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  • 第71卷，第6期
  • 多性状遗传关联分析确定了50个胃食管反流的新风险位点，7个Barrett食管的新位点，并为反流诊断的临床异质性提供了见解

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菜单条
食管
原始研究
多性状遗传关联分析确定了50个胃食管反流的新风险位点，7个Barrett食管的新位点，并为反流诊断的临床异质性提供了见解
  1. Jue-Sheng昂1，
  2. 济源的一个2，
  3. 据汉1，
  4. 马修·H·劳1，3.，
  5. 要不是Nandakumar4，
  6. 23andMe研究团队，
  7. 食管癌协会，
  8. 约翰内斯·舒马赫5，
  9. 伊内斯Gockel6，
  10. 安妮玻姆7，
  11. Janusz养家糊口8，9，
  12. 克莱尔笼罩10，
  13. 凯瑟琳·M·奥尔森11，12，
  14. 雷切尔·E·尼尔11，
  15. 丽贝卡·菲茨杰拉德13，
  16. 艾伦·P·Thrift14，
  17. 托马斯·L·沃恩15，
  18. 马修·布阿斯16，
  19. 大卫·A·海因兹4，
  20. 普亚Gharahkhani1，
  21. 布拉德利·J·肯德尔12，17，
  22. 斯图尔特•麦格雷戈1
      1. 1遗传与计算生物学系“，，伯格霍夫医学研究所，suyinn chong，昆士兰、澳大利亚
      2. 2生物与环境科学学院“，，昆士兰科技大学，布里斯班，昆士兰、澳大利亚
      3. 3.健康和生物医学创新研究所，昆士兰科技大学，布里斯班，昆士兰、澳大利亚
      4. 423 andme，山景城，加州美国
      5. 5人类遗传学研究所，马尔堡菲利普斯大学，马尔堡、德国
      6. 6内脏、移植、胸外科及血管外科“，，莱比锡大学医院，莱比锡、德国
      7. 7人类遗传学研究所，波恩大学，波恩、德国
      8. 8医学和健康科学中心，阿拉伯联合酋长国大学，艾恩，阿布扎比、阿联酋
      9. 9伦敦大学学院医学院，伦敦大学学院，伦敦、英国
      10. 10癌症和基因组科学研究所，伯明翰大学，伯明翰、英国
      11. 11人口卫生司，伯格霍夫医学研究所，suyinn chong，昆士兰、澳大利亚
      12. 12医学院，昆士兰大学，suyinn chong，昆士兰、澳大利亚
      13. 13MRC癌症中心，剑桥大学，剑桥、英国
      14. 14医学系和丹·邓肯综合癌症中心，贝勒医学院，休斯顿，德州美国
      15. 15流行病学系，华盛顿大学公共卫生学院，西雅图，华盛顿美国
      16. 16罗斯威尔公园综合癌症中心，水牛，纽约美国
      17. 17消化内科和肝病科“，，亚历山德拉公主医院，Woolloongabba，昆士兰、澳大利亚
      1. 对应到王jue - sheng Ong博士，QIMR Berghofer遗传与计算生物学系，澳大利亚昆士兰赫斯顿;juesheng.ong在{}qimrberghofer.edu.au

      摘要

      客观的胃食管反流病(GERD)具有不同的病因，主要归因于其基于症状的定义。GERD全基因组关联研究(GWASs)显示，与肥胖和抑郁等已确定的危险因素存在很强的遗传重叠。我们假设，GERD和这些危险因素之间共享的遗传结构可以用于(1)识别新的GERD和Barrett 's食管(be)风险位点，(2)探索导致GERD和食管并发症的潜在异质性途径。

      设计我们应用多性状GWAS模型结合GERD(78 707例;288 734个对照)和遗传相关性状，包括教育程度、抑郁和体重指数。我们还使用多性状分析来识别BE风险位点。23andMe重复了最高命中数(462 753例GERD, 24 099例BE, 1 484 025例对照组)。我们还将GERD基因座分为肥胖驱动型和抑郁驱动型两个亚组。研究人员对这些亚组进行了研究，以确定它们与组织特异性基因表达以及严重食管疾病(BE和/或食管腺癌，EA)风险的关系。

      结果我们确定了88个与GERD相关的位点，其中59个位点在多次测试校正后复制到23andMe中。我们的BE分析确定了7个新的位点。此外，我们发现只有肥胖驱动的GERD位点(而不是抑郁驱动的位点)与食管组织中富集的基因相关，并成功预测BE/EA。

      结论我们的多特征模型确定了许多新的GERD和BE风险位点。我们为GERD疾病异质性的遗传基础提供了强有力的证据，并表明与抑郁症状相关的GERD位点相对于肥胖驱动的GERD位点，并不是BE/EA的强预测因子。

      • 巴雷特食管
      • 胃食管反流病
      • 遗传学
      • 食管反流

      数据可用性声明

      数据可以在一个公共的、开放访问的存储库中获得。如有合理要求，可提供资料。所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充信息上传。MTAG GWAS关于GERD(研究加入GCST90000514)和BE (GCST90000515)的汇总统计数据可以从GWAS目录(ebi.ac.uk)中获得。在多性状模型中使用的单个GWAS汇总统计的来源在补充信息中列出。23andMe样品的GWAS汇总统计数据可通过直接向23andMe (dataset-request@23andMe.com;需签订数据传输协议)。英国生物样本库的原始遗传和表型数据可直接申请到英国生物样本库(http://www.ukbiobank.ac.uk/）.

      http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

      这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名非商业(CC BY-NC 4.0)许可证发布，该许可证允许其他人以非商业方式分发、混音、改编、在此基础上进行构建，并以不同的条款许可其衍生作品，前提是正确引用原始作品，给予适当的荣誉，任何更改都已注明，并且使用是非商业性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

      http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2020-323906

      数据来自Altmetric.com

        请求的权限

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        本研究的意义

        关于这个问题我们已经知道了什么?

