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摘要
客观的先前的研究确定了与胰腺导管腺癌(PDAC)风险增加相关的临床因素。然而，对其随时间变化的性质知之甚少，这可以为早期诊断提供信息。本研究评估了体重指数(BMI)、血液标志物、合并症和药物使用与PDAC风险的时间性。
设计我们在英格兰进行了一项基于人群的嵌套病例对照研究，共纳入28137例PDAC病例和261 219例匹配对照。我们使用分数多项式描述了生物标志物与PDAC风险的关系，并使用连接点回归描述了5年时间趋势。用条件logistic回归评估与合并症和药物使用的相关性。
结果PDAC的风险随着HbA1c、肝脏标志物、白细胞和血小板的升高而增加，而BMI和血红蛋白呈u型关系。5年趋势显示PDAC前双相BMI下降，HbA1c升高;2-3年前的早期渐进变化，1-2年前的晚期快速变化。肝脏标志物和血液计数(白细胞、血小板)在大约1年前呈单相快速增加。近期诊断为胰腺囊肿、胰腺炎、2型糖尿病和开始某些降糖和调酸治疗与PDAC的最高风险相关。
结论PDAC的风险随着HbA1c、肝脏标志物、白细胞和血小板的升高而增加，而BMI和血红蛋白呈u型关系。BMI和HbA1c在PDAC发生前约3年出现双期异常，而肝脏标志物和血细胞计数(白细胞、血小板)在PDAC发生前约1年出现单相异常。结合它们的时间性分析可以为早期PDAC诊断提供信息。
- 癌症流行病学
- 胰腺癌
数据可用性声明
为保证个人和健康信息的机密性，在研究过程中，只有作者根据相关许可协议有权访问数据。QResearch数据的访问可参考QResearch网站(www.qresearch.org)上的信息。
这是一篇开放获取的文章，根据创作共用属性4.0 Unported (CC BY 4.0)许可证发布，该许可证允许其他人出于任何目的复制、重新分发、重新混合、转换和构建此作品，前提是原始作品被正确引用，提供到许可证的链接，并表明是否进行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
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关于这个话题我们已经知道了什么
先前的研究确定了与胰腺导管腺癌(PDAC)诊断风险增加相关的临床因素和标志物。然而，对于这些风险关联的时间变化性质知之甚少，这可能有助于早期诊断。
这项研究补充了什么
在这项大型嵌套病例对照研究中，我们确定了体重指数(BMI)的风险关联和5年趋势，并广泛测试了发生PDAC和未发生PDAC的血液标志物之间的差异。PDAC的风险随着HbA1c、肝脏标志物、白细胞和血小板的升高而增加，而BMI和血红蛋白呈u型关系。BMI和HbA1c在PDAC发生前约3年出现双期异常，而肝脏标志物和血细胞计数(白细胞、血小板)在PDAC发生前约1年出现单相异常。
这项研究如何影响研究、实践和/或政策
BMI、血液标志物、合并症和开始用药的时间信息可以整合到风险预测工具中，以识别PDAC风险增加的患者。这可能有助于形成一个丰富的人群，他们可以从进一步的调查或筛查中受益，以帮助早期诊断PDAC。
简介
胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的胰腺恶性肿瘤形式，几乎普遍与预后不良有关，主要归因于晚期诊断。1 2目前还没有筛查计划，由于早期疾病的模糊或无症状性质，基于症状的早期检测仍然具有挑战性。3 - 5
虽然了解胰腺癌的症状特征为早期诊断提供了一个机会，6 7仍有必要明确临床和生化因素的相关性，以便为早期影像学干预或招募筛查研究的高风险亚人群提供信息。
