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背景有炎症性肠病(IBD)的发病率越来越怀疑的环境因素。抗生素已经与前几代IBD的发展有关,但其影响炎症性肠病的风险成年人是不确定的。
客观的评估抗生素暴露的影响,包括剂量反应,时机和抗生素类,在炎症性肠病的风险在所有个体年龄≥10年。
设计使用丹麦全国注册中心,以人群为基础的队列的居民年龄≥10年成立于2000年和2018年之间。发病率比(irr)炎症性肠病后抗生素暴露使用泊松回归计算。
结果总共有6 104 245人,导致87 112 328人年的随访中,898和52 IBD的新病例。抗生素暴露与炎症性肠病的风险增加有关与没有抗生素暴露所有年龄组相比,虽然是最大的个体-岁和≥60年(10-40岁,IRR 1.28, 95%可信区间1.25到1.32;40 - 60岁,IRR 1.48, 95%可信区间1.43到1.54;年龄≥60年,IRR 1.47, 95%可信区间1.42到1.53)。为所有年龄组积极观察剂量反应,与类似的结果对溃疡性结肠炎和克罗恩病。患炎症性肠病的风险是最高的抗生素暴露1 - 2年后,之后使用的抗生素类通常用来治疗胃肠道病原体。
结论抗生素暴露与炎症性肠病的风险增加有关,和最高人40岁以上。这种风险增加累积接触抗生素,抗生素后1 - 2年内针对胃肠道病原体和抗生素暴露。
- 抗生素
- 炎症性肠病
数据可用性声明
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已知关于这个主题是什么呢
环境因素被认为扮演一个关键的角色在炎症性肠病(IBD)的发展。
抗生素的发展涉及IBD的年轻人个人;然而,有限的数据评估这个成年人。
这个研究增加了
抗生素暴露增加炎症性肠病的风险在所有个体年龄≥10年,但最高40 - 60岁和≥60年。
积极观察剂量反应,风险最高的暴露后的1 - 2年,和抗生素针对胃肠道病原体。
这项研究可能会如何影响研究、实践或政策
抗生素暴露之间的关系和炎症性肠病的发展强调了抗生素管理的重要性作为一项公共卫生措施,并建议胃肠道微生物作为炎症性肠病的发展的一个重要因素,特别是在老年人中。
介绍
炎症性肠病(IBD)是一种慢性肠道的免疫介导性疾病,包括两个主要亚型:克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。1 2在全球范围内,炎症性肠病影响接近七百万人,这个数字预计将在未来10年上升。3 4为了改变这个轨迹,仔细考虑风险因素导致其发展需要探索。4 - 7
炎症性肠病是由于遗传和环境因素之间复杂的相互作用。归因于每个风险,然而,似乎改变随着时间的推移,作为年轻人更有可能有阳性家族史为炎症性肠病与老年人相比发展最近诊断为炎症性肠病。较低的遗传风险因子在炎症性肠病的老年人患病率凸显出重要的作用,环境随着人们年龄的增长。8 9尽管如此,很少有数据评估环境因素的改变作用在炎症性肠病的发展。
一个风险因素与IBD的发展有关年轻人是暴露于抗生素。在丹麦国家队列研究,抗生素的使用在生命早期儿童患炎症性肠病的风险增加了近两倍。10这种风险主要是由那些被诊断为CD与加州大学相比,最强,在使用的最初几个月。在一个全国性的病例对照研究在瑞典,也见过类似的结果,抗生素的使用增加炎症性肠病的风险发展了近两倍。11亚组分析,累计使用抗生素也与IBD中老年人的发展有关,但只有当两个或两个以上的课程之前规定。
使用全国没有基于人群的研究设计,因此,我们的目的是评估IBD的风险在所有个人≥10岁以下用抗生素治疗,包括(1)剂量反应关系的评价抗生素暴露和炎症性肠病的发展,单独的风险(2)CD和加州大学,(3)抗生素的影响时间对IBD的发展和(4)不同的抗生素类的角色在炎症性肠病的发展。
材料和方法
研究人群
