条文本
PDF
摘要
背景:食管远端腺癌的发病率正在上升，慢性反流和巴雷特食管被认为是危险因素。因此，在上消化道内窥镜检查中可靠地检测巴雷特食管是必须的，但需要内窥镜检查和组织学检查来确认。对于内镜下怀疑但组织学阴性的患者，或反之亦然，或内镜下没有怀疑但活检诊断为胃-食管交界处肠化生的患者，尚未进行前瞻性研究。
患者和方法:在一项前瞻性多中心研究中，929例患者(51%为男性，平均年龄50岁)被推荐进行上消化道内窥镜检查;59%的人有反流症状。注意Z线的内窥镜方面和任何Barrett食管的怀疑，并对所有患者从Z线(n = 4)，胃贲门(n = 2)，身体和胃窦(n = 2)进行活检。特化肠化生(SIM)阳性的活组织检查由参考病理学家进行了最终的巴雷特食管诊断。所有内镜和/或组织学怀疑Barrett食管的患者均被邀请进行随访内镜检查;其余病例(无内镜或组织学怀疑Barrett食管)进行临床随访。
结果:235例巴雷特食管内镜和/或组织学检查呈阳性的患者中，63%同意再次进行内镜检查(平均随访时间为30.5个月)。46%经内镜诊断为Barrett食管，但没有组织学证实的患者(A组)显示相同的分布，另有42%没有Barrett食管，11%的患者在随访的内镜和活检中均证实Barrett食管。在初步内镜下Barrett食管组织学诊断阴性的组(B组)中，随访显示26%的患者无Barrett食管，46%的患者无Barrett食管，17%的患者确诊Barrett食管(内镜+组织学)。在研究人群中，16例患者在最初的内镜检查中经组织学证实存在Barrett食管，随访时70%的患者保持不变(C组)。其余在内镜或组织学检查中均未出现Barrett食管初始诊断的患者(D组)仅进行了临床随访(平均随访期38个月)，在100例在研究方案之外再次内镜检查的患者中发现了1例Barrett食管确诊病例。然而，在研究期间没有任何患者发现任何不典型增生或食管远端癌。
结论:即使在专门的消化病学背景下，随访时推定的内镜或组织学诊断Barrett食管的重现性也很差。只有10-20%的内镜或组织学怀疑Barrett食管的病例在2.5年的随访后建立Barrett食管。该人群发生异型增生的风险很低，因此可能不需要细致的随访。
- SIM，特化性肠化生
- 巴雷特食管
- 贲门
- oesophagogastric结
- 肠上皮化生
- 腺癌
- 筛选
- 监测
来自Altmetric.com的统计
食管远端腺癌的发病率增加，1，2这可能与巴雷特食管和慢性反流疾病有关，已经把注意力集中在巴雷特食管的内镜检测上。关于如何在内镜下可靠地诊断各种形式的Barrett食管(长/短)以及是否应该对化生的小舌头进行活组织检查，甚至在内镜下从正常的胃-食管交界处进行活组织检查，以确定Barrett食管的短和早期形式的争论已经出现。根据最近的指导方针，3.巴雷特食管通过内窥镜诊断，并通过组织病理学证实特化肠化生(SIM)的存在，尽管在这个话题上有很多争论，但建议进行短和长形式的随访。4
由于巴雷特食管诊断的临床后果是终生随访的，对属于巴雷特食管类别的患者的精确定义是必须的。在没有组织学证实的情况下，内窥镜诊断为巴雷特食管的患者，或者相反(在内窥镜下不明显的胃食管交界处，活检诊断为巴雷特食管的患者)，需要提高警惕的问题仍有待回答。由于各种原因，6-36%的内镜下患者在正常的胃食管连接处发现了肠化生，5，6但后续数据有限。另一方面，内镜下发现Barrett食管但活检未证实的患者未接受检查。
因此，我们开展了一项前瞻性研究，在多中心(室内和门诊)内窥镜检查的框架下，涉及大量未选择的患者，主要研究目的是评估经内窥镜检查或组织学检查怀疑为Barrett食管的患者的中期过程，而没有通过相应的其他检查进行初步确认。
患者和方法
选择的病人
这项多中心研究是由慕尼黑胃肠病学工作组进行的。患者在八个胃肠病学中心进行了为期八个月的招募。年龄在18 - 80岁之间，既往无Barrett食管病史或上消化道不典型增生/癌的任何患者都有资格接受上消化道内镜检查以评估消化不良和/或反流症状。进一步的排除标准是已知的恶性疾病、既往(部分或完全)胃切除术、严重的共病、不愿意参与或无法提供知情同意，以及排除安全活检的条件(凝血功能障碍、门脉高压伴食管静脉曲张)。为了避免选择偏差，根据研究助理的可用性，每天的前三个合格患者在不同时间段被纳入参与中心。
内窥镜检查
禁食一夜后进行内窥镜检查;18名内窥镜医生参与了研究，他们都有丰富的经验(至少有3年的上消化道内窥镜检查经验，超过3000次检查)。所有检查都按照严格的规程进行，检查者在以下检查过程中向研究助理口述检查结果:Z线的位置(淡白色鳞状上皮转变为红色柱状上皮);胃褶近端上端;并通过横膈膜裂孔。内窥镜距离测量单位为从门牙到门牙的厘米。食管远端柱状上皮的范围定义为胃褶皱近端与柱状上皮最近端延伸(Z线)之间的距离，由此可在内镜下怀疑为Barrett食管(短Barrett 's < 3cm，长Barrett 's大于或等于3cm)。此外，存在或不存在裂孔疝被注意到。如果发现食管炎，内窥镜医生根据Savary-Miller分级对其严重程度进行分级。在研究开始前，这些定义是在参与者(包括内窥镜医生和组织病理学家)之间的一致讨论中达成的。
