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临床实践的最新进展
能量摄入的时机和治疗潜在的间歇性禁食和time-restricted在非酒精性脂肪肝饮食
  1. 托马斯Marjot1,2,
  2. 杰里米·W汤姆林森1,
  3. Leanne Hodson1,
  4. 大卫·W雷1,3
  1. 1牛津牛津中心糖尿病内分泌和新陈代谢,NIHR生物医学研究中心,丘吉尔医院,牛津大学,牛津大学、英国
  2. 2牛津肝单元,约翰拉德克利夫医院,牛津大学医院NHS信托基金会,牛津大学、英国
  3. 3爵士朱尔斯刺睡眠和生理神经科学研究所,牛津大学,牛津大学、英国
  1. 对应到托马斯Marjot博士,牛津大学糖尿病中心的内分泌和新陈代谢(OCDEM) NIHR牛津大学生物医学研究中心,丘吉尔医院,牛津大学,牛津大学,英国;Thomas.marjot在{}ndm.ox.ac.uk

文摘

非酒精脂肪肝(NAFLD)代表一个主要公共卫生问题,是与大量全球liver-related负担和心血管类相关的发病率和死亡率。高总能量摄入加上不健康消费超加工食品和饱和脂肪长期以来一直被视为非酒精性脂肪肝的主要饮食因素。然而,有更多的证据证明的时间能量摄入一天也是一个重要的决定因素的个体患非酒精性脂肪肝和代谢状况有关。综述总结了可观察和流行病学数据描述饮食习惯之间的关联和代谢疾病,包括不规则餐模式的负面影响、不吃早餐和夜间吃肝脏健康。我们建议,这些有害的行为值得更多的考虑在非酒精性脂肪肝患者的危险分层和管理社会尤其是在24小时连续的可用性的食物和高达20%的人口现在从事轮班工作不合时机的饮食模式。我们还利用研究报告斋月的肝脏特异性影响,代表一个独特的现实世界的机会去探索禁食的生理影响。通过突出临床前和飞行员的人体研究的数据,我们提出一个进一步的生物操纵时间的理由能量摄入改善代谢健康并讨论如何通过恢复这可能是介导天然的昼夜节律。最后,我们全面检查人体试验的间歇性禁食的景观和time-restricted吃在代谢性疾病和提供一个展望未来如何这些膳食策略可能受益患者非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。

  • 非酒精性脂肪肝炎
  • 能量代谢
  • 肝脏代谢
  • 糖尿病
  • 肥胖
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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2023 - 329998

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    关键信息

    • 观测数据表明,吃饭不规律、不吃早餐和夜间饮食与非酒精脂肪肝的风险增加(NAFLD)及相关代谢条件。

    • 分布的每日总能量摄入远离一天结束的时候可以改善代谢健康。

    • 完成斋戒从黎明到黄昏在斋月期间与减肥有关,降低胰岛素抵抗和提高肝脏生化。

    • 间歇性禁食协议可能导致> 5% wt损失,降低肝脂肪变性和改善非酒精性脂肪肝患者的血脂水平和优于标准饮食和减肥的建议。

    • 而连续的能量限制,time-restricted吃(混乱关系)会导致类似的减少体重和能抑制甘油三酯,但是这可能是更好的容忍和与更大的改善血糖控制。

    • 混乱关系可以跨多个组织导致让昼夜输出同步行为和生理的24小时周期。

    • 混乱关系已经成为一种很有前途的战略来缓解不良代谢表型与夜班工作引起的生理节奏失调有关。

    • 在这个领域继续发展,很可能越来越多的社会共识声明承认卡路里摄入量的修改时间的价值作为一个潜在的战略非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的预防和治疗。

    介绍

    非酒精脂肪肝(NAFLD)代表一个主要公共健康问题影响全球约四分之一的成年人,与2型糖尿病的流行密切相关(T2D)和肥胖。1虽然大多数的个人生活与非酒精性脂肪肝有单独的脂肪变性(非酒精脂肪肝),这一比例将开发非酒精性脂肪肝(NASH),易诱发肝硬化、原发性肝癌和liver-related和心血管类死亡率。2 3从病理生理的角度来看,非酒精性脂肪肝是一种异构条件涉及免疫细胞之间的复杂的相互作用,炎症介质和代谢目标组织,包括脂肪和骨骼肌。4这些多个融合致病通路使药物发现挑战然而,没有药物治疗非酒精性脂肪肝/纳什进展通过后期阶段试验和许可。最主要的治疗方法因此继续生活方式干预和减肥中心,这历来是通过减少卡路里摄入总量和修改膳食大量营养素成分。5这通常集中在限制食用果糖,超加工食品和饱和脂肪和/或开一个平衡的地中海饮食,这已被证明改善肝脏生化和肝脏脂肪变性。5 - 7然而,也有越来越多的证据,能量摄入的时间在一天可能扮演重要的角色在决定一个人的非酒精性脂肪肝的风险,包括错过早餐,不规则的膳食模式和夜间进食。这些行为正变得越来越重要,认为在现代社会哪里有24小时连续的可用性的食物,晚上光线,普遍轮班工作和睡眠/唤醒中断模式的促进不规则的饮食习惯和一个扩展的时期。