        • 胃食管反流病(GERD)是一种常见但不均匀的疾病，它增加了一个人发展巴雷特食管(BE)和食管腺癌(EA)的风险。先前的研究已经确定了25个遗传位点，这些基因位点赋予了广泛的GERD表型的风险，并显示出与肥胖和抑郁等风险因素的遗传重叠。

        新的发现是什么?

        • 通过在多性状模型中利用BE、胃食管反流及其危险因素的遗传数据，我们确定了88个胃食管反流的风险位点和7个BE的新位点。通过体重指数和抑郁症的关联对GERD位点进行分层，揭示了不同组织类型的基因表达差异。只有肥胖驱动的GERD亚组的基因座下降才能预测BE/EA的风险。

        在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?

        • 这项研究显著增加了我们对特定基因赋予胃食管反流和BE风险的认识。GERD基因的一个子集沿抑郁驱动的GERD轴起作用(通常不会导致BE/EA风险的下游改变)，而另一个子集则划分了肥胖驱动的GERD轴，即一个人的GERD遗传风险可能会转化为随后BE和EA风险的增加。

        介绍

        胃食管反流病(GERD)是一种复杂的疾病，有不同的共识陈述，使用各种临床、内镜和生理标准来定义该疾病。1 - 3虽然在狭义上，胃食管反流可被认为是病理性食管酸暴露的结果4在美国，对胃食管反流的异质性定义可能有助于解释与胃食管反流风险相关的一系列特征，包括肥胖和心理特征。5个6近年来，胃食管反流病在许多西方国家的患病率有所上升，目前在消化系统疾病的直接医疗费用中占很大比例。7GERD是Barrett 's食管(BE)的主要危险因素，BE是一种癌前病变，在这种情况下，GERD诱导的食管远端鳞状上皮的侵蚀被化生柱状上皮所取代。8大多数食管腺癌(EA)是一种致命的恶性肿瘤，生存期较差，发生于下层的BE组织。9

        最近的研究试图通过确定影响胃食管反流风险的基因来更好地了解胃食管反流及其下游后果(BE, EA)。对于大多数复杂的情况，最成功的研究设计是全基因组关联研究(GWAS)，其样本量大，是成功研究的一个关键特征。最初的GWAS未能识别任何风险基因，10 11但最近使用广泛的表型定义来最大化样本量的方法确定了25个风险位点。12最近的GWAS也揭示了GERD与多种性状之间强烈的遗传关系。12例如，抑郁症和胃反流症之间有很强的遗传相关性，这可能反映了之前显示的与胃反流症相关的心理成分。13另一个基因相关的特征是肥胖，这是一个预期的结果，因为超重是胃食管反流病的主要危险因素。14

        在这项研究中，我们利用了GERD与其他性状之间的遗传重叠12提高我们发现GERD和BE基因的能力。由于一些与GERD最密切相关的性状已经在非常大的范围内进行了GWAS，如果采用多性状方法，基因定位能力就有可能大幅提高。因此，我们采用了一种多特征方法，使用GERD和BE，以及三个与GERD具有大样本量和高度相关性的特征:肥胖、抑郁和教育程度(EDU)。然后，我们在一个大型复制队列中复制了GERD和BE位点，并进行了基因富集和转录组范围的关联分析。最后，我们将BE作为病理性糜烂性慢性胃酸反流的临床终点(而不是与抑郁症等心理特征相关的症状性反流形式)，然后评估GERD基因位点亚群与严重食管疾病的相关性。

        方法

        中提供了详细方法在线补充资料。

        方法概述

        利用GERD和相关性状之间的强遗传相关性，我们应用了一个多性状GWAS模型，将体重指数(BMI)、重度抑郁症(MDD)、教育程度和GERD (BE)的GWASs结合起来，以确定更多GERD和BE的易感位点(图1）.多性状GWAS分析中每个输入GWAS的简要描述和等效效应样本量如所示在线补充表ST1。获得全基因组意义(p<5e-8)的GERD和BE候选位点被发送到独立的23andMe队列中进行复制(4 62 753例;1 127 474控件)。对这些GWAS分析的结果进行了转录组范围关联研究(TWAS)和组织富集分析。TWAS分析使我们能够推断预测基因表达水平与GERD/BE风险之间是否存在关系。组织富集分析使我们能够评估相关的GERD/ be相关基因是否在44个人类组织(包括食管相关组织)中显示差异富集。最后，我们应用了一个简单的启发式方法，将胃食管反流病的风险位点分为肥胖驱动型和抑郁驱动型两类，从而剖析胃食管反流病的病因异质性;然后，我们评估了这些类别在不同组织中预测基因表达的差异，以及它们预测BE/EA易感性的能力。

