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附言
信
1例死于COVID-19的HIV患者的非肺和肺免疫反应的比较
免费的
  1. 丹尼斯吴1，
  2. 贾丝廷娜Nadia李1，
  3. 特蕾西天山1，
  4. Jeffrey Chun Tatt Lim1，
  5. Sherlly Lim1，
  6. 一个森谭2，
  7. 金刘3.，
  8. 本尼迪克特谭1，
  9. 乔Yeong1，4，5，6，7，8
  1. 1分子与细胞生物学研究所，科学技术及研究局(A*STAR)、新加坡
  2. 2李光前医学院，南洋理工大学、新加坡
  3. 3.定量医学中心，Duke-NUS医学院、新加坡
  4. 4新加坡国立大学新加坡癌症科学研究所、新加坡
  5. 5医学院，马来亚大学，吉隆坡、马来西亚
  6. 6病理学系，西悉尼大学，更大的西悉尼，新南威尔士、澳大利亚
  7. 7新加坡免疫网络，A*STAR、新加坡
  8. 8新加坡总医院解剖病理科、新加坡
  1. 对应到新加坡科学技术研究局分子与细胞生物学研究所杨乔博士;yeongps在{}imcb.a-star.edu.sg；刘锦博士，杜克-新加坡国立大学医学院定量医学中心;jin.liu在{}duke-nus.edu.sg；新加坡科学技术研究局分子与细胞生物学研究所Benedict Tan博士;benedict_tan在{}imcb.a-star.edu.sg

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-324754

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    我们饶有兴趣地阅读曼纽尔的研究报告等这表明慢性免疫抑制可以保护肝移植患者免受严重COVID-19的感染。1尽管合并症增加，但肝移植患者中的COVID-19并不比非移植患者更严重。1 2我们提出了一名COVID-19/HIV合并感染的死亡患者的研究结果，该患者的生存时间(46天)明显长于三名COVID-19死亡患者(平均30天)(图1一个)．鉴于艾滋病毒的免疫抑制作用，3.COVID-19/HIV患者存活时间的延长可能反映了对严重COVID-19的保护。

    Increased myeloid and reduced T-cell abundance characterises the liver and kidney but not the lungs of a COVID-19/HIV decedent. (A) Kaplan-Meier survival curve of COVID-19/HIV case (nCOVID-19/HIV = 1) and COVID-19 cases (nCOVID-19=3). P-value: Log-rank (Mantel-Cox) test. (B) Representative regions of interest (ROI) of the liver, kidney, and lung from the COVID-19/HIV decedent and one COVID-19 decedent. (C) Principal component analyses of transcriptional profiles of COVID-19/HIV and COVID-19 decedents from ROIs of the lung (nCOVID-19/HIV = 11, nCOVID-19=29), liver (nCOVID-19/HIV = 10, nCOVID-19=32), and kidney (nCOVID-19/HIV = 11, nCOVID-19=8). (D) Relative estimated levels of immune cells determined by deconvolution of digital spatial profiling ROIs using CIBERSORTx (https://cibersort.stanford.edu/). Grey bars indicate the means. P-values were calculated by a two-tailed t-test: *(<0.05), **(<0.01), ***(<0.001), ****(<0.0001), ns (not significant). (E) Comparison of the abundance of various immune cell populations between ROIs of the COVID-19/HIV decedent and COVID-19 decedents by multiplex immunohistochemistry. P-values were calculated by a two-tailed U-test: *(<0.05), ns (not significant). (F) Differential gene expression of selected immune cell phenotypes and function-related genes between the COVID-19/HIV decedent and COVID-19 decedents. (G) Gene ontology analysis of pathways enriched in the COVID-19/HIV decedent compared with COVID-19 decedents.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    骨髓增多和t细胞丰度减少是COVID-19/HIV患者肝和肾的特征，而不是肺。(A) COVID-19/HIV病例Kaplan-Meier生存曲线(nCOVID-19 /艾滋病毒= 1例新型冠状病毒肺炎= 3)。p值:Log-rank (Mantel-Cox)检验。(B) COVID-19/HIV患者和1例COVID-19患者的肝、肾和肺代表性兴趣区域(ROI)。(C)肺部roi中COVID-19/HIV和COVID-19后代转录谱的主成分分析(nCOVID-19 /艾滋病毒n = 11日新型冠状病毒肺炎肝脏(n = 29)COVID-19 /艾滋病毒n = 10日新型冠状病毒肺炎=32)，肾脏(nCOVID-19 /艾滋病毒n = 11日新型冠状病毒肺炎= 8)。(D)使用CIBERSORTx对数字空间剖面roi进行反褶积，确定免疫细胞的相对估计水平(https://cibersort.stanford.edu/)．灰色条表示平均值。p值用双尾法计算t以及:* (< 0.05),* * (< 0.01),* * * (< 0.001),* * * * (< 0.0001),ns(不重要)。(E)采用多重免疫组化方法比较COVID-19/HIV感染者和COVID-19感染者的roi之间各种免疫细胞群的丰度。p值采用双尾u -检验计算:*(<0.05)，ns(不显著)。(F) COVID-19/HIV后代与COVID-19后代的特定免疫细胞表型和功能相关基因表达差异。(G)与COVID-19后代相比，COVID-19/HIV后代富集通路的基因本体论分析。