早期的一项小型研究表明，在胰腺癌诊断前3年，空腹血糖显著升高，而BMI在诊断前1年开始显著降低。8然而，除了样本量相对较小的限制外，本研究中的大多数患者在诊断前12个月仅进行过一次观察，因此不能作为较长时间趋势的可靠评估。此外，其他常用的血液检查，即肝脏标志物和血细胞计数及其与胰腺癌的时间相关性的证据仍然有限。此外，一些研究已经确定慢性胰腺炎、既往癌症、2型糖尿病(T2D)和抗糖尿病药物与PDAC诊断风险增加有关，但关于其时间趋势的研究有限。9-14
尽管如此，尽管与T2D的关联具有不确定的方向性或因果关系，10 - 14英国国家健康与护理卓越研究所的指南建议，对于60岁及以上的新发糖尿病和体重减轻的人，需要紧急等待2周的CT扫描。15然而，在英国，每年大约有20万新诊断出T2D，16在这一人群中普遍进行胰腺癌CT扫描仍然具有挑战性。因此，了解额外危险因素的大小和时间可以帮助确定胰腺癌高危人群，他们可以从筛查中获得更大的益处。
在这里，我们使用英格兰(英国)人口级电子医疗保健数据库中嵌套的匹配病例对照研究，以评估BMI、基于血液的标志物、合并症和药物使用与PDAC诊断风险之间的时间相关性。这些可用于更好地确定那些可能受益于快速或有针对性的调查和加强监测的人。
方法
研究设计和人群
使用QResearch初级保健数据库(V. 45)进行了一项嵌套病例对照研究，该数据库与英国国家癌症登记处(英国公共卫生)、医院事件统计(HES)和英国国家统计局死亡登记处有个人层面的联系。18岁及以上的成年患者符合纳入条件，最迟于以下日期进入研究:注册之日加1年，全科医生开始向QResearch提供数据之日加1年。
案例和控件的选择
病例定义为2000年1月至2020年10月期间在任何初级保健、癌症登记处、医院记录(HES)或死亡登记处记录的被诊断为PDAC的患者。PDAC是使用全科医生(GP)记录的READ/SNOMED代码和癌症、医院和死亡登记记录的ICD-10代码识别的。中提供了用于识别PDAC病例的ICD-10代码和ICD-0代码(癌症登记处)在线补充表S1．回顾了癌症登记中记录的组织学代码，以避免包括非pdac肿瘤，如神经内分泌肿瘤。如果存在两种或两种以上的癌症记录，则仅将第一种原发性胰腺癌纳入分析。根据年龄、性别、实践和诊断日历年，使用发生率密度抽样将每个病例与最多10个对照组(无PDAC诊断)匹配。病例定义指标日期为PDAC诊断日期，对照组定义对应匹配日期。
暴露的定义
我们调查了以下标志的时间趋势7 17 18:体重指数(BMI)和基于血液的标志物(8)(HbA1c(血红蛋白A1c)， ALT(丙氨酸转氨酶)，AST(天门冬氨酸转氨酶)，GGT (γ -谷氨酰转移酶)，胆红素，血红蛋白(Hb)，白细胞(WBC)，血小板)，按T2D状态(早发，长期，无)在指数日之前的5年每3个月进行一次。近期发病定义为指数日前3年内首次记录T2D，长期发病定义为指数日前3年以上首次记录T2D。
此外，我们还确定了18种疾病7 8 19-2216种药物23-32并评估了它们与PDAC诊断风险的关系在线补充表S2．
暴露变量进一步分类为:近期发病/开始(首次记录在指数日前3年内)，长期发病(指数日前3年以上)，以及无。
医疗状况的存在是基于首次记录的诊断，而药物使用是基于初级保健记录中首次记录的处方。血液检测值是初级保健数据库中记录的值，其中包括初级保健中进行的检测，或初级保健要求但在其他地方进行并报告的结果。BMI由全科医生记录的身高和体重记录值获得。临床工作人员在会诊期间对这些指标进行测量，并将其输入初级保健数据库。
混杂因素
我们基于有向无环图(dag)评估了潜在的混杂因素(在线补充图S1)，并在共病回归模型中纳入人口统计学和生活方式变量作为混杂因素调整:人口统计学(种族，汤森剥夺评分)33生活方式(BMI，吸烟和饮酒)。在药物回归模型中，包括人口统计学、生活方式因素和合并症进行混杂因素调整。使用了指数日前最近的BMI、吸烟状况和饮酒情况。