        Schematic diagram describing overall study approach of the multi-trait GWAS analysis for GERD and BE susceptibility. GWAS data obtained from published studies are shown in bold. BE,Barrett’s oesophagus; EA,esophageal adenocarcinoma; EDU, Education Attainment; GERD,gastro-oesophageal reflux disease; GWAS, genome-wide association study; MDD, major depressive disorder; MTAG,multitrait analysis of GWAS; PGC, Psychiatric Genomics Consortium; QSKIN, Queensland Sun and Health Study; SSGAC, Social Science Genetics Association Consortium; UKBB, UK Biobank. Traits within the blue/red boxes are traits selected for the multi-trait GWAS analysis for GERD (blue) and BE (red). The trait BE was not modelled in the MTAG model for GERD, to avoid sample overlap bias in the genetic prediction analysis for GERD into the BE/EA datasets. Asterisk (*) highlights genetic correlation estimates for each trait against GERD (shown by the blue arrows) obtained from previous An et al 12 findings.
        " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
        图1

        描述GERD和BE易感性多性状GWAS分析总体研究方法的示意图。从已发表的研究中获得的GWAS数据以粗体显示。是,巴雷特食管;EA,食管腺癌;EDU，教育成就;胃食管反流病;GWAS，全基因组关联研究;MDD，重度抑郁症;MTAG, GWAS多性状分析;精神病学基因组学联盟; QSKIN, Queensland Sun and Health Study; SSGAC, Social Science Genetics Association Consortium; UKBB, UK Biobank. Traits within the blue/red boxes are traits selected for the multi-trait GWAS analysis for GERD (blue) and BE (red). The trait BE was not modelled in the MTAG model for GERD, to avoid sample overlap bias in the genetic prediction analysis for GERD into the BE/EA datasets. Asterisk (*) highlights genetic correlation estimates for each trait against GERD (shown by the blue arrows) obtained from previous An等12发现。

        结果

        多性状分析揭示了88个GERD风险位点和17个BE风险位点，并有很强的复制证据

        在我们将GERD与BMI、MDD和EDU结合的多性状GWAS中，我们确定了88个GERD风险位点，其中一个或多个单核苷酸多态性(SNPs)超过了全基因组的显著性(5×10)8）.没有证据表明GWAS检验统计量膨胀(LD-Score截距<1,QQ-plot in在线补充图1）.该协会对88个先导snp中的每一个的估计都在在线补充表ST2。为了对我们的多特征方法所产生的功率改进进行基准测试，我们比较了平均值χ2多性状GWAS的GERD检验统计量(1.72)与标准单变量GWAS的检验统计量(1.44);增加对应于GERD有效样本量估计增加64%(通过基因组膨胀率估计:(1.72-1)/(1.44-1))。12

        多特征GERD GWAS的GWAS曼哈顿图以及圆形曼哈顿图显示了BMI和抑郁关联对多特征GERD GWAS的贡献图2A及3。多性状GWAS模型(GWAS多性状分析(MTAG))中独立的全基因组显著GERD位点与BMI、EDU和MDD之间的关联列于表中在线补充表ST3。在88个GERD位点中，每个位点的snp之间的连锁不平衡通过locusZoom图显示在线补充图2）.在23andMe队列的独立GERD验证样本中，绝大多数(88个中的78个)的GERD - mtag关联以未校正的p<0.05水平重复，其中59个在Bonferroni校正后p<0.05显著(即p<8.4×10)4)进行88项测试(在线补充表ST2）.MTAG和23andMe复制分析中GERD的效应量高度一致(r2= 0.85) (图4一）.

        Manhattan plot for the multi-trait meta-analysed GWAS of GERD and BE. (A) for GERD; (B) for BE. The red dotted line indicates the genome-wide significance threshold at p=5×10-8. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) with p values <0.01 were not shown. Loci with GERD association exceeding this threshold are deemed as a genome-wide GERD loci and followed up with the replication analysis in 23andMe. Each of the genome-wide loci is denoted with a red dot followed by the name of the relevant gene mapped through location proximity and expression quantiative trait loci (eQTL) information. BE,Barrett’s oesophagus; GERD, gastro-oesophageal reflux disease; GWAS, genome-wide association study.
        " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
        图2

        GERD和BE的多性状元分析GWAS的曼哈顿图。(A)胃反流病;(B) BE。红色虚线表示p=5×10处的全基因组显著性阈值8。p值<0.01的单核苷酸多态性(SNPs)未见。超过这一阈值的GERD关联位点被视为全基因组GERD位点，并在23andMe中进行复制分析。每个全基因组位点用一个红点表示，后面跟着通过位置接近度和表达定量性状位点(eQTL)信息绘制的相关基因的名称。是,巴雷特食管;胃食管反流病;GWAS，全基因组关联研究。

        The circular Manhattan plot for BMI, MDD and the multitrait (MTAG) GERD GWAS. The trait from the innermost circle belongs to the (GIANT+UKB) Yengo et al. BMI GWAS39, followed by the Howard et al. (excluding 23andMe) MDD GWAS40 and the result from our multi-trait GERD GWAS. The plot illustrates different patterns of colocalisation between GERD and MDD/BMI for some regions, contributing to the genetic heterogeneity within GERD. BMI,body mass index; GERD, gastro-oesophageal reflux disease; GWAS, genome-wide association study; MDD, major depressivedisorder;MTAG, multitrait analysis of GWAS.
        " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
        图3

