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附言
信
伪装成肠易激综合征的成人蔗糖酶异构体酶缺乏
  1. 安娜福利1，
  2. 艾玛·菲比Halmos1，
  3. 迪亚布米Husein2，
  4. 萨莎拉结Fehily1，
  5. Britt-Sabina Loscher3.，
  6. 安德烈因特网3.，
  7. 哈桑Y先生2，
  8. Peter R吉布森1，
  9. 毛罗·D’amato4，5，6
  1. 1美国胃肠病学，阿尔弗雷德健康和莫纳什大学，墨尔本，维多利亚、澳大利亚
  2. 2生物化学系，汉诺威兽医大学，汉诺威、德国
  3. 3.临床分子生物学研究所，christian - albrecht - university of Kiel，基尔、德国
  4. 4胃肠道遗传学实验室，CIC bioGUNE - BRTA，Derio、西班牙
  5. 5生物科学学院，莫纳什大学，墨尔本，维多利亚、澳大利亚
  6. 6巴斯克科学基金会，毕尔巴鄂、西班牙
  1. 对应到Mauro D'Amato教授，胃肠道遗传学实验室，CIC bioGUNE - BRTA，德里奥，比兹卡亚，西班牙;mdamato在{}cicbiogune.es；Peter R Gibson教授，澳大利亚维多里亚州墨尔本阿尔弗雷德医院中央临床学院消化内科;peter.gibson在}{monash.edu

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-326153

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    最近在《Gut》杂志上，一些出版物报道了低胚性(缺陷)蔗糖酶异构体酶(如果)肠易激综合征(IBS)患者的基因变异，1 2并与细胞表面表达受损和相应酶的消化功能降低有关。3.此外,hypomorphic如果在一项针对肠易激综合征腹泻患者的低fodmap(可发酵寡聚二单糖和多元醇)试验中，与非携带者相比，携带者的反应降低。4这些和其他的研究，5个6包括最近的大规模人口调查，7提出了一个问题，基因缺陷是否如果基因可能被用来解释某些肠易激综合征患者的腹部症状。

    一名23岁的患者因长期伴有腹胀、腹痛和恶心的餐后腹泻而被诊断为肠易激综合征。他还有明显的疲劳、头痛和口腔溃疡。他从婴儿期就有症状，没有营养不良或发育不良的迹象。广泛的调查排除了腹泻的其他原因，包括腹腔和炎症性肠病、胰腺外分泌不足和胆汁酸腹泻。低FODMAP饮食加重了症状，心理干预没有帮助。

    我们假设…的参与如果缺陷。基因重测序发现了三个感兴趣的编码变异(H1684Q, G1760V和V15F)，它们被分配到一个杂合化合物组合为[H1684Q, G1760V] + [V15F] (图1一个)基于其他家庭成员的测序数据(未显示)。虽然已知[V15F]有35%的双糖酶活性降低，但如前所述，为了研究[H1684Q, G1760V]变体，我们开发了一个体外系统，通过在转染的COS细胞中测试其双糖酶活性。1 3该变异在细胞表面无表达(图1 b)，当与[V15F]共表达时，只对应剩余的双糖酶活性(25%)，也是缺陷的，模拟患者的杂合状态(图1 c)．

    Patient’s SI genetic profiling and in vitro characterisation of the enzymatic activity of corresponding DNA variants. (A) The patient’s DNA was sequenced via clinical exome sequencing (Illumina) service at the Australian Genomic Research Facility (www.agrf.org.au), and confirmed via ad hoc resequencing of the SI gene (Illumina targeted assay) at IKMB in Kiel Germany; (B/C) COS-1 cells were transfected or cotransfected with cDNAs encoding SI variants of interest (wt, [H1684Q, G1760V] and [V15F]), and cell surface expression (B) and sucrase activity (C) determined relative to wt (set as reference 100%), upon immunoprecipitation and quantification/normalisation with appropriate antibodies as previously described.3 *Student t-test p<0.05. SI, sucrase-isomaltase.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    病人的如果基因图谱和相应DNA变异的酶活性的体外表征。(A)通过澳大利亚基因组研究机构的临床外显子组测序(Illumina)服务对患者的DNA进行测序(www.agrf.org.au)，并在德国基尔的IKMB通过SI基因的特殊重测序(Illumina靶向试验)进行确认;(B/C) COS-1细胞转染或共转染cdna编码如果如前文所述，在使用适当抗体进行免疫沉淀和定量/归一化后，对感兴趣的变异(wt， [H1684Q, G1760V]和[V15F])，以及相对于wt确定的细胞表面表达(B)和蔗糖酶活性(C)(设为参考值100%)。3.*学生t检验p < 0.05。如果,sucrase-isomaltase。