    时间饮食习惯和人类疾病之间的联系可能是介导通过破坏昼夜节律。生物钟协调网络是由一个中央时钟在下丘脑视交叉上核(SCN),它通过神经内分泌信号通信的外围时钟,包括肝脏。在细胞水平上,所有的时钟都是由相同的transcriptional-translational反馈循环涉及的因素,包括时钟、BMAL1,每哭,导致周期性调节新陈代谢的多个方面,包括葡萄糖摄取、醣类、脂肪生成和胆汁酸的合成。8 9虽然中央起搏器在视交叉上核主要是通过光暗周期影响,肝脏时钟喂养模式极其敏感。事实上,肝脏的生理阶段可以直接影响进食,这是独立的视交叉上核和明暗信号。10 11现在有一个财富的啮齿动物和人类的数据连接生理失调和代谢障碍,12日13包括喂养在休息阶段显著改变肝脏时钟,导致代谢综合征的多个特性。14日15总的来说,这些发现导致兴趣使用禁食和time-restricted喂养/饮食对代谢条件作为预防和治疗措施,包括非酒精性脂肪肝。

    在这次审查中,我们总结观察和流行病学研究中,建立一个食物摄取和非酒精性脂肪肝的时间之间的联系。画在临床前和飞行员的人体研究的数据,然后我们现在操纵能源时机的生物学原理,以帮助改善代谢健康和讨论如何这可能是介导通过恢复自然的昼夜节律。最后,我们检查人体试验的景观探索间歇性禁食(如果)和time-restricted吃(过夜)代谢疾病和提供一个展望未来如何这些膳食策略可能受益患者非酒精性脂肪肝和非酒精。

    进食的时间作为一个非酒精性脂肪肝与代谢功能障碍的危险因素

    不规则的饮食习惯

    食品消费的时间,除了总卡路里的摄入量和膳食常量营养元素组成,是一个重要的决定因素的个体对体重增加和代谢疾病的倾向图1)。一天中不稳定的和不规则的食品消费模式一直是有害的。16日至18日例如,在以人群为基础的研究3607瑞典成人,吃饭时间不规律(如吃外面的早餐、午餐和晚餐)与代谢综合征相关,胰岛素抵抗和高血清浓度γ-glutamyl转移酶(γGT)。17同样,全国健康和营养调查数据显示,每天食用超过5次呈正相关,身体质量指数(BMI)和中央肥胖。19这些发现证实了在一个随机试验表明,不规则的膳食模式(变量餐3 - 9餐/天)的频率与餐后高胰岛素浓度,升高低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和胰岛素抵抗与常规的饮食消费(6吃事件/天)。20.有趣的是,尽管大多数独立生存的个体认为他们采用传统three-meal结构卡路里摄入量,在现实中很少会出现这种情况。21日22例如,通过使用智能手机的图像捕捉技术来记录每次食物消费在三周内156名健康成年人在美国,吉尔和熊猫明显缺乏集群。21事实上,吃离散事件的数量范围从4到15在底部和顶部十分位数,分别。此外,中间间隔在两餐之间(定义为摄入持续> 15分钟)是3个小时,25%的食物出现在1.5小时内彼此,只有25%的食物> 6小时禁食后发生。21类似的发现在印度复制队列,超过50%的参与者来分散热量摄取>一天15小时。22这些非结构化的饮食习惯,当根深蒂固的在年轻的时候,也可以预测未来代谢病与不规则的饮食习惯在青少年代谢综合征与普遍25年后。23

    Timing of food intake as a risk factor for NAFLD and metabolic dysfunction. Timing of energy intake across the day–night cycle is an important determinant of individual risk for NAFLD. Skipping breakfast, chaotic meal patterns and night-time eating are all associated with metabolic dysfunction and disruption to natural circadian rhythms (symbolised by blue line). Conversely, shifting energy intake toward the beginning of the day, standardised meal patterns and fasting during Ramadan are all associated with benefits to metabolic and liver health. γGT, γ-glutamyl transferase; B, breakfast; CVD, cardiovascular disease; D, dinner; L, lunch; LDL, low-density lipoprotein cholesterol; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease. Figure made with biorender.com.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    进食的时间作为一个非酒精性脂肪肝与代谢功能障碍的危险因素。时间的能量摄入的昼夜循环是一个重要的决定因素单独的非酒精性脂肪肝的风险。不吃早餐,混乱的膳食模式和夜间吃都伴随的代谢障碍,破坏自然昼夜节律(象征着蓝线)。相反,转移能量摄入对一天的开始,标准化餐模式和禁食斋月期间都与利益相关的代谢和肝脏的健康。γGTγ-glutamyl转移酶;B,早餐;心血管疾病、心血管疾病;D,晚餐;L,午餐;低密度脂蛋白、低密度脂蛋白胆固醇; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease. Figure made with biorender.com.

    不吃早餐

    传统的咒语,早餐是一天最重要的一餐”的调查。观察性研究表明,不吃早餐可能会引起一系列的不良健康状况,包括肥胖,24早发性动脉粥样硬化,25心血管疾病(CVD)、26代谢综合征,27胰岛素抵抗28和非酒精性脂肪肝。29 30在美国以人群为基础的研究中,不吃早餐也伴随着风险更高的长期心血管和脑血管代谢紊乱相关的肝脏疾病患者死亡率由肝脂肪变性对超声波与BMI≥23公斤/米2、代谢失调或T2D的证据。31日尽管如此,30%的西方人群经常省略早餐从他们的日常生活。32提出了几种机制来解释不吃早餐的潜在致病作用。首先,食物的美味性质已知衰落的一天,而且,因此,吃早餐可以减少后续热量摄入和防止体重增加。33这种关联似乎是常量营养元素特定的早上,高碳水化合物摄入量是加上后续减少碳水化合物摄入量在剩下的时间,和同样的蛋白质和脂肪消耗。34这些发现可能支撑不同的内分泌概要,饱腹感的激素,包括肽YY (PYY组)和glucagon-like肽1 (GLP-1)发现中午期间升高在吃与不吃早餐。35这些观察结果在一定程度上受到小,主要选取随机试验中,普遍不一致的结果关于早餐的体重和能量平衡的影响。36然而,午饭后餐后血糖控制是更健壮的一次早餐食用。37 38利用稳定同位素示踪技术,这“第二餐现象”似乎是由于胰岛素分泌早餐后抑制等离子体non-esterified脂肪酸(NEFA),从而提高骨骼肌胰岛素敏感性和促进更大的糖原存储午饭后。39