        BMI, MDD和多特征(MTAG) GERD GWAS的圆形曼哈顿图。最里面圆圈的特征属于(GIANT+UKB)延哥等。BMI GWAS39其次是霍华德酒店等。(不包括23andMe) MDD GWAS40以及多性状GERD GWAS的结果。该图显示了某些区域GERD和MDD/BMI之间的不同共定位模式，这导致了GERD内部的遗传异质性。BMI，身体质量指数;胃食管反流病;GWAS，全基因组关联研究;MDD为重度抑郁障碍;MTAG为GWAS的多特征分析。

        Replication of GERD and BE association for the genome-wide significant loci from MTAG analysis on GERD and BE in the 23andMe cohort. A refers to the findings for GERD; (B) for BE. Data points that are shaded in blue are those that have a Bonferroni corrected p value below 0.05/88 for GERD and 0.05/17 for BE. Both the x- and y-axes represent log(OR) for GERD/BE and points are plotted with error bars representing one SE. Most of our GERD and BE loci showed strong evidence of being replicated, although the estimated effect size for GERD/BE in the 23andMe cohort were on average smaller than those estimated in the MTAG analysis (slope ~0.5 for both traits). BE,Barrett’s oesophagus; GERD, gastro-oesophageal reflux disease; MTAG, multitrait analysis of genome-wide association studies, SNP, single nucleotide polymorphism.
        " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
        图4

        23andMe队列中GERD和BE的MTAG分析显示GERD的复制和BE的全基因组显著位点的相关性。A为GERD的研究结果;(B) BE。蓝色阴影的数据点是那些Bonferroni校正p值低于0.05/88的GERD和0.05/17的BE的数据点。x轴和y轴都表示GERD/BE的log(OR)，点用误差条表示一个SE。虽然在23andMe队列中GERD/BE的估计效应量平均小于MTAG分析中估计的效应量(这两个性状的斜率约为0.5)，但我们的大多数GERD和BE位点显示了被复制的强有力证据。是,巴雷特食管;胃食管反流病;MTAG，全基因组关联研究多性状分析，SNP，单核苷酸多态性。

        我们的MTAG GWAS分析发现了17个BE易感性位点，具有全基因组意义。其中14个在p<2.9×10处复制323andMe BE独立病例-对照队列(0.05/17)(在线补充表ST4;QQ-plot在在线补充图1）.相对于Gharahkhani等,［15% 5 d，其中7个位点为新位点(rs2861695、rs10080150、rs10039754、rs622217、rs11792928、rs739414和rs7187365)。MTAG和23andMe复制分析中BE的效应量高度一致(图4 b）.这些新位点的区域locusZoom图在在线补充图3。

        为了评估我们的MTAG结果在表型异质性问题上是否可靠，由于使用了自我报告和通过诊断可靠性较低的药物数据进行推理，我们仅使用国际疾病分类第十版(ICD-10)代码定义的GERD(用于GERD MTAG)和病理证实的BE诊断(用于BE MTAG)重复了我们的多性状GWAS分析。GERD和BE定义的差异对结果没有显著差异，具有很强的相关性(r2>0.99)在GERD和BE分析的原始和修订MTAG模型的SNP效应量之间观察到(在线补充图4和5）.此外，不包括MDD和EDU的MTAG BE模型的结果与BE+GERD+BMI+MDD+EDU模型的结果无显著性差异(在线补充表ST5)，表明至少对于这些BE风险位点，相关的snp通过BMI或GERD途径作用于BE风险，而这与MDD等性状并无明显相关性。

        全转录组关联分析显示，有200多个基因与GERD相关，49个与BE相关

        当我们使用来自食管肌层组织的表达定量特征位点(eQTL)信息时，我们针对GERD的metaXcan TWAS鉴定出37个显著基因。同样，胃食管交界处和食管粘膜组织的TWAS分别鉴定出19个和37个基因(在线补充表ST6）.除了对上述三个食管组织进行TWAS外，我们还在multiXcan中使用了更广泛的组织类型的TWAS方法;在多次测试校正后，该方法确定了212个显著基因(见在线补充表ST7）.

        一个用于BE的multiXcan TWAS在多个组织中使用加权SNP-eQTL关联识别了49个显著基因(在线补充表ST8）.对于仅聚焦于三个食管相关组织的TWAS，我们识别出较少的显著基因(每个组织<10个，在线补充表ST9）.在通过TWAS鉴定的基因中，31个基因同时与GERD和BE相关(在线补充图6）.