统计分析
分数多项式和时间趋势分析
首先，我们评估了BMI和生物标志物水平与PDAC风险的关系。我们使用分数多项式评估非线性趋势，最多有两项，用于在3年和指数日期前1年进行的测量。如果在此期间有多个测量值可用，则取最接近截止时间的读数，即3年和1年。
然后，我们评估了BMI和基于血液的标志物(HbA1c、ALT、AST、GGT、胆红素、Hb、WBC、血小板)在指标日期前5年(近期发病、长期发病、无T2D)的时间趋势。采用假设方差恒定和不相关误差的联合点回归评估指数月前3个月时间间隔内平均BMI和血液标志物值的5年时间趋势。34-36连接点回归或变化点回归通常用于评估时间趋势的变化。34-36它评估所需的连接点数量，即当线性趋势开始具有不同的截距和斜率时——从最简单的模型(0个连接点，即直线)开始，并使用蒙特卡洛排列显著性检验测试连接点的添加(趋势变化)是否显著且需要。34-36连接点被放置在生物标志物值趋势显著不同的位置，以产生最佳拟合线，每个连接点后的相应斜率在每个图图例中显示。
在缺失随机假设下，采用链式方程进行多重归责，对观测缺失值进行归责。采用包括结局、人口统计学、共病和药物治疗在内的综合模型进行了50次估算。在5年时间趋势分析中，每个生物标志物所包含的完整观察数详细列于在线补充表S1．
时间关联分析
使用条件逻辑回归来估计PDAC风险的相关性，合并症和药物的每个时间类别使用变量调整混杂因素，BMI使用限制性三次样条项建模。与合并症和药物使用的相关性分别建模;合并症模型包括人口统计学和生活方式因素的调整，而药物使用模型包括人口统计学、生活方式因素和合并症的调整，由dag指导(在线补充图S1)．
根据调整后ORs和相应的95% CI估计相关性。在缺失随机假设下，使用链式方程进行多重归因，以归因种族(31.8%)、剥夺(0.2%)、BMI(17.6%)、吸烟(8.6%)和饮酒(17.1%)的缺失值。采用包括结果、暴露和混杂变量在内的综合模型进行了10次imputation。拟合的模型系数和标准误差使用鲁宾规则合并。37
敏感性分析
我们进一步进行了三个敏感性分析:(1)在完整病例数据集中使用连接点分析评估纵向趋势，(2)在3个月的时间间隔内使用分数多项式和相应的95% CI评估纵向趋势，(3)评估在指数日之前2年内共病和药物使用与PDAC风险的相关性。与连接点分析相比，双向分数多项式使用多项式函数形式来模拟生物标志物值随时间的变化，以找到最佳拟合曲线。38
我们进行了额外的事后亚组分析，以年龄、性别、诊断年份、BMI、吸烟状况和T2D状况为分类，研究合并症和药物与PDAC风险的相关性。在病例-对照研究设计中，BMI、吸烟状况和T2D状况不是匹配变量，因此，这些亚组分析需要在不匹配的情况下进行，并使用混合效应逻辑回归分析，将实践作为随机效应变量，并额外调整其他匹配因素(年龄、性别、诊断年份)。
我们计算e值来衡量所有具有统计学意义的危险因素的潜在未测量混杂量。39 40较大的e值意味着需要较大的未测量的混杂效应来解释剩余的混杂，而较小的e值意味着需要较小的未测量的混杂效应来解释任何剩余的混杂)39 40
最后，虽然我们的工作在意图上是描述性的，但可能存在多重显著性检验的问题，因此我们评估了在Bonferroni校正后仍在5%水平上显著的关联。所有统计分析均采用STATA V.17.0进行41使用JoinPoint软件进行时间趋势分析。34
患者和公众参与
我们让英国胰腺癌研究参与网络的非专业成员参与审查和评论现在发表在QResearch网站上的协议的非专业摘要。42
结果