丹麦的民事登记系统(CRS)包含所有在丹麦居民人口统计信息。12每个人都是被一个惟一的标识符(CRS),允许链接到其他人群为基础的丹麦寄存器。利用CRS,我们发现了一个独特的群体≥10岁的居民在2000年1月1日和2018年12月31日之间,他没有被诊断出患有炎症性肠病。个人随访从最早的日期在以下条件满足:年龄≥10年,至少5年居住在丹麦(为了评估抗生素暴露)。如果个人多次移民但满足上述标准,只有第一个时期被认为是。
抗生素暴露
丹麦国家处方登记与CRS和包含个体层面的数据在丹麦社区药店处方药赎回自1995年以来,在丹麦代表大约90%的抗菌药物处方。13根据解剖学治疗化学药物编码系统。14可用数据包括药物识别代码和日期的处方都坐满了。如Hviid的研究等抗生素填日期被认为是抗生素使用的日期。10抗生素剂量反应量化是基于数量的课程,从同一个类的抗生素处方前1月内使用视为一个课程。
课程的数量的抗生素被认为是一个时变变量,每个课程的抗生素只贡献的风险暴露后的1到5年的时间。包括1年期滞后时间的推理从抗生素暴露限制反向因果关系的可能性,这是按照之前的工作。11日15灵敏度分析的滞后时间延长至2年也进行进一步限制这种潜力。抗生素处方在丹麦课讲成呋喃妥英,窄谱青霉素、扩展频谱青霉素、磺胺类药、四环素、大环内酯类或其他抗生素当没有足够的力量来评估个体或类,和分析。15Nitroimidazoles和氟喹诺酮类原料药也包括在内,这两个类是常用来治疗胃肠道病原体(在线补充表1)。分析的特定类型的抗生素暴露,患者抗生素造成的人次根据最近的课程。10 11
炎症性肠病
丹麦国家病人登记,其中包含住院数据、急诊、门诊自1995年在丹麦访问使用国际疾病分类8或10日修订(ICD-8/10)代码,是用来识别个人用一个新的炎症性肠病的诊断。16IBD被定义为有下列ICD编码之一:CD: ICD-8代码-09 - 563.01或K50 ICD -代码;加州大学:ICD-8代码563.19、569.04或K51 icd -代码。之前在丹麦国家病人注册验证这个方法,证明高速率确定患有IBD的准确性和完整性。17 18在0.46%的情况下,ICD编码属于加州大学和CD出现在最初的炎症性肠病,主要诊断与遇到使用相关联的代码。剩下的0.06%的病例和诊断代码CD和加州大学都违约诊断的CD。
协变量
年龄和性别等人口统计学变量从丹麦CRS捕获。城市化(基于每平方米的人数)和社会经济指数被链接地址信息检索从丹麦CRS官方汇总统计。质子泵抑制剂(PPI)、抗病毒和抗真菌也占捕获任何潜在的微生物变化由于这些药物(在线补充表2)。19-25所有的变量,除了性,包括时变变量分析,包括年龄,个人可以进入队列在不同的时间和年龄。
统计分析
为了评估抗生素暴露之间的关系和炎症性肠病,我们跟进个人年龄≥10年纵向直到炎症性肠病诊断、移民、死亡或2018年12月31日,哪个先发生。处方注册是完全只从1995年开始,在2000年我们的时间开始允许至少5年的抗生素暴露数据。人年随访和炎症性肠病病例的数量分类根据抗生素暴露。发病率比(irr)使用泊松回归估计(炎症性肠病病例数的对数线性对数的随访时间抵消)。所有模型都是调整性别、年龄(1期),日历周期(1期),社会经济地位(低,中,中矮秆、高),城市化程度(< 50人/公里250 - 349人/公里2,350 - 999人/公里2,1000 - 1999人/公里2≥2000人/公里2),以及PPI、抗菌和抗病毒使用。在分析炎症性肠病的风险根据特定抗生素类、模型另外调整之前的抗生素的数量和时间的课程。所有使用SAS统计分析完成后(卡里,北卡罗莱纳。美国)9.4版本,本研究通过丹麦数据保护机构。
病人和公众参与
没有病人参与的设计研究;然而,公众参与传播的结果。
结果
总共6 104名≥10岁的245人被包括在队列中,个体能够贡献超过给定一组年龄和日历时间。这导致87 112 328人年的随访中,有50.4%是女性。总共5 551 441人(90.9%)接受了至少一个疗程的抗生素(表1)。在随访中,有36 017新病例的加州大学和16 881例新病例的CD。