        组织富集分析显示gerd相关基因在脑组织中富集，但BE基因的发现有限

        基于基于综合网络平台fua的GERD基因图谱的组织富集分析http://fuma.ctglab.nl)的功能注释显示了脑组织之间表达差异的有力证据，但在食管组织中没有明确的信号(在线补充图7）.对于be相关基因，在脑小脑半球、脑小脑、结肠、膀胱和食管组织(包括胃-食管交界处和食管肌层)中可见到中度富集，尽管经过多次比较校正后p值变得不显著。

        BE新命中的PheWAS分析显示出与其他复杂性状的多效性关联

        正如我们的研究设计所预期的那样，与先前的研究结果一致，大多数GERD位点显示出与各种人体测量特征、教育水平、行为特征(包括吸烟)的多效性关联。12一些GERD基因也与结节病、睡眠时间和体育活动相关(在线补充图8）.我们对由肥胖和抑郁驱动的GERD基因座的查找进行了简要总结在线补充表ST10。

        对于BE，我们的研究设计再次利用了多个输入特征，因此，多效性关联是预期的。在openttarget平台中提供了七个新的BE位点与性状的PheWAS图在线补充图9。be相关SNP rs10080150与溃疡性结肠炎风险相关16rs7187365、rs10039754与膈疝相关。许多BE snp (rs622217, rs10080150, rs11792928)与心血管性状具有多效性关联。

        肥胖驱动/抑郁驱动的GERD亚组之间的遗传异质性表现出食管组织富集的不同模式和BE/EA的遗传预测

        在88个全基因组GERD位点中，我们根据它们在多性状模型中对GERD的相对贡献，将27个为抑郁驱动型，46个为肥胖驱动型，15个为不确定/不明确型。然后，我们尝试使用两种不同的方法来验证这些类别。

        在我们的第一种方法中，我们比较了基于组织富集分析的类别。使用eQTL信息和接近度对每个类别的snp进行了基因映射，如图所示在线补充表ST11和ST12。17虽然基因表达的调节主要在88个全基因组显著遗传位点的脑组织中观察到，但在分层肥胖和抑郁驱动的亚组中，不同组织类型的基因表达趋势存在明显差异(图5）.两个子组的定向(分别向上和向下)微分调节的结果在在线补充表ST13和ST14;定向调控图和基因表达热图在线补充图10-13。在抑郁症GERD亚组中定位的基因仍然主要在脑组织中表达。相比之下，对于肥胖GERD亚组的基因以及在脑组织中有表达，在食管组织中可以看到一个清晰的信号(在线补充图10）.

        MAGMA gene-based tissue enrichment analysis for categorised functional and non-functional GERD gene sets on 53 human tissues. The dotted line represents the Bonferroni corrected significance threshold. While both the obesity-driven and neuropsychiatric-driven GERD genes were differentially expressed in brain tissues, only the regulation of gene expression in oesophageal tissues were detected from the obesity GERD gene set. Another observation is that the pattern of regulation is more pleiotropic across tissues for the obesity GERD set, consistent with the complex architecture of adiposity. The results for up-ward and down-ward regulation of gene expression can be viewed in online supplemental materials. GERD,gastro-oesophageal reflux disease
        " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5
        图5

        MAGMA基因为基础的组织富集分析分类功能和非功能GERD基因集在53个人类组织。虚线表示Bonferroni校正显著性阈值。肥胖驱动型和神经精神驱动型GERD基因在脑组织中均有差异表达，但从肥胖GERD基因集中仅检测到食道组织中基因表达的调控。另一个观察结果是，肥胖GERD组的调节模式在整个组织中更具多向性，与肥胖的复杂结构一致。向上和向下调节基因表达的结果可以在在线补充资料。胃食管反流病

        在我们的第二种方法中，我们比较了GERD的SNP效应大小与来自独立BE/EA GWAS的SNP效应大小。基于MTAG分析的88个GERD易感性位点，BE/EA风险每增加一个单位(log(OR))与0.6相关(p=4.2×10)-10年)单位(log(OR))增加胃食管反流病易感性(图6;的88个GERD snp的BE/EA的汇总数据在线补充表ST15）.然而，推导出的总体估计的Cochran Q统计数据显示了GERD snp间效应量异质性的实质性证据(p异质性<0.001)，这表明可能存在多种生物学机制在起作用(在线补充表ST16）.因此，我们对基于两个GERD亚组的BE/EA进行了关联分析。对于显示由肥胖驱动的GERD SNPs，与be /EA的相关性为0.75 (p=3.9×10-10年)每单位log(OR)增加的GERD。相比之下，由抑郁相关的神经精神因素驱动的GERD snp，与BE/EA的相关性仅为0.22 (p>0.05)。两组间BE/EA的估计效应量有显著差异(p值为差异=0.02)。分离的BE和EA得出的推论与BE/EA联合的结果相似(在线补充图14和15）.重要的是，调整BMI并没有完全减弱肥胖驱动的GERD和BE/EA之间的遗传关系(在线补充表ST17）.