    SI功能的后续临床调查显示十二指肠活组织检查中蔗糖酶和麦芽糖酶活性明显受损，在呼气氢测试中，蔗糖产生持续的氢反应，但在存在骶烷苷酶(图2)．正常饮食中淀粉和蔗糖的减少与50%的症状反应相关，一项骶苷酶治疗试验(Sucraid, QOL Medical, FL)导致症状完全缓解(图2)．抑制后再重新启动，验证了对它的反应。

    Characterisationof SI deficiency in the studied patient. (A) Enzymatic activity ex vivo in duodenal biopsies; (B) Sucrose breath hydrogen testing with and without sucrosidase; (C) Therapeutic trials with sucrose-reducing and starch-reducing diet, and sucrosidase. SI, sucrase-isomaltase.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    研究患者SI缺乏的特征。(A)十二指肠活检的体外酶活性;(B)使用和不使用蔗糖苷酶进行蔗糖呼吸氢测试;(C)减少蔗糖和淀粉的饮食和蔗糖苷酶的治疗试验。如果,sucrase-isomaltase。

    这些结果表明，我们的患者患有先天性SI缺乏(CSID)，被认为是一种罕见的常染色体隐性疾病，最常见的症状为腹泻、吸收不良和发育不良的婴儿。虽然在成人中也有一些CSID病例，8越来越多的证据表明，在一般人群中，部分SI缺乏(可能在低形态携带者中)与肠易激综合征的风险增加有关。因此，可以设想蔗糖和淀粉吸收不良的临床连续统一体，它跨越了功能多样化的DNA变异的光谱如果基因。这些包括各种缺陷的纯合子和杂合子组合如果变异，导致从轻度IBS到重度CSID的基因型介导的疾病风险梯度。

    因此，在一小部分肠易激综合征患者中，症状可能是完全或部分由于SI功能障碍相关的低形态变异如果基因。可能导致缺陷的症状如果基因可能包括童年发病，主要是餐后时间和对FODMAP限制的不良反应，FODMAP限制不减少蔗糖，只部分减少淀粉含量。如果怀疑SI缺乏症的作用，应继续研究，而组织水解酶活性和氢呼吸试验的临床解释需要进一步阐明(特别是在较温和的情况下)如果缺陷),如果基因分型和/或测序为临床分析提供了宝贵的贡献。这些发现可以使症状得到令人满意的改善，尽管目前特定的酶疗法受到成本和可用性的限制。

    伦理语句

    病人同意发表

    伦理批准

    根据当地伦理部门的指导方针，不需要正式的伦理审批。

    参考文献

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    脚注

    • PRG和MD是联合资深作者。

    • 推特@damato_mauro

    • 调整通知这篇文章在Online First发布后进行了修改。作者姓名Hassan Y Naim已更新。

    • 贡献者AFo、EPH、SRF和PRG患者的特征;DMH、HN体外实验及双糖酶测定;B-SL、AFr和MD'A基因组序列分析与解释;MD'A和PRG:研究构思和监督，项目规划，数据解释，稿件起草;AFo, EPH, DMH, SRF, B-SL, AFr, MD'A和PRG关键修订的手稿。

    • 资金该研究得到了西班牙科学和创新部(MICINN PID2020-113625RB)给MD'A、德国研究基金会(DFG 331/13-1)给HN、QOL Medical给MD'A和HN的资助。

    • 相互竞争的利益MD'A和HN获得了QOL医疗以无限制研究补助金的形式提供的财政支持;PRG, EPH:莫纳什大学从销售有关FODMAP饮食的数字应用程序、小册子和在线课程中获得经济利益;出版了两本关于饮食的教育/食谱书籍;其他作者没有什么要申报的。

    • 来源和同行评审不是委托;内部同行评议。