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数据来自Altmetric.com
肥胖是当前全球健康危机的一个关键因素，是导致从心血管疾病(CVD)、2型糖尿病(T2D)到呼吸系统疾病等主要发病和死亡原因的主要风险因素。1虽然不健康的饮食、久坐不动的生活方式以及多遗传风险是肥胖的主要原因，但最近的研究表明，肠道微生物群也起着一定的作用。2大量证据表明，与健康对照组相比，肥胖受试者的肠道菌群组成和功能发生了变化。3 - 5此外，某些前瞻性观察和介入性研究已经确定了肥胖发病前的微生物组特征6 7或者影响对饮食的反应8尽管如此，由于微生物群以及宿主和环境影响因素的个体间差异很大，以及缺乏方法标准，精确识别微生物组生物标志物是困难的，所有这些都阻碍了评估其在肥胖中的因果作用的进展。迄今为止，微生物基因丰富度和多样性的降低是与肥胖易感性相关的最一致的特征6还有严重性。3 - 5肠道菌群或宿主-微生物共同代谢过程产生的代谢物也可能在肥胖和相关并发症中发挥有害或保护作用(有待综述)9)．例如，其中包括三甲胺氧化物，它是由膳食胆碱和肉碱由宿主的肠道微生物和肝脏酶产生的，与心血管疾病风险和胰岛素抵抗有关。由组氨酸分解代谢产生的丙酸咪唑参与胰岛素抵抗和T2D。支链氨基酸和吲哚衍生物(如3-吲哚丙酸)分别与胰岛素抵抗或肠道屏障保护以及胰岛素分泌和敏感性有关。短链脂肪酸，尤其是丁酸，与肠促胰岛素在饱腹感、胰岛素敏感性和葡萄糖耐量方面的增强作用有关。
事实上，肠道是数万亿微生物的栖息地，是抵御不健康饮食影响的第一道防线，也是饮食健康介质，影响调节器官间交流和全身代谢的代谢、内分泌、免疫和神经途径。10解开这些复杂的相互作用是如何起作用的，对于查明消极影响代谢表型的因果机制，并确定更精确的策略来拦截疾病触发因素的循环级联，从而改善肥胖管理方案是至关重要的。
在肠道,贝尔达等接受识别机制的挑战，通过肠道微生物群的改变可以在功能上参与严重肥胖，应用转化研究方法，并验证不同研究模型中的发现。11总的来说，这些结果指出了能够向宿主提供生物素的微生物基因的低丰度所起的作用，这与在受影响的受试者中检测到的亚最佳生物素状态和代谢功能障碍和炎症的特征相一致。11
人类宿主生物素的主要来源来自饮食，但肠道细菌也可以合成生物素，因此，可能有助于宿主的生物素状态。生物素作为酶的辅助因子，例如，参与丙酮酸羧化生成草酰乙酸并触发脂肪酸生物合成，有助于脂肪组织和全身代谢。12
生物素缺乏在肥胖和T2D中都有描述，此外，补充生物素已被证明可以改善患者的糖代谢。13在肠道,贝尔达等已经超越了这些最初的观察，并且是第一个将肥胖严重程度(体重指数> 35-40 kg/m2)，从而降低肠道细菌细胞数量和可能参与生物素代谢的微生物基因。11这是通过对来自MetaCardis队列的约1500名受试者的粪便微生物群进行横断面分析，并通过量化总微生物细胞将宏基因丰度的相关数据转换为绝对数据后进行比较。具体来说，该研究显示了参与生物素生物合成和摄取的基因的减少，以及微生物生物素生产者(由变形菌门和拟杆菌门分类群主导的生物素原营养体)和消费者(由厚壁菌门分类群主导的生物素缺乏营养体)的减少。理想情况下，这些发现应该得到功能组学分析结果的支持，以更准确地预测微生物群落的真实代谢能力。即便如此，之前的基因组和体外研究都与Belda的观点一致等的研究结果显示，厚壁菌门(phylum Firmicutes)中最丰富的丁酸盐生产者具有多种维生素营养不良者，它们在肠道生态系统中茁壮成长的能力可能部分依赖于其他微生物群落成员提供的维生素。14
与Belda相反等之前的研究报告了肥胖和T2D患者中可能参与生物素生物合成的基因的丰度增加，基于宏基因的相对丰度的比较，13而不是绝对的量化。因此，该研究发表在肠道也邀请我们回顾以前的教条和研究，旨在发现肥胖和/或T2D的微生物组特征，例如拟杆菌而不考虑细胞负荷及其对微生物组功能的影响。3.