        Estimation of the genetic association between GERD and BE/EA, stratified by genetic GERD subtypes. Each of the slopes represents the estimated magnitude of association between per unit increase in log(OR) of GERD on log(OR) of BE/OA, for all GERD loci (line in blue), obesity-driven GERD loci (line and points in green), and neuropsychiatric-driven GERD loci (line and points in orange) using an inverse variance weighted regression model. Cochran Q statistics indicated strong heterogeneity in the overall all-GERD estimate (p<0.001). In the stratified analysis, it becomes apparent that the overall estimate was primarily driven by the much stronger effect sizes from the obesity-driven GERD loci subset. BE,Barrett’s oesophagus (or Barrett’s esophagus); EA, oesophageal adenocarcinoma (or esophageal adenocarcinoma); GERD, gastro-oesophageal reflux disease; MTAG, multitraitanalysis of GWAS; SNP, single nucleotide polymorphism.
        " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图6
        图6

        估计GERD与BE/EA之间的遗传关联，按遗传GERD亚型分层。每一个斜率表示在BE/OA的log(OR)上GERD的log(OR)的单位增加之间的估计关联大小，对于所有GERD位点(蓝色线)，肥胖驱动的GERD位点(绿色线和点)和神经精神驱动的GERD位点(橙色线和点)，使用逆方差加权回归模型。Cochran Q统计表明，所有gerd的总体估计存在很强的异质性(p<0.001)。在分层分析中，很明显，总体估计主要是由肥胖驱动的GERD基因座子集的更强效应量驱动的。BE，巴雷特食管(或巴雷特食管);EA，食管腺癌(或食管腺癌);胃食管反流病;MTAG, GWAS的多特征分析;SNP，单核苷酸多态性。

        讨论

        利用GERD诊断与抑郁症、EDU和人体测量特征之间的已知遗传相关性，我们确定了88个独立的GERD位点，其中超过三分之二的位点在独立的23andMe队列中显示出明确的复制证据。应用类似的多性状模型，我们还发现了先前未报道的7个额外的BE风险位点。据我们所知，这也是第一个在复杂和异构的GERD(遗传)结构中存在遗传亚群的明确证据的研究。

        肥胖和抑郁是已知的胃反流危险因素;在这里，我们首先表明，它们可以结合起来，为广泛定义的GERD表型识别更多的基因座，在这里，我们大大扩大了GERD风险基因座的数量，超过了以前的GWAS发现12通过一个多特质模型。23andMe中超过三分之二的MTAG GERD位点表明，尽管使用了异质表型，但我们的发现代表了真正的反流位点。这些结果也与我们之前的工作很好地一致，表明这些自我报告的表型和临床表型之间具有高度的遗传一致性。其次，我们发现在全基因组显著的GERD位点中，一个亚群主要通过对肥胖的影响起作用，而另一个亚群则通过对抑郁的影响起作用。这与以前的内窥镜观察结果大致一致18许多(38%)具有典型胃食管反流症状的患者是正常的;在这种情况下，心理因素可能推动症状报告。19号我们进一步表明，肥胖驱动的胃食管反流病亚组的基因在食管和脂肪组织中表达差异，这在之前将胃食管反流病评价为单一的同质疾病的分析中并不明显。12日15

        先前的研究表明，心身因素通过肠-脑轴与功能性食道疾病相关，这可能改变一个人的情绪状态，对疼痛的感知，并影响胃食管反流症状和严重程度的自我报告。24日25日先前的研究表明，在受胃食管反流病影响的广泛人群中，那些患有功能性食管疾病的人通常有正常的食管酸暴露26，这可能导致他们与其他GERD患者相比下游BE/EA的风险较低。尽管许多研究表明抑郁症与胃食管反流病(尤其是非糜烂性反流病亚型)之间存在很强的相关性，27评估心身因素和BE/EA易感性的研究更加有限，28 29可能是由于样本量的限制。虽然迄今为止还没有大规模的观察性研究来澄清抑郁症和BE之间的任何联系，但先前记录的弱相关性30.GERD症状评分(与功能性食管疾病的存在密切相关)与食管炎的严重程度之间的联系，意味着心身因素不太可能推动BE的发展。在这里，我们的结果与此一致，因为它们表明抑郁驱动的GERD位点可能使人倾向于功能性食管疾病，而不是食管酸暴露异常的疾病，对BE/EA风险没有影响。相反，我们发现通过肥胖驱动途径作用的GERD风险位点确实对BE/EA风险有影响(图6）.

        PheWAS结果显示，这些新的位点富含人体测量特征和心血管相关的危险因素(在线补充图9)，可能是由于它对肥胖和心血管疾病有多向作用。鉴于我们的结果显示抑郁症驱动的GERD和BE/EA之间的相关性非常弱，我们没有预料到BE相关的snp和抑郁症之间的多向性;虽然这基本是正确的，但其中一个新的BE位点(rs2861695)显示出与抑郁症相关的中度证据(p<6.7e-4)。31此外，从模型中删除社会经济地位(EDU)和抑郁(MDD)的代理并没有改变我们对BE的GWAS结果(在线补充表ST5）.虽然我们的分析显示肥胖驱动的GERD位点和BE之间存在潜在的共享通路，但由于力量有限，很少有位点在这两个性状之间实现全基因组意义(即p<5e-8)。然而，大多数BE位点确实显示出与GERD相关的提示性证据(即，p<1e-5) (在线补充表ST18)。

        其中两个新的MTAG GERD位点，rs9636202(最近的基因PGPEP1)和rs7206608(最近的基因CDH13)，先前已证实与牙周炎有关。32 33除了实际的ph值监测外，牙周炎也被报道为在糜蚀性胃食管反流病例中更常见的危险因素之一。34 35然而，是否潜在的作用PGPEP1和CDH13(1)饮食行为或(2)肥胖变化(导致BMI与遗传相关)的共同影响尚不清楚。我们基于基因的PheWAS鉴定了gerd相关基因与结节病相关基因的大量重叠，与先前的研究结果一致，估计三分之一的结节病患者被诊断为gerd相关症状和肠易激综合征。36虽然需要精细的定位来明确地将snp与基因联系起来，但与这里确定的几个位点相关的基因(CRTC1，CDK2，PDE4B，DPYD，PDE1C)是目前正在试验的治疗食管癌和消化系统癌的药物的目标。12尽管我们还没有明确地将每个相关的GERD SNP精确定位到相关基因，但我们在这里确定的许多基因可能是进一步研究的有前途的药物靶点。