    除了这些代谢途径,也可能有生理组件来自吃早餐的好处。40一个单一的每日早餐被发现生理阶段的核心体温和心率1小时相比之下,一个晚餐。41类似的,第二个研究表明,不吃早餐6天在体温昼夜节律推迟了大约45分钟。42此外,早餐喂婴儿与睡眠周期的转变与研究表明,早上更早的时间类型色氨酸,消费的主要前体褪黑素,可以改善总体睡眠质量和触发早些时候影响到一天结束的时候。43 44综上所述,这些数据表明,早餐可能作为重要的外部线索或夹带的授时因子昼夜节律服务,以确保健康的同步行为和生理的昼夜循环。

    分布的能量摄入

    除了简单地吃早餐的好处,一些证据表明分发每日总能量摄入远离一天结束的时候可能会进一步改善代谢健康。例如,西班牙以人群为基础的队列随访3.5年以上表现出剂量反应关系比例更高能量摄入在午餐和低体重增加的风险。45同样,美国横断面分析发现消费> 33%的总能量在晚餐与肥胖的可能性更高。46第二个西班牙队列还研究了能量分布和入射代谢功能障碍之间的关系。能量摄入与性别最低四分位数的晚餐,或者发展中代谢综合征之间的范围从1.71到2.57第二个和第四个四分位数,分别。47这是复制在一个大的1245名非糖尿病,意大利非肥胖成年人随访6年来,在他高基线卡路里摄入量晚餐时的风险升高有关肥胖和代谢综合征的发生发展。最后,进一步分析在日本队列还演示了一个大的晚餐或睡前吃一与事件相关的非酒精性脂肪肝使用非侵入性分数定义为脂肪变性,甚至在控制了每日总能量摄入。48 49这些观察结果可能与已知的韵律性的胰岛素敏感性,可以早晨与夜晚相比,高出33%甚至在健康个体。50 51结果,适当的存储能力和膳食摄入葡萄糖和脂质代谢逐步受损。此外,超重个体随机消费大的早餐也有更大的体重,低水平的每日饱胃促生长素和更高的分数与接受等热量的大型晚宴。52

    当天晚些时候吃的不良代谢影响进一步强化了夜间的破坏性影响饮食和零食。这些行为与多种慢性疾病有关,包括非酒精性脂肪肝、肥胖、代谢综合征和心血管疾病。49 53 54明显高于血浆葡萄糖值、胰岛素和甘油三酯记录晚上饭后吃而白天一样的饭吃。55 56这种代谢表型的观察需要倒班,飞机晚点的人被迫消费食品日夜不同步的一般模式。57在极端顶端的是晚上吃综合症患者(NES),它的特点是晚上食欲过盛,夜间醒来早上对食品和厌食症。58这些病人展示重要的时间和振幅的变化各种生理标记,包括饮食习惯,皮质醇,饥饿激素和胰岛素,尽管保留规律的睡眠循环。NES,因此,代表了一个很好的例子,如何晚上吃东西会导致中央和周边计时机制之间的分离59与合成代谢功能障碍。60最后,生理偏好向类型(/深夜时间类型)与吃饭时间延迟,晚上不吃早餐和过多的热量摄入,61年这可能导致代谢性疾病和肥胖的患病率越高这组中观察到。62 63的确,晚上时间类型也可能与增加纳什在肥胖个体的严重程度,由分数合并肝生化、稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)、腰臀比和循环甘油三酯。64 65

    从斋月日禁食:见解

    禁食斋月期间的年度实践是观察到的许多>全球16亿穆斯林人口,需要从食物和饮料完全禁欲为整个农历从黎明到黄昏。而不是强制,限制热量的摄入的食物变得不那么频繁和专门的夜间。因此,斋月构成重大转变远离日常饮食习惯和代表一个独特的现实世界的机会去探索生理禁食和能量分布的影响。斋月的行为的影响是广泛和异构,影响睡眠,66 67锻炼68年和营养成分69年所有报告。这导致了体重和新陈代谢相关的变量的结果在健康和患病的人群。尽管如此,几个荟萃分析表明,斋月禁食通常与体重有关,69 70减少总脂肪量70年在代谢疾病危险因素和改进,包括血脂水平,71年血压71年和血糖参数。72 73斋月也已被证明能够改善患者的空腹血糖和HOMA-IR非酒精性脂肪肝与体重减轻和减少炎性细胞因子(如白介素6 (il - 6)和c反应蛋白(CRP))。74年20研究的荟萃分析主要健康个体也发现温和但在天冬氨酸转氨酶(AST),显著改善γGT、碱性磷酸酶和胆红素。75年其他几个研究都指向改善炎症和氧化应激的标记在斋月禁食;然而,这些改进是否发生独立的减肥一直难以破译。76 - 78