    为了研究组织特异性免疫反应和病毒载量，我们对患者的免疫状况进行了深入分析。数码空间剖面图(在线补充资料和方法)对肝脏、肾脏和肺组织进行研究(图1 b)揭示了COVID-19/HIV患者具有独特的转录组特征，尤其是在肝脏和肾脏(图1 c)．只在非肺组织中t细胞减少，巨噬细胞增多(图1 d)，而自然杀伤细胞和其他免疫细胞在不同组织类型间的丰度并无差异(在线补充图1A)．多重免疫组化分析(在线补充资料和方法)进一步支持上述研究结果(图1 e)，还发现COVID-19/HIV感染者肺部t细胞和树突状细胞数量增加，巨噬细胞数量减少(图1 e)．因此，在转录组和蛋白水平上，COVID-19/HIV患者延长生存与非肺组织免疫功能的差异有关。

    差异基因表达分析显示，髓系上调(CD68、CD63 CD163)及免疫调节(HLA-E, HLA-F)标记物仅存在于COVID-19/HIV感染者的非肺组织中，而t细胞功能相关标记物(CD8、GZMB MKI67)没有区别(图1 f)．基因本体富集分析证实了骨髓细胞活化相关通路的富集仅存在于非肺组织(图1 g，在线补充图1B)．综上所述，这意味着COVID-19/HIV患者肝脏和肾脏中的巨噬细胞被激活并发挥功能。

    肝脏相关疾病是艾滋病毒患者死亡的一个主要原因。4个5据报道，COVID-19患者有肝损伤，6我们研究了肝脏中的t细胞和髓细胞反应。t细胞抑制相关基因(Havcr2, lair1, lilrb1, cxcl13, lag3)表达上调，t细胞激活相关基因(Cd3 cd4 cd8 gzmb GZMK)在肝脏cd3丰富区表达下调(图2一个)．COVID-19/HIV患者肾脏中的t细胞基因也被广泛下调(网上补充图2A)．与HIV感染引起的t细胞反应缺陷一致，t细胞丰度与SARS-CoV-2病毒载量(NP)无关+)，但与COVID-19患者的病毒载量呈正相关(图2 b，在线补充图2B)．

    A diminished T-cell response and increased macrophage response in the liver of the COVID-19/HIV decedent is associated with NP+ cell abundance. (A) Expression heatmap of genes related to T-cell activation or suppression in CD3-rich regions of interest (ROIs) genes related to myeloid activation in CD68-rich ROIs of the liver. (B, E) Correlation between the abundance of NP+ cells in the liver ROIs of COVID-19/HIV (red) and COVID-19 (blue) decedents to the abundance of T-cells (B) or macrophages (E). P-values were calculated by Wald tests: *(<0.05). (C) Representative liver multiplex immunohistochemistry ROIs of the COVID-19/HIV decedent and COVID-19 decedents (yellow arrows: macrophages; white arrows: NP+ cells). (D) Comparison of abundance of NP+ cells across liver ROIs between the COVID-19/HIV decedent and COVID-19 decedents, as quantified by multiplex immunohistochemistry.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    COVID-19/HIV感染者肝脏中t细胞反应减弱和巨噬细胞反应增加与NP相关+细胞丰度。(A)肝脏中cd68丰富的感兴趣区(ROIs)中与骨髓激活相关的t细胞激活或抑制相关基因的表达热图。(B, E) NP丰度之间的相关性+COVID-19/HIV肝脏roi中的细胞(红色)和COVID-19(蓝色)随t细胞(B)或巨噬细胞(E)的丰度而变化。通过Wald检验计算p值:*(<0.05)。(C) COVID-19/HIV感染者和COVID-19感染者的代表性肝脏多重免疫组化roi(黄色箭头:巨噬细胞;白色箭头:NP+细胞)。(D) NP丰度的比较+多重免疫组织化学定量显示，在COVID-19/HIV感染者和COVID-19感染者之间的肝脏ROIs细胞。

    与t细胞反应相反，cd68丰富区域的比较显示了上调的髓系细胞激活相关基因(Cd63, cd14, cd68, il6)在肝脏(图2一个)和肾(网上补充图2A)。类似地，我们观察到大量活化的巨噬细胞(图2 c，网上补充数字2C)，且病毒载量显著升高(NP+) (图2 d)．有趣的是，巨噬细胞丰度与COVID-19/HIV患者肝脏中的病毒载量正相关，但在COVID-19患者中不相关(图2 e)．