        考虑到先前的证据，我们观察到肥胖驱动的GERD位点与BE/EA之间存在更大程度的关联并不令人惊讶37结果表明，遗传预测的肥胖与BE和EA风险增加相关。为了评估肥胖是否是GERD与BE之间的完全中介，我们检查了肥胖驱动的GERD对BE调整BMI的遗传影响，并观察到GERD对BE的影响仅部分减弱(IVW-log(OR)从0.726 (p=2.23e-8)到0.513 (p=0.001)) (在线补充表ST17）.这意味着GERD和BE之间的关系不能仅仅用肥胖的共同直接影响来解释。以前曾尝试过正式的孟德尔随机化(MR)分析38;然而，由于我们已经证明至少有两种途径导致GERD(一种是通过肥胖相关snp起作用，另一种是通过抑郁snp起作用)，因此很难解释这些研究的结果。

        这项研究有几个局限性。首先，通过使用胃灼热相关药物来确定UKB GERD病例的比例12;然而，正如我们之前的研究所指出的，通过用药、自述和临床诊断推断的GERD之间的遗传相关性非常高。同样，我们的验证队列(23andMe)采用了广泛的GERD定义，BE的诊断是自我报告的，而不是经过组织学验证。总的来说，我们使用具有广泛表型的大GWAS样本量的方法在识别新位点方面比以前使用更明确表型的小型研究更有效。10 11我们进行GERD肥胖与抑郁驱动亚组分类的启发式方法受到GWAS数据准确性的限制，仅关注88个SNPs，为了便于实施，我们使用BMI和抑郁GWAS结果对SNPs进行分组。此外，虽然肥胖驱动的GERD全基因组显著位点(在遗传风险评分中组合)的联合效应与BE/EA风险紧密相关，但该遗传风险评分的预测缺乏准确性，无法在临床环境中可靠地预测BE/EA。最后，一些SNPs可能对肥胖和精神特征具有多效性作用，或者只是反映了其他不由这些因素介导的多效性途径(例如，粘膜紧密连接、炎症和修复、食管和胃运动)。在我们的多特征模型中，对这些独立于肥胖和抑郁轴的风险因素进行建模，可以提高对GERD和BE的额外位点的检测能力。关于这些附加性状的GWAS研究目前规模有限，但在未来的工作中进行研究将是值得的。

        总之，利用多性状框架，我们大大增加了GERD全基因组显著遗传位点的数量，也增加了7个BE位点的数量。在这里，我们为GERD疾病异质性的遗传基础提供了强有力的证据，我们表明，相对于肥胖驱动的GERD位点，与抑郁症状相关的GERD位点并不是BE/EA的强预测因子。

        数据可用性声明

        数据可以在一个公共的、开放访问的存储库中获得。如有合理要求，可提供资料。所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充信息上传。MTAG GWAS关于GERD(研究加入GCST90000514)和BE (GCST90000515)的汇总统计数据可以从GWAS目录(ebi.ac.uk)中获得。在多性状模型中使用的单个GWAS汇总统计的来源在补充信息中列出。23andMe样品的GWAS汇总统计数据可通过直接向23andMe (dataset-request@23andMe.com;需签订数据传输协议)。英国生物样本库的原始遗传和表型数据可直接申请到英国生物样本库(http://www.ukbiobank.ac.uk/）.

        伦理语句

        患者发表同意书

        伦理批准

        本研究主要使用GWAS汇总数据，不涉及人体试验对象的使用。该研究由QIMR Berghofer人类研究伦理委员会在项目ID 3501下批准。英国生物银行队列研究得到了NHS国家研究伦理服务西北(11/NW/0382)的批准。所有23andMe研究参与者的知情同意是根据美国伦理与独立审查服务协会(Ethical and Independent review Services, USA)认可的机构审查委员会批准的研究方案获得的。对于BE/EA GWAS，在四项研究(BEACON、波恩、剑桥和牛津研究)中，所有参与者都获得了知情同意，并获得了每个参与机构的伦理委员会的伦理批准。