研究共纳入2 89 356例患者，包括28 137例PDAC事件和261 219例匹配对照。病例诊断时的平均年龄为72.8岁，50.1%为女性。病例中T2D发生率约为对照组的两倍(分别为24.6%和12.6%)，近期发病的T2D发生率约为对照组的四倍(分别为9.7%和2.5%)。案例和控制的详细特征在表1与合并症的发病和开始时间以及药物使用提供在线补充表S2．
BMI和血液标志物的时间趋势
图1显示BMI和生物标志物与PDAC风险之间的非线性关系。结果显示，随着HbA1c、肝脏标志物(在线补充图S2a)、白细胞和血小板。BMI与Hb呈u型关系;低值和高值患者的风险更高。一般而言，指数日前3年与指数日前1年的趋势相似，但在指数日前1年与3年前相比，指数日前1年测量的标记物的风险强度更高。
指数指数和生物标志物水平与PDAC风险之间关系的分数多项式图在指数日期前3年与1年。BMI，身体质量指数;糖化血红蛋白;PDAC，胰腺导管腺癌。
指数月前的五年趋势显示PDAC病例中BMI有双相下降的证据，而对照组则没有。BMI的这种差异双期下降在所有三个T2D组中都很明显:近期发病、长期发作和无T2D;始于33个月(近期发病T2D)至24个月(长期无T2D)的早期逐渐下降阶段，随后是指数月前9个月的晚期快速下降阶段，与T2D状态无关(图2)．
PDAC患者与对照组(近期发病、长期发病、无2型糖尿病)相比，指数月份前平均BMI和血液标志物(糖化血红蛋白、胆红素、血红蛋白、白细胞和血小板)的五年时间趋势。BMI，身体质量指数;糖化血红蛋白;PDAC，胰腺导管腺癌。
同样，结果支持PDAC病例中HbA1c至少双期升高的证据，而对照组则没有。HbA1c的这种差异双期升高主要在长期和无T2D组中表现明显;从33个月的早期逐渐增加阶段开始，随后是指数月份前18个月的晚期快速增加阶段。在最近发病的T2D患者中，结果显示，病例组和对照组的HbA1c分别从42个月和45个月开始升高，随后逐渐下降，这可能与新诊断的T2D和随后采取的血糖控制措施相对应。然而，在近期发病的T2D病例组中，HbA1c在指标月前21个月开始再次快速升高，与对照组的持续下降形成对比(图2)．
肝功能标志物(ALT, AST, GGT，胆红素)和血液计数(WBC，血小板)在PDAC病例中显示单相晚期快速增加，而在对照组中没有。这一阶段开始于指数月前9个月，在早发性、长期和无T2D PDAC病例中是一致的(图1而且在线补充图S2b)．Hb水平也在指数月前9个月快速下降，尽管在PDAC诊断前约24个月有逐渐下降的迹象。
此外，文献中提供了PDAC病例与对照组相比，指数月份前平均BMI和血液标志物的时间趋势及其相应的95% ci在线补充图S4进一步证实了上述时间趋势何时开始分离且不重叠的发现。
PDAC共病和风险的时间相关性
近期发病的胰腺囊肿(调整后OR 19.60;95% CI 14.36 ~ 26.76)，慢性胰腺炎(aOR 11.93;95% CI 9.03 ~ 15.77)，急性胰腺炎(aOR 10.94;95% CI 9.39 ~ 12.76)， T2D (aOR 4.93;95% CI 4.69 ~ 5.18)，静脉血栓栓塞(VTE) (aOR 3.19;95%可信区间2.91至3.49)，乳糜泻(aOR 2.35;95% CI 1.64 ~ 3.36)、卵巢癌(aOR 2.18;95% CI 1.34 ~ 3.56)，糖尿病前期(aOR 1.63;95% CI 1.50至1.77)，炎症性肠病(aOR 1.44;95% CI 1.04 ~ 2.00)和前列腺癌(aOR 1.35; 95% CI 1.17 to 1.55) showed significant associations with increased risks of PDAC diagnosis. These risks remained elevated (although with reduced magnitude) for