    减肥经验的斋月期间往往是最大的在那些已经超重和大多数回到基线体重后5周内恢复标准的饮食习惯。70 79此外,有矛盾的证据关于斋月的影响与独立研究显示总卡路里的消耗减少,不变,增加每日总能量摄入。69年然而,集中分析也表明,能量摄入往往在禁食期间前后保持一致。69年减肥和改善代谢健康经常发生尽管等热量的饮食建议禁食可能会触发保护机制单独从简单的能量限制。额外的差异是斋月会导致健康优势尽管独家夜间进食,这已被证明是有害的在前面讨论的其他上下文。这种饮食习惯的转变反映了概要饱腹感的荷尔蒙的变化,包括瘦素,调节能量代谢的重要作用和食物摄入量。斋月已经与削弱通常夜间海拔在一夜之间瘦素以及延迟峰浓度,反映出过渡到日落之后晚餐消费。80 81然而,目前还没有一致的证据表明特定的荷尔蒙概要文件之前,期间或之后饮食修改可以用作生物标记来预测未来的体重反弹。82年此外,斋月的饮食模式与深刻的时间变化在其他生理生物标记,包括褪黑素、皮质醇、睾酮、促甲状腺激素、催乳素和胰岛素,可以持续到1月后禁食。83年睡眠窗口也延迟和缩短约1小时。因此,尽管斋月在许多方面,举例一个非自然的饮食模式,似乎有一些关于禁食或限制饮食窗口的行为,最终导致受益。事实上,斋月禁食一直与调节关键调控蛋白参与葡萄糖和脂类代谢,生物钟功能和DNA修复。84年这导致了很多调查关于如果扶轮基金会的多效性的影响。

    间歇性禁食和time-restricted进食

    的观察性研究饮食模式与慢性疾病,已经有相当大的兴趣在过去二十年中操纵的饮食安排为了优化代谢健康。这围绕两个主要干预策略:定期禁食或,如果热量摄入是在较短的时间内严格限制混乱关系(或扶轮基金会在老鼠身上),这限制了每日吃剩下的天窗口禁食(图2)。如果策略使用的两个最常见的人类组成所谓5:2饮食和备用天禁食(ADF)方案。5:2的饮食,禁食2日发生非连续一周没有正式能量限制在剩下的5天。ADF涉及连续交替模式的饮食和禁食的日子。修改ADF允许一些能源消耗在禁食的日子里,通常高达25%的正常热量摄取,而传统的ADF通常包括完成每隔一天禁食。禁食的保护作用是公认的跨物种,包括简单的有机体,它已经进化到避免年龄相关性损伤在能源贫困环境。85年原核生物、线虫、酵母和老鼠都被证明有较长寿命当暴露于禁食或nutrient-scarce条件85 86(图3)。的分子机制与协调管理此响应在哺乳动物中是高度保守的重编程的许多代谢途径和压力阻力。这包括DNA修复增加,线粒体生物起源、自噬、抗氧化剂的差别,对这些基因的表达炎性通路。87年禁食的另一个基本的适应性反应是代谢开关从葡萄糖、脂肪酸和酮体作为燃料来源。这不仅是更节能但酮体也作为强有力的信号分子引发下游防护途径,包括那些涉及代谢障碍,非酒精性脂肪肝和纳什(例如,通过proliferator-activated受体γ共激活剂1α和成纤维细胞生长因子21)。88 89除了禁食的积极作用,也可能是有益的混乱关系夹带生物钟同步代谢途径和固定的进食。90 91

    IF and TRE strategies. Commonly employed IF and TRE strategies. Figure made with biorender.com. IF, Intermittent fasting; TRE, time-restricted eating.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    如果和混乱关系策略。如果和混乱关系策略普遍采用。图用biorender.com。如果,间歇性禁食;混乱关系,time-restricted吃饭。

    Mechanistic basis for improved metabolic outcomes following fasting and TRF/TRE. The benefits of fasting (right) and TRF/TRE (left) are well conserved across simple organisms, rodent models and humans. Fasting has pleiotropic effects, including anti-inflammatory properties, weight loss through adipose browning and exerts a beneficial impact as a result of metabolic switching from glucose to fatty acids and ketones as a source of fuel. Time-restricted calorie intake introduces additional benefits by aligning circadian rhythms across multiple tissue types. 5:2, 5 days eating 2 days fasting; ADF, alternate day fasting; FPG, fasting plasma glucose; HbA1c, glycated haemoglobin; LSM, liver stiffness measurement; NASH, non-alcoholic steatohepatitis; TRE, time-restricted eating; TRF, time-restricted feeding. Figure made with biorender.com.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    机械基础代谢改善结果后禁食和扶轮基金会/混乱关系。禁食的好处(右)和扶轮基金会/混乱关系(左)都保存在简单的有机体,啮齿动物模型和人类。禁食有多效性的影响,包括抗炎作用,减肥通过脂肪褐变和施加有益的影响由于代谢葡萄糖转变为脂肪酸和酮作为燃料来源。通过调整生理节律Time-restricted卡路里摄入量介绍了额外的好处在多个组织类型。5:2,5天吃2天禁食;ADF,另一天禁食;台塑,空腹血浆葡萄糖;糖化血红蛋白、糖化血红蛋白;LSM、肝脏硬度测量;纳什,非酒精性脂肪肝; TRE, time-restricted eating; TRF, time-restricted feeding. Figure made with biorender.com.