总的来说,任何抗生素暴露与炎症性肠病的风险增加有关所有年龄组相比,个人没有抗生素暴露(10-40岁,IRR 1.28, 95%可信区间1.25到1.32;40 - 60岁,IRR 1.48 95%可信区间1.43到1.54;年龄≥60年,IRR 1.47 95%可信区间1.42到1.53)。CD和加州大学举行如此,CD的风险略高(10-40岁,IRR 1.40 95%可信区间1.33到1.47;40 - 60岁,IRR 1.62 95%可信区间1.51到1.74;年龄≥60年,IRR 1.51 95%可信区间1.40到1.63)与加州大学(表2)。此外,灵敏度分析,包括2年的滞后时间从抗生素暴露时,也见过类似的结果(在线补充表3)。此外,有一个观察性和数量的抗生素暴露之间的交互;p < 0.01,在线补充表4)。
抗生素的课程
当评估抗生素课程收到的数量,每个后续课程添加额外的风险,导致积极的剂量反应关系:每个抗生素irr课程分别为1.11 (95% CI 1.10 - 1.12), 1.15 (95% CI 1.14 - 1.16),和1.14 (95% CI 1.13 - 1.15)为个人10-40岁,40 - 60年,≥60岁(在线补充表5)。风险最高的是个体接受5个或5个以上课程的抗生素,并适用于所有年龄组(年龄10-40,IRR 1.69, 95%可信区间1.61到1.76;40 - 60岁,IRR 2.12, 95%可信区间2.01到2.23;年龄≥60岁,IRR 1.95, 95%可信区间1.85到2.04;图1)。
发病率比(irr)炎症性肠病(IBD)的发展,溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)的数量根据抗生素的课程。
抗生素使用时间
IBD的发病风险最高的是抗生素暴露后的1 - 2年,每年都会导致一个降低风险的所有年龄组(表3)。具体来说,个人10-40岁有一个IRR为1.40 (95% CI 1.35 - 1.44) 1 - 2年后抗生素暴露与IRR 1.13 (95% CI 1.08 - 1.20)暴露后4 - 5年。同样,个人-岁的IRR 1.66 (95% CI 1.59 - 1.73) 1 - 2年后抗生素暴露与IRR 1.21 (95% CI 1.13 - 1.29) 4 - 5年之后曝光,而个人年龄≥60岁的IRR 1.63 (95% CI 1.57 - 1.70) 1 - 2年后抗生素暴露与IRR 1.22 (95% CI 1.14 - 1.31)暴露后4 - 5年。亚组分析,举行如此当评估的风险开发加州大学和CD。
抗生素类
当评估抗生素类,呋喃妥英是唯一无法找到类抗生素与IBD的发展在所有年龄组(图2)。最高的类风险是nitroimidazoles(年龄10-40,IRR 1.31, 95%可信区间1.19到1.42;40 - 60岁,IRR 1.43, 95%可信区间1.28到1.58;年龄≥60岁,IRR 1.61, 95%可信区间1.41到1.83)和氟喹诺酮(年龄10-40,IRR 1.76, 95%可信区间1.60到1.93;40 - 60岁,IRR 1.79, 95%可信区间1.61到1.97;年龄≥60岁,IRR 1.54, 95%可信区间1.41到1.69),通常用于目标胃肠道病原体。结果仍然是相似的在评估CD和加州大学。
发病率比(irr)炎症性肠病(IBD)的发展,溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)基于抗生素类。
讨论