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        补充材料

        脚注

        • 调整通知这篇文章在Online First发表后已被更正。作者的名字已经更新，图4被替换。

        • 合作者EA/BE数据集:(BEACON，剑桥，牛津(英国)波恩)Rebecca Fitzgerald, Matt Buas, Marilie D Gammon, Douglas A Corley, Nicholas J Shaheen, Laura J Hardie, Nigel C Bird, Brian J Reid, Wong-Ho Chow, Harvey A Risch, Weimin Ye, Geoffrey Liu, Yvonne Romero, Leslie Bernstein, Anna H Wu, Johannes Schumacher, Ines Gockel, Anne Bohmer, Janusz Jankowski, Claire Palles, David C Whiteman 23andMe研究团队:米歇尔·阿吉、斯特拉·阿斯利贝扬、亚当·奥顿、罗伯特·K·贝尔、卡塔日娜·布赖克、莎拉·K·克拉克、莎拉·L·埃尔森、基珀·弗莱特斯-布兰特、皮埃尔·丰塔尼拉斯、尼古拉斯·A·福洛特、普贾·M·甘地、卡尔·海尔布伦、巴里·希克斯、大卫·A·海因兹、凯伦·E·胡贝尔、伊桑·M·朱伊特、姜云选、亚伦·克莱曼、林坑汉、娜迪亚·K·利特曼、玛丽·K·勒夫、詹妮弗·C·麦克雷特、马修·H·麦金太尔、金伯利·F·麦克马纳斯、乔安娜·L·山恩、萨哈尔·V·莫扎法里、普里扬卡·南达库玛、伊丽莎白·S·诺布林、嘉莉·A·M·诺托沃、Jared O'Connell, Aaron A Petrakovitz, Steven J Pitts, G. David Poznik, J Fah Sathirapongsasuti, Anjali J Shastri, Janie F Shelton, Suyash Shringarpure, Chao Tian, Joyce Y Tung, Robert J Tunney, Vladimir Vacic, Wang Xin, Amir S Zare。

        • 贡献者SM可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。研究理念与设计:J-SO, JA, PG, BJK, SM。数据的统计分析和解释:J-SO, JA, XH, MHL, PN, PG, BJK, SM。数据获取及获得资助:J-SO, IG, AB, JJ, CP, CMO, REN, RF, APT, TLV, MB, DAH, SM。数据准备:JSO, JA, XH, PG, SM。稿件起草:J-SO, XH, MHL, PG, BJK, SM。对重要知识内容的手稿进行批判性审查:J-SO, JA, JJ, CP, CMO, REN, RF, APT, MB, DAH, PG, BJK, SM。所有作者阅读并批准最终版本提交。

        • 资金这项工作主要是利用英国生物银行资源(申请号25331)进行的。这项工作得到了美国国立卫生研究院美国国家癌症研究所的资助(授予BEACON作者TLV和DCW的资助号为R01CA136725)。SM和REN由国家卫生和医学研究委员会(NHMRC)资助。PG由NHMRC调查员拨款(#1173390)支持。XH由昆士兰大学研究培训奖学金和QIMR Berghofer博士奖学金资助。SM感谢NHMRC拨款1123248。QSkin研究得到了澳大利亚NHMRC拨款APP1063061的支持。瑞典食管癌研究由国家癌症研究所和瑞典癌症协会(4559-B01-01XAA和4758-B02-01XAB)资助(R01CA57947-03)。Kaiser Permanente的研究得到了美国国家卫生研究院拨款R01DK63616和R01CA59636的支持，以及加州烟草相关研究项目(3RT-0122和10RT-0251)的支持。MD Anderson对照来自批准后的dbGaP(研究编号:phs000187.v1.p1)。 Genotyping of these controls (C. Amos, PI) were performed through the University of Texas MD Anderson Cancer Center (UTMDACC) and the Center for Inherited Disease Research (CIDR), supported in part by NIH grants R01CA100264, P30CA016672; and; R01CA133996, the UTMDACC NIH SPORE in Melanoma 2P50CA093459, as well as by the Marit Peterson Fund for Melanoma Research. CIDR is supported by contract HHSN268200782096C. Cancer controls from the Genome-Wide Association Study of Parkinson Disease were obtained from dbGaP (study accession: phs000196.v2.p1). This work, in part, used data from the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) dbGaP database from the CIDR: NeuroGenetics Research Consortium Parkinson's disease study. We acknowledge the principal investigators and co-investigators of this study: Haydeh Payami, John Nutt, Cyrus Zabetian, Stewart Factor, Eric Molho, and Donald Higgins. Cancer controls from the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) were drawn from dbGaP (study accession: phs000524.v1.p1). The CRIC study was done by the CRIC investigators and supported by the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). Data and samples from CRIC reported here were supplied by NIDDK Central Repositories. This report was not prepared in collaboration with investigators of the CRIC study and does not necessarily reflect the opinions or views of the CRIC study, the NIDDK Central Repositories, or the NIDDK. We acknowledge the principal investigators and the project officer of this study: Harold I Feldman, Raymond R Townsend, Lawrence J Appel, Mahboob Rahman, Akinlolu Ojo, James P Lash, Jiang He, Alan S Go, and John W Kusek. The UK Biobank was established by the Wellcome Trust medical charity, Medical Research Council (UK), Department of Health (UK), Scottish Government, and the Northwest Regional Development Agency. It also had funding from the Welsh Assembly Government, British Heart Foundation, and Diabetes UK. We thank Scott Wood, John Pearson, Scott Gordon from the QIMR Berghofer Medical Research Institute for technical support. We thank the participants and research staff from the UK Biobank. We finally also thank the 23andMe staff members and 23andMe research participants for generating the replication data in this publication.

        • 相互竞争的利益23andMe研究团队中的作者都是23andMe公司的员工。

        • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。

        • 补充材料此内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅是作者的意见或建议，不被BMJ认可。BMJ不承担因对内容的任何依赖而产生的所有责任和责任。如果内容包括任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且对因翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏不负责。