    如果混乱关系的证据在临床前模型的非酒精性脂肪肝和纳什

    大量研究报道如果全身重量的积极作用,减少脂肪和葡萄糖在啮齿动物模型体内平衡91 - 96(图3)。例如,与食源性肥胖小鼠体重显著减少(~ 45%)暴露在4周的ADF和随意喂养相比,尽管相当于累积热量摄入。95年这些变化与更大的胰岛素敏感性,降低肝脏甘油三酯含量和降低血清丙氨酸转氨酶(ALT)浓度。非常类似的改善肝脏表型也被观察到16周后2天喂养和1天禁食(2:1)疗法在超重的老鼠。94年适应在脂肪组织似乎这些代谢优势的核心。94 95 97例如,禁食可以选择性地刺激米色白色脂肪组织内脂肪发展导致通过non-shivering产热增加能量消耗和减肥。95年这可能是介导通过改变肠道微生物群组成,如果是与醋酸和乳酸bacterial-derived海拔随后驾车通过调节脂肪组织褐变monocarboxylate转运蛋白1表达。95年此外,无菌鼠抗fasting-induced布朗宁,恢复后microbiota-transplantation与后续改善代谢体内平衡。95年然而,这些修改脂肪细胞生理学显然没有翻译成人类谁卡路里限制似乎改善代谢健康脂肪组织褐变的独立。98年禁食协议也可以直接改善肝脏组织学纳什的啮齿动物模型中表达下调肝脏炎症通路,修改脂肪生成的基因表达和增加自噬的标志。96 99 - 102一项研究还发现,48小时禁食,抑制肝星状细胞激活和减少胶原蛋白沉积Abcb4- / -慢性肝纤维化小鼠模型。103年

    扶轮基金会,即使高脂肪饮食(HFD),也已被证明能够逆转或防止与肥胖相关的并发症,包括胰岛素抵抗、体重增加,肝脂肪变性和系统性炎症,在老鼠身上。104 - 106再次,许多这些变化发生总卡路里限制的独立。扶轮基金会也正常化HFD-related肝脂质合成相关基因的表达。106年扶轮基金会只有2周可导致急性肝小叶炎症和内质网减少压力,这之前重要的减肥。107年此外,在纳什的一种啮齿动物模型,6周的扶轮基金会减少组织学炎症程度类似于联合治疗obeticholic酸和semaglutide扶轮基金会也呈现正相关关系显著改善肝纤维化(仅作为会议提供抽象的形式)。108年这些好处为突出的生理调整饮食习惯的重要性,代谢途径和生物钟。Feed-fasting周期驱动的日常节奏营养的关键调节体内平衡的活动(例如,AMPK,分子和AKT),在健康的条件下,与自治的昼夜节律并行运行,由时钟转录因子(如BMAL1,时钟,每哭)。109年扶轮基金会在肥胖老鼠可以修改这些周期性组件通过改善分子,mTOR AMPK途径功能,增加核心时钟组件在肝脏的表达104年(图3)。通过增加脂肪细胞的生理振幅生热作用,限制饲养在活跃阶段可以保护小鼠免受食源性肥胖通过增强的能量消耗。110年此外,扶轮基金会能防止肥胖的可预测的进化,代谢综合征,纳什在小鼠遗传或环境钟distuption。111 112这些变化可能是由胰岛素和胰岛素样生长因子1 (igf - 1)在应对生产食物,这有助于确定昼夜节律的相位和振幅体内通过增加/合成。113年胰岛素和igf - 1的这个动作并不局限于任何特定的组织,并促进广泛的基因表达和行为协调喂食的时间。最后,尽管如果单独和扶轮基金会往往认为,机械基础这两个往往与饮食干预和重叠。例如,卡路里限制的条件下,老鼠开始self-impose慢性2小时喂养周期和其他地区禁食与积累效益整体寿命。114年综上所述,所有这些证据在动物模型中指出,如果和混乱关系作为一种有前途的治疗方法适合人类代谢疾病和非酒精性脂肪肝。

    如果患者的安全性和有效性的肥胖和代谢功能障碍

    在健康志愿者身上进行临床研究已经表明,如果赋予广泛的好处在标记的代谢出现健康和安全,耐受性良好,即使长时间的6个月。115年尽管深刻的热量限制强加在禁食的日子,参与者并没有完全补偿增加的卡路里摄入量在喂养的日子。115年这积累能量赤字导致体重和脂肪量减少。体重还可能出现独立的好处通过循环介质的心血管和免疫调节效应如酮体和多不饱和脂肪酸,增加禁食。115 116值得注意的是,尽管大量的研究异质性,绝对卡路里限制(0%卡路里在禁食的日子)很少被报道在文献中大多数协议更愿意雇佣25%的每日卡路里需求在禁食的日子。

    大量的随机对照试验(相关的)专门探索的好处如果在肥胖和代谢疾病。这些研究一贯表明如果与能源有关赤字和减肥在干预期间从3%到8%不等的8 - 12周。117年然而,在一对一的试验,减肥的程度通常是相当于观察连续卡路里限制(CCR)。这是通过网络荟萃分析证实24个研究表明,如果方案导致类似程度的减肥CCR(平均差:−0.26公斤的2-26周)。118年没有明确的证据表明5:2或自动测向方法的相对优势。118年介入术后体重增加之间也出现类似的如果和CCR,一项研究显示,两组恢复~ 30%的累积6个月内减肥。119年不同于临床前研究,缺乏精确匹配的人体试验的卡路里摄入量之间的武器。这使得很难确定是否有助于减肥和代谢改善能源独立的限制。尽管变量的结果,如果超重患者的研究往往显示纵向改善血糖参数包括HOMA-IR、空腹血糖和胰岛素,尽管这些变化很少是优于观察连续卡路里限制(CRC)。119 - 121单个试验患者T2D发现5:2禁食疗法和CCR出现同样安全有效的降低糖化血红蛋白(HbA1c)在12个月期间。122年总体而言,荟萃分析的试验,包括健康和疾病的人群,已经表明,如果带来有益的结果与基线相比,在空腹血糖、空腹胰岛素,HOMA-IR,以及心血管标记,包括低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和血压。123年此外,如果也可以改善全身炎症超重患者血浆蛋白质淀粉样蛋白的含量降低,il - 6、CRP,124年肿瘤坏死因子(TNF) -α干扰素γ和脂联素增加120年所有报告。

