the patient’s subsequent OLGIM stage at visit 3 and visit 5, whereby the patients trajectory summarised by the corresponding transition state trajectory: no IM (grey), reversal (blue), low risk (light blue), intermediate risk (orange) and high risk (red). IM, intestinal metaplasia; OLGIM, Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    (A)新加坡胃癌流行病学和分子遗传学计划(GCEP)的患者比例，按5年的OLGIM基线分期(行)和后续OLGIM分期(列)分层。每个细胞代表OLGIM基线期患者与OLGIM研究期相应结束患者的比例(%)。细胞被着色以表示无IM(灰色)、逆转(蓝色)、低风险(浅蓝色)、中等风险(橙色)和高风险(红色)的过渡状态。(B)柱状图显示每个OLGIM基线阶段患者的比例(%)(x轴)与由此产生的过渡状态:无IM(灰色)，逆转(蓝色)，低风险(浅蓝色)，中等风险(橙色)和高风险(红色)。(C) GCEP患者的冲积流程图:该图仅包括至少一次内镜诊断为胃IM的患者。该流程图跟踪了每个患者在基线内镜检查时(按OLGIM阶段分层)以及患者在访问3和访问5时的后续OLGIM阶段，其中患者的轨迹由相应的过渡状态轨迹总结:无IM(灰色)，逆转(蓝色)，低风险(浅蓝色)，中等风险(橙色)和高风险(红色)。IM，肠化生;胃肠化生的手术链接。

    讨论

    尽管欧洲胃肠内窥镜协会强烈建议晚期IM患者(OLGIM III-IV)应进行内镜监测，但由于缺乏来自大型前瞻性研究的支持临床证据，以及异质胃粘膜取样和报告实践，内镜监测胃IM的临床采用率仍然很低。内镜监测目标人群的风险分层可能带来潜在的优势。在GC发病率较低的国家，通过OLGIM风险分层优先内镜监测可能提高GC的早期发现，及时治疗干预和降低GC死亡率。

    这项研究再次证实了IM患者存在EGN的风险。34然而，EGN的风险在OLGIM II-IV期参与者中最为明显，占IM参与者的三分之一(31.4%)。OLGIM晚期EGN风险的增加再次证实了IM的严重分级和广泛扩散是其肿瘤进展的关键预测因素。在此之前，只有OLGIM III-IV被报道为监测内窥镜的高危状态，35 36建议在3年内进行内窥镜监测。9在这里，我们表明OLGIM II期也具有显著的EGN风险，尽管在这些病例中，进展到EGN需要更长的时间(中位数50.7个月;范围28.5-73.3个月)，与OLGIM III至IV期病变(中位22.7个月;范围12.7-44.8个月)。因此，我们的研究结果表明，OLGIM III-IV期患者可在2年内受益于早期重复监测内窥镜，而OLGIM II期病变患者可在4-5年内受益于重复监测内窥镜。使用绝对风险降低分析，在OLGIM I、II和III-IV期患者中，通过两年定期内镜监测检测一个EGN所需的最低人数分别为485人、60人和18人。

    在IM患者中，大多数(67.1%)被发现为低危期IM (OLGIM I期)。我们相信，我们是第一个通过前瞻性内镜检查和标准化活检进行组织病理学比较的大型队列研究，证明OLGIM I期病变的参与者与无IM的参与者相比，EGN风险没有显著增加。这一发现再次证实了一些早期研究的结论，即大多数IM病变是良性的，不需要进行内镜检查。9 37然而，我们的研究也发现了OLGIM I期病变的一个重要子集(12.3%)确实进展到OLGIM II-IV期。这可能代表了尽管IM风险较低但EGN风险较高的患者子集，因此我们发现血清胃蛋白酶原指数阳性的患者进展的可能性增加了两倍。