long-standing pancreatic cyst (aOR 6.65; 95% CI 4.33 to 10.23), chronic pancreatitis (aOR 2.01; 95% CI 1.58 to 2.57), acute pancreatitis (aOR 1.57; 95% CI 1.37 to 1.82), ovarian cancer (aOR 1.94; 95% CI 1.46 to 2.57), T2D (aOR 1.89; 95% CI 1.82 to 1.97), coeliac disease (aOR 1.32; 95% CI 1.06 to 1.64), VTE (aOR 1.24; 95% CI 1.16 to 1.34) and prostate cancer (aOR 1.13; 95% CI 1.02 to 1.25). Other long-standing conditions that showed an association with increased PDAC risk include AIDS/HIV (aOR 2.00; 95% CI 1.24 to 3.22) and breast cancer (aOR 1.26; 95% CI 1.15 to 1.37). These results are presented in图3．Bonferroni矫正后，增加的风险相关性仍然显著:(1)近期发病的胰腺囊肿、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、T2D、VTE、乳糜泻、糖尿病前期、前列腺癌和(2)长期存在的胰腺囊肿、慢性胰腺炎、急性胰腺炎、T2D、VTE、卵巢癌和乳腺癌(图3而且在线补充表S4)．
合并症与PDAC发病时间的相关性近期发病定义为指数日前3年以内，长期发病定义为指数日前3年以上。a、b一个估算值是根据种族、剥夺五分位数、BMI、吸烟和饮酒调整后的ORs。参照组为无相应共病的患者。b在Bonferonni校正5%水平后仍然显著的关联用*标记(p值在在线补充表S4)．BMI，身体质量指数;IBD，炎症性肠病;系统性红斑狼疮;静脉血栓栓塞。
药物与PDAC风险的时间相关性
在药物使用方面，近期开始的降糖治疗胰岛素(aOR 3.66;95% CI 3.34 ~ 4.02)，磺脲类(aOR 2.28;95% CI 2.11至2.47)，SGLT-2抑制剂(aOR 1.51;95% CI 1.22 ~ 1.85)，二甲双胍(aOR 1.49;95% CI 1.38 ~ 1.60)， dpp4抑制剂(aOR 1.45;95% CI 1.30 ~ 1.62)和噻唑烷二酮(aOR 1.27;95% CI 1.09 ~ 1.47)与PDAC风险增加相关。近期开始酸调节治疗PPI (aOR 3.65;95% CI 3.52 ~ 3.77)和组胺-2受体阻滞剂(aOR 2.18;95% CI 2.06 ~ 2.31)也与PDAC风险增加相关。 These risks remained elevated (although with reduced magnitude) in patients with long-standing initiation of insulin (aOR 1.71; 95% CI 1.56 to 1.88), sulphonylurea (aOR 1.17; 95% CI 1.08 to 1.27), metformin (aOR 1.19; 95% CI 1.10 to 1.30) and PPI (aOR 1.62; 95% CI 1.56 to 1.68). These results are presented in图4．Bonferroni校正后，风险增加相关性仍然显著:(1)近期开始使用降糖治疗(胰岛素、磺脲类药物、二甲双胍、SGLT-2抑制剂、dpp4抑制剂)和酸调节治疗(质子泵抑制剂、组胺-2阻滞剂)，(2)长期使用胰岛素、二甲双胍、磺脲类药物和质子泵抑制剂(图4而且在线补充表S4)．