    如果还出现安全没有胃肠道症状的频率增加,疲劳、易怒或眩晕与热量限制标准。120 125虽然有早期的担忧,如果可以使饮食失调行为(如暴食,清理和消极身体意象知觉),这还没有被证明在临床试验中。125年应该小心谨慎,然而,当启动如果患者或混乱关系T2D尤其是胰岛素或那些代理。126年如果与一个小的绝对风险增加有关那些情节,虽然这可以减轻医生的监督,低血糖教育和先发制人的修改的药物剂量。127年然而,坚持如果确实保持挑战一些人退学率往往会高于观察CCR,范围在4%和58%之间。121 128 129的认知因素虽然不尚未全面调查,如果确实需要参与者定期准确监测能量摄入可能导致减弱的遵从性。因此,混乱关系可能是一个更有吸引力的饮食策略来一些人,让他们简单地“观察时钟”而不是精心计算卡路里的消耗。这是证明在24相关的荟萃分析研究保留利率作为合规最高的总指标混乱关系(94%),其次是5:2饮食(88%)和ADF (85%)。118年

    如果非酒精性脂肪肝患者的临床试验

    几项研究已经探讨了有益如果专门在非酒精性脂肪肝患者的影响。霍尔默等执行的非盲随机试验5:2禁食疗法相比,低碳水化合物高脂肪饮食(LCHF)或标准的护理(SoC)(日常生活方式的建议),74例诊断为非酒精性脂肪肝通过成像或FibroScan衰减参数控制(帽)。128年与SoC相比,5:2和LCHF饮食都与更大的绝对减少脂肪变性(5:2饮食:−6.1%,LCHF:−7.2%, SoC:−3.6%)和体重(5:2饮食:−7.4公斤,LCHF−7.3公斤,SoC−2.5公斤)。为期12周的5:2干预也导致肝脏硬度显著改善(−1.8 kPa)、ALT (−17.6 U / L), HOMA-IR、糖化血红蛋白和低密度脂蛋白与基线相比。同样的,在另一项研究中,8周的ADF建立临床诊断的患者非酒精性脂肪肝会导致更多的削减在超声肝脂肪变性,改善肝纯粹的波弹性成像和降低ALT而随意吃。130年蔡等还演示了如果是一个有效,同时个人战略与非酒精性脂肪肝、ADF是> 5% wt损失和改善dyslipidaemia即使只有4周。131年增量减肥随后在12周观察并发减少脂肪量优于随机控制饮食虽然没有明显改善肝脏硬度测量(lsm)与基线相比。131年值得注意的是,没有如果的试验(或混乱关系)已经完成了超重肝硬化患者。减肥的相对风险和好处在这个特定的病人组辩论的主题。5% - -10%的体重在补偿肝硬化可以减少肝脏疾病进展和提高入口压力,132年有残留的担忧可能沉淀sarcopenia和呼吸困难。令人放心的是,没有失偿事件是在一个随机试验报告的semaglutide补偿纳什肝硬化尽管wt损失9%。133年试验,如果在老年人群和高性能的运动员也没有表现出任何对减少肌肉或函数。134 135然而,失代偿肝硬化患者做代表一个人减肥干预风险特别高集团(包括如果和混乱关系)应该被谨慎地实现与多学科专家输入,结构化的锻炼和充足的蛋白质摄入量与国际社会实践指南。136 137最后,夜间的有益作用的营养补充或一个晚上的小吃的蛋白热能平衡一直是建立在肝硬化患者,从而提供一个额外的理由谨慎使用如果和混乱关系组以外的临床试验。138年

    安全性和有效性的混乱关系患者的肥胖和代谢功能障碍

    混乱关系涉及限制能量摄入的窗口到一个特定的时间每天只有水和剩余的天零卡路里的饮料。吃窗口期间,个体通常允许随意吃没有任何卡路里限制。大多数人类试验采用饮食窗口持续6小时至10小时。这个时间已被证明是安全的,耐受性良好,并倾向于产量最大的临床益处。短窗口(如4小时)与小的风险增加相关的不良事件(如头痛、情绪变化和恶心)没有额外的代谢的改善139年和更长的持续时间(≥12小时)开始模仿自然的饮食习惯和没有显示任何功效的信号。140年

    尽管混乱关系不明显试图减少能量摄入,通过限制饮食窗口6 - 10小时,个人自然减少热量消耗566千卡/天(−30%)。139年这一直是与减肥有关的大约3%总脂肪量与相应减少-4%,BMI和腰围。141 - 144然而,有趣的是,体重下降的程度与混乱关系似乎小于观察等效热量减少了在标准CCR(−5%至7%)。121 129 145这些发现可能与食物日记报告不准确的混乱关系试验或由于未知的生理机制。相关的荟萃分析证实了这些观察结果显示,如果饮食减肥可能是最有效的策略,其次是CCR,然后混乱关系。118年然而,尽管相对温和的体重减少,混乱关系与重要,往往不成比例的代谢疾病的改善健康。事实上,一些临床研究显示有益影响调节葡萄糖的氧化应激和血压独立于减肥。146 147