在这个丹麦全国人口超过六百万人的研究中,使用抗生素与炎症性肠病的风险增加事件,并观察到加州大学和CD。炎症性肠病的风险是最大的40岁以上的个体中,增加了与每个随后的抗生素疗程,最高暴露于抗生素组后常用来治疗胃肠道病原体。
作为个人年龄、微生物环境的变化会导致减少多样性和增加对扰动的敏感性。代谢途径在最近的一项研究比较健康的微生物老和年轻成人,老年人有丰富的双歧杆菌减少,这是一个签名,也一直在IBD患者。29 30这些体内变化可因使用抗生素而加重,这进一步剥夺了肠道微生物的多样性,并有可能导致长期的微生物变化。28在最近的另一个研究中,抗生素扰动导致复苏的肠道微生物组在20天内年轻的老鼠,而微生物变化仍出席6月老龄小鼠,进一步强调年龄对微生物的影响变化。31日在我们的研究中,我们认为可能的证据,抗生素的使用与发展的风险更高IBD中老年人与年轻人相比。相似的结果出现在阮的病例对照研究等抗生素使用,进一步支持这一概念,或许通过肠道微生物的变化,发挥着越来越重要的作用在炎症性肠病的发展作为个人的年龄。11
此外,重复疗程的抗生素,这些变化会变得更明显,最终限制了复苏的肠道菌群。32在某种程度上,这进一步支持我们发现越来越多的抗生素课程与IBD的发病风险越高。亚组分析,我们也观察到的风险增加加州大学和CD在抗生素的使用。然而,之前的研究已经发现不一致的结果,一些发现抗生素的使用与CD但不是加州大学的发展。33这可能是年轻的影响包含在这些研究之前,加州大学之间的联系和抗生素的使用是10-40-year-old最低年龄组在我们的研究中。越高发病的老年人中观察到加州大学和CD,进一步强调环境因素的重要角色IBD日后的发展,蕴涵和微生物变化作为一个风险因素对加州大学的发展和CD。8 34
当评估抗生素使用的时机,包括1年期滞后时间反向因果关系的风险降到最低,我们发现所有个体的风险最高抗生素暴露后1 - 2年。11日15这适用于加州大学和CD和表明抗生素使用的重要性作为一个潜在的触发炎症性肠病的发展。此外,在敏感性分析,其中包括2年的滞后时间为我们的曝光,类似的结果。这进一步支持我们的研究结果,尤其是诊断延迟以来,加州大学被认为是有限的存在haematochezia经常提示直接评估。35 36虽然减毒,我们也观察到的风险增加发展IBD曝光后4 - 5年。与之前的数据,这可能是持续变化的结果由于使用抗生素的微生物环境,最终导致炎症性肠病的发展。28日32
当评估特定抗生素类,我们发现那些影响肠道微生物群患炎症性肠病的风险增加。因此,这种风险最高时使用nitroimidazole或氟喹诺酮类原料药,特别目标在胃肠道细菌病原体,并分别保存在评估加州大学和CD。这已被证明在儿童和年轻成人,但以前没有评估老年人。11 33 37此外,尽管风险减弱胃肠道病原体的抗生素不太常用的目标之一(即窄谱盘尼西林),其使用仍与炎症性肠病的发展。这进一步支持了这种观点,即改变肠道微生物环境可能扮演了一个重要的角色在炎症性肠病的发展,并突出重点,许多抗生素,包括那些没有用于治疗胃肠道病原体,会影响肠道微生物区系。38
我们也观察到,呋喃妥英,一种药物对胃肠道菌群的影响,并不与患IBD的风险在所有年龄组。38这一发现是按照之前的数据从阮等,表明抗生素类针对胃肠道特定病原体携带开发IBD的风险最高。11在这之前的研究中,然而,需要注意的是,所有的抗生素类评估被发现与炎症性肠病的发展。这个特定的差异可能源于之前的研究没有评估呋喃妥英作为自己的阶级,没有评估抗生素类按年龄,没有调整质子泵抑制剂,抗真菌、抗病毒药物的使用,或个人的使用多种抗生素类的随着时间的推移,这种分析的执行。
本研究的优势包括尺寸和设计,前瞻性跟踪没有人口超过六百万成年人在丹麦了19年,几乎没有追踪损失。这样可以确保足够的力量和高generalisability的我们的发现。此外,国家在丹麦注册数据允许为所有个人和处方仔细追踪,前瞻性地随着时间的推移,因此消除召回或选择性偏差的风险。此外,我们的研究的独特之处在于,这对PPI调整使用,以及抗菌和抗病毒药物的使用,都能影响肠道微生物组。19到24最后,调整前抗生素课程允许更精确的评估个人的风险估计类。