    我们的研究还观察到5年内OLGIM下降的患者比例逐步下降;基线OLGIM I、II和III-IV患者的IM逆转率分别为24.4%、4.5%和0。基线OLGIM II患者中IM逆转率较低，再加上进展为高风险OLGIM(12.1%)和随后EGN的病例比例增加，加强了OLGIM II内镜监测的论点。

    不完整的IM经常被强调为EGN发展的一个风险因素。38-40在我们的研究中，不完全亚型发生EGN的风险增加了8倍(n=546;或8.4;95% CI 1.9 ~ 37.8;p=0.005)与黏蛋白染色参与者中完全亚型的IM (在线补充附录S5D)．此外，大多数发生EGN的IM患者(13/15)为IM的不完全亚型。说明不完全亚型具有重要的临床意义。然而，在OLGIM II-IV患者中，我们并未发现不完全亚型是EGN的具有统计学意义的独立危险因素(HR 5.96;95% CI 0.77 ~ 46.4;p = 0.09)。需要更多的前瞻性研究来证实IM亚型对OLGIM II-IV期胃病变患者有额外的预后价值。

    我们的研究组先前证明，端粒缩短和体细胞拷贝数改变的IM患者与EGN的后续发展相关，相反，表现出正常表观基因组模式的患者与退化相关。41在本研究中，吸烟史≥20包年的OLGIM II-IV患者继发EGN的风险增加，吸烟包年与端粒长度之间呈反向趋势。42吸烟已经是一个已知的与GC相关的危险因素，并且已经证明，吸烟者的GC风险在戒烟10年后会降低到从未吸烟的患者的风险。43我们的研究结果强调，吸烟会增加高风险IM患者发生EGN的风险，并建议这些患者应接受戒烟咨询。

    很少有可靠的血液标志物来检测GC，诊断高风险IM的标志物就更少了。TFF3蛋白已被证明在幽门黏膜中不存在，除非有IM存在，44因此，之前被研究为一种有前途的EGN筛选标记物。先前的临床队列也证实了血清检测胃IM患者中TFF3蛋白的表达。45 46我们的研究结果表明，高TFF3测量，特别是当HP血清学状态为阴性时，可以识别OLGIM III-IV患者，他们有更高的GC风险，应该对他们进行内镜检查。

    在我们的研究中，我们还发现萎缩性胃炎是EGN的重要危险因素。此外，广泛萎缩的风险评估也可能仅通过内镜检查。47然而，在我们的研究中，我们注意到萎缩与胃IM的不一致，萎缩性胃炎(24%)的患病率低于胃IM(43.1%)。这是由于很少出现杯状细胞的病例，可被分级为轻度IM，但没有任何明显的萎缩。此外，在我们的萎缩患者中，我们无法为6%的患者提供任何进一步的风险分层分级，因为组织病理学上不存在完整的粘膜厚度，无法进行精确的分级。此外，在我们的研究中萎缩的严重程度可能被低估，因为假性幽门化生类似于胃窦腺体。简而言之，我们比较组织学胃萎缩和胃IM的经验与之前的工作组一致，他们发现观察者之间对萎缩的一致性较差，因此我们也主张使用IM代替萎缩进行统一的组织学报告。

    GCEP是首个大型前瞻性纵向研究，通过标准活检方案为一组胃IM患病率高(44%)的参与者提供定时内镜筛查和监测。尽管我们筛查了EGN风险较高的参与者，但我们的研究只检测到少量的EGN (n=21)，这与研究期间新加坡人群中EGN发病率的下降是一致的。48GC的低发病率反映了在许多发达社会中所看到的情况，并加强了风险分层方法的基本原理。此外，我们的研究中存在固有的选择偏差，这可能会影响我们研究结果的外部有效性，例如只纳入华裔患者和50岁以上的患者。例如，我们没有发现阳性家族史是后续EGN的显著危险因素。然而，我们仍然相信，有阳性家族史的患者风险增加。这种不一致可能是由于GCEP只招募了50岁及以上的患者，而此前有报道称，父母一方在50岁前被诊断为GC的患者比没有GC家族史的患者早约10年发生GC。49尽管如此，在GCEP中，为加强结果数据的有效性作出了巨大努力。通过视频记录的确认，使用胃测绘活检的标准化内窥镜检查方案。参与者每年进行一次远程访谈，以达到较高的内镜依从率(81.8%)。此外，所有失去内镜随访的参与者的记录都与国家疾病登记处相匹配。前瞻性地收集了个体暴露水平的详细信息，从而限制了对时间性、差异分类和回忆偏倚的担忧。