    这些发现表明，作为一种共病，HIV促进了病毒诱导的髓细胞激活，以应对SARS-CoV-2感染，而没有可行的t细胞反应。事实上，受艾滋病毒感染的髓细胞寿命较长，对细胞病变具有抵抗力。7然而，艾滋病毒感染使他们的功能受损。7 8同样，感染sars - cov -2的髓细胞也出现失调9可能不会参与过度炎症的级联反应。尤其是在肝脏，直接感染SARS-CoV-2和高病毒载量可能会导致肝脏损伤，6 10hiv介导的免疫抑制可能降低COVID-19疾病进展的风险。密切监测肝脏等其他器官中髓系细胞的免疫状态，并进一步研究COVID-19-HIV之间的关系，以制定最佳的治疗策略。

    伦理语句

    发表患者同意书

    伦理批准

    该研究获得了美国科学技术研究局(IRB)的批准:2021 112。

    参考文献

    1. ↵
      2. Rodriguez-Peralvarez米，
      3. Salcedo米，
      4. ColmeneroJ，等
      ．调节COVID-19肝移植患者的免疫抑制．肠道2021；70：1412- - - - - -4．doi: 10.1136 / gutjnl - 2020 - 322620pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32816964
    2. ↵
      2. BecchettiC，
      3. Zambelli曼氏金融，
      4. Pasulol
      ．COVID-19在国际欧洲肝移植受者队列中．肠道1832；2020：69．doi: 10.1136 / gutjnl - 2020 - 321923
    3. ↵
      2. 麦克AJ，
      3. Rowland-JonesSL
      ．对艾滋病毒的细胞免疫反应．自然2001；410：980- - - - - -7．doi: 10.1038 / 35073658pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11309628
    4. ↵
      2. ChamroonkulN，
      3. 邦萨尔MB
      ．Hiv和肝脏．胃肠肝功能2019；16：1- - - - - -2．doi: 10.1038 / s41575 - 018 - 0085 - 7pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30413781
    5. ↵
      2. 卡斯帕·MB，
      3. 英镑RK
      ．HIV感染患者肝脏疾病的机制．BMJ杂志打开2017；4：e000166．doi: 10.1136 / bmjgast - 2017 - 000166pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29119002
    6. ↵
      2. 韦伯年代，
      3. 赫尔穆特JC，
      4. 谢勒C，等
      ．入院时肝功能检查异常与SARS-CoV-2感染的严重过程相关:一项前瞻性队列研究．肠道2021；70：1925- - - - - -32．doi: 10.1136 / gutjnl - 2020 - 323800pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33514597
    7. ↵
      2. 黄我，
      3. Jaworowski一个，
      4. 23交流
      ．HIV贮存在单核细胞和巨噬细胞中．前面Immunol2019；10．doi: 10.3389 / fimmu.2019.01435
    8. ↵
      2. Galvao-LimaLJ，
      3. Espindola女士，
      4. 苏亚雷斯LS，等
      ．在急性和慢性HIV-1感染期间，经典和替代巨噬细胞的功能受损．布拉兹J感染疾病2017；21：42- - - - - -50．doi: 10.1016 / j.bjid.2016.10.004pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27912071
    9. ↵
      2. Schulte-SchreppingJ，
      3. ReuschN，
      4. PaclikD，等
      ．严重COVID-19的特征是骨髓细胞室异常．细胞2020；182：1419- - - - - -40．doi: 10.1016 / j.cell.2020.08.001pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32810438
    10. ↵
      2. 摩根K，
      3. 撒母耳K，
      4. Vandeputte米，等
      ．SARS-CoV-2感染和肝脏．病原体2020；9：430．doi: 10.3390 / pathogens9060430

    补充材料

    脚注

    • DG、JNL、TT、JCTL为联合第一作者。

    • JL、BT和JY是联合资深作者。

    • DG、JNL、TT、JCTL的贡献相当。

    • 调整通知这篇文章在Online First发表后已被更正。作者隶属关系已更新。

    • 贡献者JY、BT和JL构思并指导了这项研究。DG、AST、BT、JL对数据进行整理和解释，并进行生物统计分析。对JNL、TT、SL、JCTL行免疫组化技术及评分。DG和BT起草稿件，并通过所有作者的最终审核。

    • 资金作者获得了A*STAR职业发展奖(C21112056)的资助。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评议。

    • 补充材料本内容由作者提供。它还没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅为作者的意见，不被BMJ认可。BMJ否认所有责任和责任产生的任何依赖放置的内容。如果内容包含任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药物名称和药物剂量)，并且不负责因翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏。

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