尽管有这些优势,仍有一些局限性,值得讨论。虽然我们包括1 -和2年的滞后时间暴露于抗生素、反向因果关系的可能性仍然存在。然而,正如上面所提到的,我们觉得这是不太可能的持久性的发现在个人(1)缩短诊断延误(最近诊断为加州大学),(2)疾病发病4 - 5年后抗生素暴露和(3)不是传统抗生素用于治疗胃肠道感染(即窄谱青霉素)。第二,尽管抗生素类得到特定的适应症有关抗生素的使用,以及潜在的病原体,不公开数据注册中心内。因此,尽管我们看到一个抗生素使用和炎症性肠病的发展,之间的联系,这是合理的底层感染本身可能对这些结果的主要推动力。然而,这可能是不太可能,因为抗生素治疗感染的设置已被证明为额外的IBD的发病风险。39第三,虽然可以获得完整的数据关于门诊抗生素处方,住院病人使用抗生素和药物依从性无法证实。最后,虽然我们调整年龄、性别、时期,城市化程度,社会经济指数PPI使用、抗病毒和抗真菌的使用,以及抗生素的课程之前,其他混杂因素的可能性仍然存在。
总之,这是第一个国家队列研究提供重要的见解,抗生素的发展中扮演的角色年龄IBD。我们的结果表明积极的剂量反应,突显出强大的抗生素暴露之间的联系和发展IBD,尤其是40岁以上的成年人。此外,这种风险是最高的年立即使用抗生素后,保存在抗生素类影响胃肠道微生物和与加州大学和CD的发展。因此,作为一项公共卫生措施,限制抗生素管理可能重要耐多药生物的发展,并降低炎症性肠病的风险。为了进一步了解潜在的病理生理学,未来的研究应该在这个工作的基础上,研究肠道微生物的变化由于抗生素的使用,与炎症性肠病的发展。
数据可用性声明
合理的请求数据。所有数据都包含在相关研究文章或作为补充信息上传。进一步的数据可在合理的请求。
伦理语句
病人同意出版
伦理批准
本研究涉及人类参与者和丹麦批准数据保护机构,# 2015-57-0102。现有的数据集与数以百万计的患者(已故)
确认
吉尔·格雷戈里贡献视觉抽象设计。
引用
脚注
推特@AdamFayeMD、@KristineAllin @manasiagrawalmd @PREDICTIBD
贡献者ASF:研究的构思和设计,数据分析和解释,起草和修改文章,最终批准。KHA ATI:概念和设计的研究中,采集的数据,统计分析和解释数据,修改文章,最终批准。马:概念和设计的研究、数据的解释,修改文章,最终批准。摩根富林明:概念的研究,数据分析和解释数据,修改文章,最终批准。J-FC:研究的构思和设计,数据分析和解释数据,修改文章,并最终批准。TJ:概念和设计的研究中,统计分析和解释数据,本文的担保人,修订和最终批准。
资金ASF:国家衰老研究所(R03AG078927-01)。马:国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(K23DK129762-01)。TJ:丹麦国家研究基金会(批准号DNRF148)。
相互竞争的利益ASF:研究克罗恩氏和结肠炎基金会的支持;GLG的顾问,M3,詹森,Guidepoint。摩根富林明:顾问韦丹塔生物科学和创新药物;科学顾问委员会韦丹塔生物科学。从AbbVie JC:研究资助,詹森制药和武田;支付从AbbVie讲座,安进,爱力根公司显示出医药、夏尔和武田;从AbbVie咨询费,安进,竞技场制药,勃林格殷格翰集团,百时美施贵宝,Celgene公司公司,礼来,显示出医药、Galmed研究,基因泰克,葛兰素史克史密斯克莱恩,詹森制药、Kaleido生物科学,Imedex, Immunic,迭代范围,默克公司Microba,诺华,PBM资本,辉瑞、赛诺菲安万特,武田,TiGenix, Vifor;股票期权在肠道生物技术发展。
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