    以及控制饮食和禁食的时间周期,每日吃的时间窗口已经增加调查的主题。混乱关系大体可以归类在早期的混乱关系之间的光谱(可能)当最后一餐是吃中午和晚混乱关系(lTRE)在晚上当晚餐食用。一些随机试验证明早期的优越性与lTRE关于减肥,血糖控制,饱腹感激素概要文件(例如,减少胃促生长素和增加PYY组)和饥饿的分数。148 - 151荟萃分析的研究也表明,可能与胰岛素敏感性最大的改进有关。152年虽然大多数研究规定的能源消耗,一些团体允许自己挑选吃的窗口在体重和代谢参数与相应的提高。144年当参与者被允许选择他们喜欢的吃,多数会选择提前或中间时间段,所有吃完成>睡前2小时空腹血糖与改善。153年这个重新加强观测数据显示,晚上尽量减少能量摄入与代谢改善健康。吃当天早些时候确保热量摄入发生时最大的胰岛素敏感性,以及当时的内部生物钟最敏感的是外部输入。

    混乱关系可以让人类新陈代谢的生理调控

    一些人类研究直接混乱关系在生理指标的影响进行了探讨。首先,混乱关系与皮质醇节律的振幅的增加而褪黑激素水平,这主要是通过明暗信号的影响,不受影响。154年详细的代谢表型出现的肥胖男性参与者也证明标志着24小时的胰岛素,改变NEFA和甘油三酯后8周的自我选择的10个小时的混乱关系。154年这些系统性的变化似乎发生之后迅速膳食干预,在第二项研究超重个体显示类似的循环胰岛素的变化,NEFA、抑胃肽和GLP-1后只有4天的混乱关系。155年这些波动发生在平行与全血增加多个生物钟基因的表达和基因参与长寿和自噬(例如,SIRT1和BDNF)。148年这些发现证实了在健康志愿者的进一步研究,也显示普遍增强的时钟在外周血基因表达,这与早期相比之下,中午混乱关系更加明显。156年除了循环生物标志物,混乱关系也直接影响新陈代谢的节奏行为活跃组织已知积分非酒精性脂肪肝的发病机制,包括脂肪和骨骼肌。在皮下脂肪组织,混乱关系有非凡的能力引发数百个基因的振荡,否则无节奏的基线。154年这包括基因在脂肪生成,脂肪褐变和途径调解脂肪生成(如SREBF1)一个重要的角色在脂肪组织胰岛素的敏化作用。157年同样,短期混乱关系超重男性倾向于推进两循环血清代谢物的生理阶段,基因控制骨骼肌氨基酸运输。158年这些后者的变化,然而,发生在没有改变肌肉时钟基因振荡,这表明混乱关系可能组织影响代谢功能独立自主的钟表机械。需要进一步的实验工作在人类破译喂养线索重组昼夜代谢的作用,包括微分影响中央和外围时钟。一些研究也表明有益的混乱关系对睡眠质量的影响和持续时间进一步暗示的作用在建立生理调整饮食习惯。159年这个概念还演示了通过积累数据显示混乱关系的利益需要倒班与生理失调往往不再吃窗户和更高的总能量的摄入。160年在最近的一次随机试验,包括24小时倒班消防员,混乱关系改善极低密度脂蛋白(VLDL)粒子大小、生活质量和睡眠障碍,导致降低糖化血红蛋白、血压与心血管风险升高的基线。161年

    混乱关系在非酒精性脂肪肝的治疗潜力

    混乱关系研究在过去二十年中主要围绕在单臂,概念纵向研究或小试点试验在短时间内改善体重和心血管标志物作为最常见的主要结果。尽管如此,积极发现的广泛的再现性使得该领域扩大指数与众多大型,更严格的相关计划或正在不断扩大范围的慢性疾病。144年现在有明确的理由进一步勘探的混乱关系特别在非酒精性脂肪肝。上面讨论的背景是引人注目的证据;生理失调与肝代谢功能障碍有关,混乱的饮食模式使脂肪变性和炎症,混乱关系让昼夜输出和已被证明可以改善非酒精性脂肪肝进展的关键驱动程序,包括体重和胰岛素抵抗(图4)。

    Rationale for the application of TRE in NAFLD. Multiple strands of evidence point toward the therapeutic potential of TRE in NAFLD and NASH. Timing of energy intake, circadian rhythms and metabolic phenotype are all intrinsically linked. These interactions can be positively influenced by TRE which has been shown to restore the rhythmicity of metabolic pathways and is known to improve major drivers of liver disease progression, including obesity and insulin resistance. NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease; NASH, non-alcoholic steatohepatitis; TRE, time-restricted eating. Figure made with biorender.com.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    理由混乱关系的应用在非酒精性脂肪肝。多股的证据指向混乱关系在非酒精性脂肪肝的治疗潜力和纳什。能量摄入的时机,昼夜节律和代谢表型都是内在联系。这些交互可以积极影响混乱关系已被证明能够恢复代谢途径的韵律性,改善肝脏疾病进展的主要因素,其中包括肥胖和胰岛素抵抗。非酒精性脂肪肝,非酒精脂肪肝;纳什,非酒精性脂肪肝;混乱关系,time-restricted吃饭。图用biorender.com。

