你在这里

条文本

菜单条
下载PDF
结肠
原始研究
染色质状态动态为结直肠癌增强子亚型提供了特定的治疗策略
  1. 伊莱亚斯Orouji1，
  2. Ayush T拉曼1，2，3.，
  3. Anand K辛格1，
  4. Alexey Sorokin4，
  5. 埃姆雷亚斯兰1，
  6. Archit K Ghosh1，5，
  7. 乔纳森•舒尔茨1，5，
  8. 克里斯托弗•艾伯特1，
  9. 山姜1，
  10. 明唐1，
  11. Mayinuer Maitituoheti1，
  12. 苏格兰人C卡拉汉1，
  13. Praveen Barrodia1，
  14. Katarzyna Tomczak1，
  15. 英达江1，5，
  16. Zhiqin江4，
  17. 詹妮弗·S·戴维斯4，
  18. 自我Ghosh6，
  19. 嘿Min Lee4，5，
  20. 劳拉Reyes-Uribe7，
  21. 凯尔常7，
  22. Yusha刘8，
  23. 琴陈4，
  24. 阿里Azhdarinia6，
  25. 杰弗里·莫里斯9，
  26. 爱德华多Vilar5，7，
  27. 坎德拉S•卡5，6，
  28. 斯科特·E Kopetz4，5，
  29. (Kunal拉伊1，3.，5
  1. 1基因组医学系，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  2. 2麻省理工和哈佛的布罗德研究所，剑桥，还有其它美国
  3. 3.定量与计算生物科学研究生课程“，，贝勒医学院，休斯顿，德州美国
  4. 4GI医学肿瘤科，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  5. 5MD Anderson癌症中心UTHealth生物医学科学研究生院，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  6. 6癌症转化研究中心，德克萨斯大学健康科学中心休斯敦分校，休斯顿，德州美国
  7. 7临床癌症预防科，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  8. 8芝加哥大学医学中心，芝加哥，伊利诺斯州美国
  9. 9宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院，费城，宾西法尼亚美国
  1. 对应到Kunal Rai博士，美国德克萨斯大学安德森癌症中心基因组医学系，休斯顿77054;krai在}{mdanderson.org

摘要

客观的增强子畸变开始成为结直肠癌(CRC)的一个关键表观遗传特征，然而，关于肿瘤进展中的染色质状态模式、这些模式的异质性和给予的治疗机会的全面知识仍缺乏描述。

设计我们通过绘制来自69个样本(33个结直肠腺癌，4个腺瘤，21个匹配的正常组织和11个结肠癌细胞株)的222个染色质图谱，对6个组蛋白修饰标记进行了全面的表观基因组学表征:H3K4me3用于Pol ii结合启动子和富cpg启动子，H3K4me1用于稳定增强子，H3K27ac用于增强子和转录活性启动子，H3K79me2用于转录区，H3K27me3用于多梳子抑制区，H3K9me3用于异染色质。

结果我们证明h3k27ac标记的活性增强子状态可以区分CRC进展的不同阶段。通过表观基因组编辑，我们展示了关键癌基因的肿瘤特异性增强子的增益，如ASCL2而且FZD10,是过度增殖所必需的。一致地，MEK联合溴化域抑制被发现在CRC患者衍生的异种移植瘤模型中具有协同效应。研究肿瘤间异质性，我们确定了四种不同的增强子亚型(基于表观基因组的分类，EpiC)，其中三种与之前定义的转录组亚型(共识分子亚型，cms)密切相关。重要的是，CMS2可分为两个EpiC亚组，存活差异显著。利用这种相关性，我们为EpiC组设计了增强子阻断溴化域抑制剂与通路特异性抑制剂(PARPi, EGFRi, TGFβi, mTORi和SRCi)的组合治疗策略。

结论我们的数据表明，活性增强子的动态是CRC进展的基础，患者特异性增强子模式可用于精确的联合治疗。

  • 结肠直肠癌
  • 癌症遗传学
  • 结肠致癌作用
  • 腺癌

数据可用性声明

数据可在一个公共的、开放访问的存储库中获得。支持本研究结果的ChIP-seq、RNA-seq和Hi-ChIP数据集已存入基因表达综合(GEO)数据库，登录代码如下:GSE136889 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE136889], GSE88945 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE88945], GSE106500 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE106500和GSE136044 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE136044]。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322835

来自Altmetric.com的统计

    请求的权限

    如果您希望重用这篇文章的任何部分或全部，请使用下面的链接，它将带您访问版权清除中心的RightsLink服务。您将能够快速获得价格和以多种不同方式重用内容的即时许可。

    数据可用性声明

    数据可在一个公共的、开放访问的存储库中获得。支持本研究结果的ChIP-seq、RNA-seq和Hi-ChIP数据集已存入基因表达综合(GEO)数据库，登录代码如下:GSE136889 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE136889], GSE88945 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE88945], GSE106500 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE106500和GSE136044 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE136044]。

    查看全文

    脚注

    • 推特@aayushraman， @ArchitGhosh1， @mahinur mattohti

    • EO、ATR和AKS贡献相当。

    • 贡献者EO构思、概念化和设计研究，计划和实施实验，分析数据，准备数据和撰写手稿。ATR构思并设计了这项研究，进行了计算分析，准备了数据并撰写了手稿。AKS参与研究设计、进行实验、进行计算分析、准备数据并撰写手稿。AS进行PDX实验。EA对CMS2分类进行了计算分析。AKG进行3C实验并编辑手稿。JS执行了峰值长度分析。MT帮助进行信息分析。CT、SCC、MM、KT、ZJ、JSD、SG、HML、LR-U、KC、YL、HC、AA、EA、YJ、SJ提供技术帮助。JM、EV、KSC和SK参与了研究设计并提供了试剂。 KR conceived, conceptualised and designed the study, performed experiments, evaluated data, made figures and wrote the manuscript. All the authors edited the manuscript.

    • 资金这项工作得到了ACS研究学者奖、CPRIT IIRA奖(RP200390)、MDACC GI SPORE给KR的职业发展奖的支持。我们感谢整合组、高级技术基因组学核心设施(NCI拨款CA016672(ATGC)、研究动物支持设施、高级显微镜核心设施(由NIH S10 RR029552资助)、功能基因组学核心(NCI癌症中心支持拨款(P30 CA016672)和MD安德森癌症中心临床核心。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 来源和同行评审不是委托;外部同行评议。

    • 补充材料本内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅仅是那些作者(s)和不被BMJ认可。BMJ放弃从放在内容上的任何依赖产生的所有责任和责任。如果内容包含任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且不对翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏负责。