与第一次在严重肥胖受试者身上的发现相一致，Belda等研究还表明，无论是人类还是动物，减肥手术都能增加微生物生物素的产生，并改善宿主生物素的状态。11
此外，作者通过对高脂肪饮食(HFD)诱导的肥胖进行动物研究，在巩固他们的假设方面取得了进展，这降低了微生物数量和生物素基因潜能以及宿主的生物素水平。然而，这项研究并没有证明因果关系，因为对生物素的影响可能是由于饮食或饮食诱导的生态失调，或者两者兼而有之。事实上，肥胖和肥胖性饮食诱导的肠道炎症可能通过改变生物素转运蛋白的表达和吸收直接导致生物素状态受损。15反过来，生物素缺乏理论上也会损害免疫力并导致炎症。15
作者进行了额外的小鼠研究，以解决主要问题，即微生物群提供生物素的潜在能力的降低是否与宿主的生物素状态不良有因果关系，还是仅仅是严重肥胖中细菌细胞计数减少的结果。在无菌(GF)、抗生素处理的特定无病原体小鼠中进行的研究，特别是通过从人到小鼠的粪便微生物群转移进行的研究，提供了更明确的结论。在以GF为饲料喂养的小鼠中，微生物群的缺失和抗生素治疗导致的微生物负荷减少都降低了它们的血清生物素水平，这支持了微生物群在向宿主提供B族维生素方面的因果作用。可以肯定的是，从两名严重肥胖的受试者和两名细菌生物素产生量增加的瘦弱受试者身上转移的人类微生物群，另一方面表明，西方饮食和饮食喂养个体的肥胖微生物群对小鼠的生物素状态都起着因果作用。不可能将这一发现推断为严重肥胖，因为微生物群的转移是有意对具有特定微生物组特征的受试者进行的;然而，选择服务于研究的目的，结果支持了作者的假设。这些发现也促使人们考虑在这一研究领域取得进展的必要性，并促进个人微生物组数据的分层和个性化诊断、预后和治疗方法的使用。事实上，个体化很重要，因为并不是所有严重肥胖的受试者都显示出微生物基因丰富度降低，可能在40%到75%之间。5 11值得注意的是，西方或高热量饮食对生物素状态的影响最大，尽管饮食方案例证了一种极端情况，但结果也指出了饮食在营养不良肥胖表型中的突出作用。
此外，作者还探讨了新知识的临床适用性。为此，他们给患有hfd引起的肥胖的小鼠口服生物素和一种益生元(低聚果糖)。结果显示，体重、葡萄糖代谢和生物素状态得到改善，微生物多样性和生物素生产的功能能力也得到改善。特别令人感兴趣的是fos治疗小鼠的结果，其中生物素生产者的相对丰度增加，同时生物素转运体(营养不良)减少。与人体研究相比，这一发现有力地支持了肠道细菌有助于向宿主提供生物素的观点。然而，仍必须确定益生元对生物素状态的影响是其抗致肥作用的结果还是诱导微生物群变化的结果。
这篇论文的一个关键含义是，考虑到患者分层过程中宿主的生物素状态和微生物群特征，以及严重肥胖临床管理中的微生物群调节剂，这一知识有可能转化为实践。尽管如此，针对人类肠道菌群的干预措施的有效性还需要进一步的证据来证实这一假设。
总的来说，这项研究很好地说明了如何获得对微生物群在特定条件下作用的机制理解，并通过并行使用能够证明因果关系的模型来证实大型观察性研究中产生的假设。
这项研究还提出了许多其他问题:肥胖和缺乏生物素生产基因的微生物组结构，哪个先出现?细菌的营养不良/潜在消费者和原营养体/潜在生产者相互作用并影响人类宿主的维生素供应吗?考虑到生物素的吸收主要发生在空肠，那么大肠和小肠中微生物组的生物合成潜力是否存在差异?考虑到人类微生物群的可变性和对纤维的个性化反应以及不同的肥胖表型，饮食干预(益生元)的影响是否也适用于人类?
伦理语句
患者发表同意书
伦理批准
这项研究不涉及人类参与者。
脚注
推特@YolsanzSanz
贡献者YS起草了评注，MO和YS修改并批准了将出版的最终版本。
资金YS是西班牙科学与创新部(MICINN) (pid2020 - 119536mb - i00和PDC2021-121659-I00)、巴伦西亚创新局(INNVA1/2021/32)和欧盟委员会H2020计划通过早期原因项目(赠款协议:848158)的赠款获得者。MO是H2020年欧洲Marie skodorska - curie行动的受益者(资助协议:890545)。
相互竞争的利益YS是多项肠道细菌应用于对抗肥胖的专利发明人(PCT/ES2013/070309;PCT / ES2019/070821;PCT / ES2019/070882)。
患者和公众参与患者和/或公众没有参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
出处和同行评审委托;内部同行评审。