用药与PDAC风险的相关性(开始时间);近期发病定义为指数日前3年以内，长期发病定义为指数日前3年以上。a、b一个估算值是根据种族、剥夺五分之一、BMI、吸烟、饮酒和合并症调整的ORs。参照组代表未服用相应药物的患者。b在Bonferonni校正5%水平后仍然显著的关联用*标记(p值在在线补充表S4))。BMI，身体质量指数;PDAC，胰腺导管腺癌。
敏感性分析
我们使用完整病例数据进行了连接点分析的敏感性分析，结果与多重输入分析相比总体上表现出相似的趋势，差异很小;以下标记物/亚组的连接点改变较少:近期发病的T2D患者的BMI、长期T2D患者的HbA1c、无T2D患者的Hb和WBC在所有T2D亚组中均呈线性增加(敏感性分析1:在线补充图S3)．
此外，我们使用分数多项式项评估BMI和血液标志物的5年时间趋势，并具有相应的95% CI。纵向趋势与使用联合点回归对多重输入数据和完整病例数据的主要发现相类似(敏感性分析2a-b:在线补充图S4和S5)．
进一步对合并症和药物进行敏感性分析，将新近发病或开始用药定义为指数日前2年，结果显示与主要分析相似，主要是在指数日前2年，合并症和开始用药的效应量略有增加(敏感性分析3a-b:在线补充图S6和S7)．
按年龄分组的回顾性分析显示，在年轻人群(年龄<60岁)中，危险因素与PDAC的相关性更强，特别是与近期发病的胰腺囊肿、胰腺炎、卵巢癌和VTE (在线补充图S8a,b)．按性别和诊断年份划分的亚组相关性差异不大(在线补充图S9和S10a,b)．根据BMI、吸烟状况和T2D状况进行的进一步亚组分析显示，风险相关性大致相似，尽管可能有微弱的迹象表明，一些风险因素(如胰腺囊肿)的程度在BMI较低、不吸烟和没有T2D的个体中大多更强(在线补充图S14-S19a,b)．
最后，我们计算e值39 40报道在线补充表S3所有的风险因素都有统计学意义。许多危险因素的e值高于2，只有少数危险因素的e值小于2，可能更容易受到残余混杂的影响(在线补充表S3)．
讨论
在这项大型嵌套病例对照研究中，我们确定了BMI的风险关联和5年时间趋势，并广泛测试了发生PDAC和未发生PDAC的血液标记物之间的差异。PDAC的风险随着HbA1c、肝脏标志物、WBC和血小板的升高而增加，而BMI和Hb呈u型关系。
PDAC与BMI呈u型关系，表明高BMI可能是PDAC的危险因素，而低BMI可能表现为亚临床PDAC，即癌症诊断前的体重减轻，与3年前相比，1年前的体重减轻更明显。3年前Hb升高的PDAC风险增加可能与其他非PDAC疾病有关，而1年前Hb水平低的PDAC风险增加可能提示与PDAC相关的贫血状态。然而，对于大多数标志物来说，诊断前3年与PDAC相关的风险仍然相当大，可能是早期发现的机会之窗。在T2D状态中，BMI和HbA1c出现双阶段变化，开始于2-3年前的早期渐进式变化，随后是PDAC诊断前1-2年的晚期快速变化。肝脏标志物和血细胞计数(WBC，血小板)在PDAC前约1年出现单相错乱。我们还注意到，少数患者与某些血液标志物极值相关的风险有所不同，这可能涉及其他非pdac疾病病因或因素。
虽然我们的研究结果在很大程度上与与PDAC风险增加相关的医疗条件的流行病学证据相一致并进行了扩展，但对于药物使用来说，消除指征偏倚和扭转因果关系仍然具有挑战性。例如，一些最近开始使用的药物可能与储备因果关系有关，也就是说，使用降糖治疗可能表明葡萄糖控制恶化可能是由潜在的PDAC引起的，或者使用酸调节药物可能部分是由于错误地归因于发展中的癌症所预测的上胃肠道症状反流。9