    目前存在一些数据报告一个混乱关系的非酒精性脂肪肝患者受益。在中国审判,蔡等96年报道的结果非酒精性脂肪肝患者高LSM基线(> 9.6 kPa)那些随机自我选择的8小时混乱关系窗口。131年而控制饮食,混乱关系是耐受性良好,与重要的减肥(−4.8%),降低脂肪和改善甘油三酯超过12周。然而,并没有改变在LSM可能由于干预期相对较短和脂肪变性的研究没有包括评估,炎症、肝生化和生理标记在基线或随访。在T2D的第二个随机对照试验显示,吃早餐和午餐(06:00时- 16:00)/ 12周更有效地减少体重,空腹血糖和肝内甘油三酯(IHTG)比相同的卡路里限制跨越六顿小餐一天。最后,一个严格的审判等88肥胖和非酒精性脂肪肝患者随机接受混乱关系与热量限制(喂饲和16:00时)或独自卡路里限制为12个月。所有参与者在男性和< <消耗1800千卡/天1500千卡/天为妇女和收到定期电话提醒和面对面的营养师输入。两种干预导致大量的减肥> 10%的显著减少IHTG和LSM强调实现能源的重要性赤字肥胖和非酒精性脂肪肝的管理。虽然混乱关系显著提高HOMA-IR与每日卡路里限制相比,它不是优越在减少IHTG作为主要终点。这可能与研究的特别严格的热量目标掩蔽相对微妙的利益来源于微分食品时机。探索混乱关系能否实现有意义的临床利益不那么咄咄逼人卡路里限制将有助于建立这个策略是否具有实际临床试验设置以外的适用性。

    两个进一步相关的个人没有建立非酒精性脂肪肝报道倾向改善肝功能生化混乱关系。谢等显示温和但显著减少等离子体在健康志愿者随机AST可能(−3 U / L)与控制饮食相比,发生在与减少炎症介质(如TNF-α和引发),改善胰岛素敏感性,调节时钟基因表达和增强肠道微生物多样性。156年10个小时的混乱关系的第二项研究代谢综合征患者12周也降低10%在AST和ALT,尽管这没有达到统计学意义(p = 0.09)。147年需要专用的试验进一步将肝脏特异性结果well-phenotyped NAFLD患者/纳什为了建立有效性和潜在破译机械途径有助于改善肝脏健康和代谢。几个额外的混乱关系相关的非酒精性脂肪肝患者目前在clinicaltrials.gov注册。这些报告的一系列目标样本大小最多达到400例(NCT05579158)和变量干预正规6周和16周之间。主要结果在这些活性试验主要集中于肝脂肪变性评估磁共振技术或帽。一些组织还计划报告肝脂肪从头合成(NCT04997486)以及标记的纤维发生氧化应激和改变肠道微生物群(NCT05220956)。目前尚不清楚这些试验将在多大程度上探索混乱关系对昼夜节律的影响,睡眠和昼夜模式肝代谢和炎症。未来的研究将需要建立的长期疗效和耐受性这些方案在NAFLD患者和直接比较不同禁食方案和卡路里限制阈值。

    最后,尽管积累人类的数据信号如果混乱关系的好处,这些饮食干预措施目前未在国家和国际有关代谢性疾病的临床实践指南,包括非酒精性脂肪肝(表1)。这可能是部分原因是缺乏有关目前well-powered试验的数据报告临床结果或健壮的替代终点。还没有确认在临床指导方针,不健康的时间能量摄入(如不吃早餐和夜间进食)可能代表的代谢性疾病的危险因素。在未来几年,随着该领域的不断进步,很可能越来越多的共识声明承认卡路里摄入量的修改时间的价值作为一个潜在的非酒精性脂肪肝的预防和治疗策略。

    把这个表:
    表1

    参考时间能量摄入的社会准则非酒精性脂肪肝与代谢疾病

    结论

    时间饮食习惯,肝脏内稳态,生物钟功能和代谢健康都是内在联系。食物摄入量是一个极其强大的外部时间线索,它有助于肝能量代谢fed-fasted周期同步的节奏,独立的光暗周期。因此,某些non-physiological饮食行为,包括错过早餐,不规则的膳食模式和夜间吃零食,与不良密切相关的代谢和肝表型。然而,这提出了一个令人兴奋的机会对于治疗干预虽然操纵卡路里摄入量的时机。如果协议在人类在大量的临床数据显示,多个有利的代谢途径的调节在营养匮乏的条件下。此外,混乱关系可能促进增量收益超出禁食重新同步昼夜节律跨多个代谢活跃的组织参与非酒精性脂肪肝的发病机制。因此,混乱关系已被证明在临床试验中是安全、有效的方法来减少脂肪变性和改善代谢综合征的多个领域。综上所述,有一种强烈的理由进一步详细的探查肝脏特异性混乱关系和这种膳食策略的好处可能成为一个有前途的管理选择患者非酒精性脂肪肝和非酒精。

    伦理语句

    病人同意出版

    伦理批准

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    脚注

    • 推特@tom_marjot

    • 贡献者TM是负责审查的概念和设计,进行文献检索和合成的证据,并写了初稿的手稿。所有作者都参与工作的重要修订。

    • 资金TM收到资金通过威康信托基金会临床研究培训奖学金(ref . 102176 / B / 13 / Z)。JWT收到资金通过一个项目由英国医学研究理事会(MRC)(计划ref / P011462/1)先生。LH收到资金通过英国心脏基金会的高级研究员奖学金(奖学金ref。FS / SBSRF / 21/31013)。DWR收到资金通过NIHR牛津健康生物医学研究中心(格兰特参考号:NIHR203316;MRC:先生/ W019000/1先生/ V034049/1)。没有参与写作的资助者的手稿或决定提交出版。

    • 相互竞争的利益JWT已经收到提交的工作以外的个人费用作为辉瑞和Poxel的顾问委员会成员,作为一个数据和安全监测委员会成员诺华。TM已收到教育从福尔克谢礼,当前以外的工作。没有额外的利益要申报的东西。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。