    结论

    总之，GCEP研究队列，设置在低中度GC发病率人群中，表明IM普遍存在，IM患者EGN风险增加。然而，大多数IM患者具有低风险IM表型，并且可能在5年内没有肿瘤进展。然而，对于高风险和中等风险IM患者的子集，及时的内镜监测没有导致晚期GC。我们的GCEP队列研究结果表明，使用OLGIM进行风险分层提供了一种可行的方法，可以优先考虑高危患者(OLGIM III-IV)在2年内进行早期内镜监测，中等风险患者(OLGIM II)在5年内进行内镜检查，而绝大多数没有化生或局灶性IM的患者(OLGIM 0-I)可能不需要内镜监测。我们希望我们的发现能提高人们对风险的认识，并鼓励临床采用标准化的胃粘膜取样和OLGIM组织学报告。

    数据可用性声明

    如有合理要求，可提供资料。

    伦理语句

    患者发表同意书

    伦理批准

    国家卫生保健集团的特定领域审查委员会(DSRB)(2000/00329)新加坡卫生服务的中央机构审查委员会(CIRB)(2018/3222)。

    致谢

    我们要感谢所有参与者和来自NUH、CGH、SGH、TTSH医院的研究人员，来自新加坡胃癌协会(SGCC)的研究人员，NUHS组织库的研究人员，以及所有参与内镜中心、实验室和研究机构的工作人员，感谢他们对这项研究的贡献。

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    补充材料

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    脚注

    • JWJL、FZ和SS的贡献相当。

    • 调整通知这篇文章在Online First发表后已被更正。作者的名字，Ming Teh，已被更正。

    • 贡献者K-GY、JWJL、FZ、SS、KYH、CK、LGL、JBYS、CJK、SJC、TM、MS-T、RS、BH、KSC、YYT参与了本研究的设计与实施、结果回顾、分析与讨论。K-GY、KYH、CK、LGL、JBYS、C-KC、WCL、ST、CJO、KLL、WCC、KMF、TLA、AW、CJK、JR、AR为研究招募受试者并提供临床数据。TM、MS-T、SS、WMY评估活检样本病变严重程度。由JWJL、FZ和YYT管理、分析数据并进行统计分析。手稿由JWJL, FZ, SS和K-GY起草，并由所有作者审阅。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

    • 资金本研究由新加坡国家研究基金会和新加坡卫生部国家医学研究理事会在其转化与临床研究(TCR)旗舰赠款和开放基金-大型合作赠款(of - lcg) (NMRC/TCR/009-NUHS/2013, NMRC/TCR/001-NUS/2007, MOH-OFLCG18May-0003)，生物医学研究理事会(BMRC)赠款(04/1/21/19/312)，新加坡癌症辛加(SCS)赠款(SCS- gn0015)，新加坡。新加坡胃癌联盟(SGCC)是一个国家转化研究小组，由来自新加坡学术医疗中心、大学、医院和研究机构的临床医生和科学家组成。它由新加坡国家研究基金会在其转化和临床研究(TCR)旗舰计划和开放基金-大型合作赠款下获得资金，由新加坡卫生部国家医学研究委员会管理。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。

    • 补充材料此内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅是作者的意见或建议，不被BMJ认可。BMJ不承担因对内容的任何依赖而产生的所有责任和责任。如果内容包括任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且对因翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏不负责。