除了证实先前已知的胰腺囊肿、胰腺炎、T2D、VTE和乳腺癌与PDAC风险之间的关联外，6 7 10我们确定了与BRCA相关的癌症，也就是卵巢癌和前列腺癌，据我们所知，这是第一次在人口水平的研究中被发现。这些发现建立在早期研究的基础上，这些研究表明可能有共同的联系BRCA胰腺癌的突变43卵巢癌，乳腺癌和前列腺癌。44-46此外，值得注意的是，我们的研究进一步证实了乳糜泻和PDAC风险增加之间的联系，最近瑞典的一项研究发现，在乳糜泻诊断一年后，胰腺癌的风险增加了2倍。47
我们研究的优势包括人口水平数据集的规模，以及在几个国家数据源之间使用个人水平的联系，这有利于病例确定和准确识别相关暴露和混杂因素。然而，与其他观察性研究一样，我们的研究可能容易受到我们没有记录的变量的残留混淆，即关于以前饮酒以及吸烟和饮酒持续时间的信息。较大的e值意味着需要较大的未测混杂效应来解释剩余的混杂，而较小的e值意味着需要较小的未测混杂效应来解释剩余的混杂。39 40本研究报告的大多数显著危险因素的e值均在2以上，只有少数危险因素的e值小于2，可能更容易受到残留混杂的影响。此外，我们的研究不太可能受到选择偏差的影响，因为我们使用了一个大型的、具有代表性的基于人群的初级保健常规收集数据库。我们通过使用在关联数据库(即初级保健、癌症登记、医院和死亡记录)中捕获的病例，将PDAC病例的确定偏差降至最低。
其他局限性包括模型中的个别系数没有因果解释(事实上，我们建议我们的结果可能为关联风险预测工具提供信息)，以及对糖尿病前期等疾病的错误确定风险，这些疾病可能在更广泛的人群中未被诊断出来，因为它们没有常规筛查。另一个限制包括目前的电子健康记录中没有基因组数据来确定BRCA胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌的状态和其他基因组标记，这可能是未来研究胰腺癌的重要危险因素。最后，我们也无法使用病例对照设计评估潜在的随时间变化的暴露性质。随着时间的推移，越来越多的胰腺癌病例增加，我们可能能够在未来的研究中使用队列研究设计进行前瞻性评估。在未来的研究中，评估本研究中发现的与PDAC相关的生物标志物趋势是否与其他癌症相比是PDAC所独有的将是有趣的。
据我们所知，这项研究首次描述了广泛使用的生化标志物的纵向趋势，清楚地量化了错乱的时间和程度。通过识别PDAC诊断前3年可获得的血液标志物的紊乱，并将二元暴露-结果关系扩展到按持续时间分层，我们相信我们的结果为未来研究提供了更可靠的数据，以确定PDAC的高危亚人群。然后，这可以将基于血液的标记物的时间趋势数据结合合并症和处方的时间性和持续时间纳入多变量风险预测工具。
总之，PDAC的风险随着HbA1c、肝脏标志物、WBC和血小板的升高而增加，而BMI和Hb呈u型关系。在初级保健中，有些紊乱在PDAC诊断前3年就可以检测到。在T2D状态中，BMI和HbA1c出现双阶段变化，开始于PDAC诊断前2-3年的早期渐进式变化，随后是PDAC诊断前1-2年的晚期快速变化。肝脏标志物和血液计数(WBC，血小板)在PDAC前约1年出现单相错乱。分析这些与候选危险因素共病的时间性和开始用药相结合，可以为早期胰腺癌诊断提供策略。
数据可用性声明
为保证个人和健康信息的机密性，在研究过程中，只有作者根据相关许可协议有权访问数据。QResearch数据的访问可参考QResearch网站(www.qresearch.org)上的信息。
伦理语句
患者发表同意书
伦理批准
该项目的伦理批准由东米德兰兹-德比研究伦理委员会批准(文献18/EM/0400)。
致谢
我们感谢为QResearch和EMIS Health做出贡献的EMIS实践人员，以及牛津大学校长、硕士和学者在建立、发展和支持QResearch数据库方面的专业知识。本分析中使用的医院事件统计数据是版权(年)，卫生和社会保健信息中心，并在卫生和社会保健信息中心(和牛津大学)的许可下重复使用。版权所有。该项目涉及来自NHS收集的患者级信息的数据，作为癌症患者护理和支持的一部分。这些数据由英国公共卫生部(PHE)下属的国家癌症登记和分析服务机构进行整理、维护和质量保证。公共卫生部门数据发布办公室促进了对数据的访问。英国国家统计局、英格兰公共卫生部和NHS数字部门对数据的分析或解释不承担任何责任。
参考文献
补充材料
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补充数据
此网页文件由BMJ出版集团从作者提供的电子文件制作而成，并没有对内容进行编辑。
脚注
PST和CG是共同第一作者。
SS和JH-C是联合资深作者。
贡献者PST概念化了研究的设计，主导了数据分析，解释了研究结果，并起草了手稿的初稿。CG参与了设计、分析方案、数据分析、时间趋势图、结果解释和关键的手稿修订。AC参与了分析计划、结果解释、原始手稿部分章节的起草、手稿的关键修订，并提供了临床投入。WL参与了数据分析、结果解释以及对论文初稿的评论。MP和RB-R对协议的开发做出了贡献，并对手稿的草稿提供了关键反馈。CC对分析计划、结果解释和关键的手稿修订做出了贡献。SS参与了研究的设计、结果的解释、临床投入以及对手稿的重要修订。JH-C获得了资金，发起了这项研究，参与了设计、分析方案、数据提取、结果解释，并对论文草案进行了评论。所有作者都批准了该方案，对手稿进行了关键修订，并批准了手稿的最终版本。JHC和PST作为研究的担保人，对研究的工作和/或进行承担全部责任，有权访问数据，并控制发表的决定。
资金该项目由英国癌症研究中心(编号:C5255/A18085)资助。AC由英国癌症研究中心临床研究培训奖学金(资助号C2195/A31310)支持。
相互竞争的利益在研究期间，JH-C报告了来自牛津大学国家卫生研究所(NIHR)生物医学研究中心的资助，来自约翰·费尔牛津大学出版社研究基金的资助，来自英国癌症研究(CR-UK)资助号C5255/A18085，通过英国癌症研究牛津中心，来自牛津惠康机构战略支持基金(204826/Z/16/Z)和其他研究委员会的资助。JH-C是QResearch的无薪董事，QResearch是牛津大学和EMIS Health合作的非营利性组织，EMIS Health为这项工作提供了QResearch数据库。JH-C是ClinRisk ltd的创始人和股东，并担任其医疗董事(截至2019年5月31日)。ClinRisk有限公司生产开源和闭源软件，将临床风险算法(在本工作之外)实现到临床计算机系统中。AC报告了来自孟德尔的咨询费用，超出了当前工作的范围。RB-R是Alchemab Therapeutics的联合创始人，也是Alchemab Therapeutics和GSK的顾问。PST报告了在当前工作之外与阿斯利康和杜克- nus进行的前期咨询。
患者和公众参与患者和/或公众参与了本研究的设计、实施、报告或传播计划。更多细节请参阅方法部分。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
补充材料此内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅是作者的意见或建议，不被BMJ认可。BMJ不承担因对内容的任何依赖而产生的所有责任和责任。如果内容包括任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且对因翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏不负责。