从所有患者的胃窦、胃体和贲门(胃褶皱近端以下2厘米处，在12、3、6和9点钟位置，患者左侧卧位)进行了两次活检，以及从Z线以下进行的另外4次活检。此外，如果怀疑Barrett食管，每隔2厘米对柱状上皮(包括舌头)进行四象限活检。
组织病理学
活检标本固定在4%缓冲福尔马林。在pH值为2.5的条件下，用苏木精-伊红和阿利新蓝联合染色。任何胃窦或胃体的胃炎都按照更新的悉尼系统进行分级和分类。7食管胃交界处SIM的组织学证据被定义为柱状上皮，杯状细胞用阿利新蓝染色阳性。
在对标准和定义达成一致后，所有组织学检查均由五名经验丰富的胃肠道病理学家进行(见附录)。此外，选择随访的患者(a - c组，见下文)的初始和随访活检标本都由经验丰富的参考病理学家(IB)进行第二次复查，IB不了解患者的临床病史、内窥镜检查结果或既往组织学检查结果。
问卷调查
在最初和后续内镜检查的同一天，所有患者被要求完成一份关于症状的问卷，包括胃灼热、反流和吞咽困难。抗酸剂的频率和剂量，H2阻滞剂和质子泵抑制剂也被提及。
选择随访患者
内窥镜跟进
在内镜检查和/或组织学检查中发现Barrett 's食管可疑的患者被邀请参加随访检查(在初次检查后至少1.5年)，随访检查地点与进行内镜检查的机构相同:
内窥镜下可见柱状上皮延伸至食管下部(即内窥镜怀疑为Barrett食管)，在该区域的任何活检(至少4例)中均未证实SIM (A组:内端pos，组织阴性);
组织学检测SIM在Z线，内窥镜未见柱状上皮延伸至食管下部(B组:内腔阴性，组织阴性);
内镜诊断并组织学证实Barrett食管(C组)。
在随访检查中，临床、内窥镜和组织学检查与最初的内窥镜检查相同，包括活检。关于内窥镜检查，所有调查人员都知道最初检查的结果。
临床随访
其余患者(D组:内窥镜检查或活检未发现巴雷特食管)通过电话联系，以确定他们是否患有食道癌。此外，询问患者是否进行了后续的内窥镜检查。如果是这种情况，联系相应的医生，筛选内镜和组织学文件，检查Barrett食管或不典型增生的内镜或组织学存在。
统计分析
对未配对资料用χ2或者费雪精确判别法。配对样本的Wilcoxon符号秩检验用于检验初诊和随访检查结果之间的统计学显著性差异。通过计算κ统计量来评估“标准”病理学家和盲对照病理学家对SIM发现的一致性。κ值<0.4表示不一致，κ = 0.4 - 0.75表示一般一致，κ = 0.75-1.0表示极一致。此外，我们还进行了多因素logistic回归分析，以确定患者病史、组织学检查结果或内镜检查结果中是否存在SIM的独立标记物，以及三组在随访检查中初始检查结果的一致性。p值小于0.05被认为有统计学意义。使用了面向Windows的社会科学统计包(SPSS)程序，版本10.1 (SPSS Inc.， Chicago, Illinois, USA)。
道德
这项研究得到了慕尼黑工业大学伦理委员会的批准。患者被告知，该研究的主要目的是澄清巴雷特食管的内窥镜和/或组织学诊断的过程(癌症风险)。
结果
病人的特点
在纳入研究的1014名消化不良患者中，929名患者根据研究方案提供了完整的患者病史、组织学和内镜检查，其余患者因违反研究方案而被排除在外(拒绝回答问卷、内镜医生不进行活检或活检不充分，或缺少相关描述等)。929例患者的临床资料、内窥镜和组织病理学结果见表1。
内窥镜下的内窥镜和组织病理学检查结果
根据内镜和组织病理学诊断，将患者分为四组(图1)。
概述所有研究患者的内镜和组织病理学结果，诊断Barrett食管和食管胃交界处特化肠化生(SIM)的存在。
不确定的巴雷特食道病例
A组(“Barrett内镜”):内镜诊断Barrett食管，但无组织病理学证实(n = 84;平均年龄53.0岁(12.5岁)。内镜下怀疑为长Barrett食管(n = 10)和短Barrett食管(n = 74)。
B组(组织学Barrett):内镜下食管远端和Z线正常，但四象限活检的组织病理学诊断为SIM，提示可能为Barrett食管(n = 125;平均年龄54.1(11.5)岁)。
明确诊断为Barrett食管的病例
C组(Barrett):内镜诊断Barrett食管，经组织病理学证实(n = 26;平均年龄55.1(12.5)岁;9条长食管，17条短食管)。
D组(无Barrett):无Barrett食管内镜或组织病理学证据的患者;其余694例(平均年龄48.8(13.9)岁)。
根据预先确定的标准，110例患者(n = 91例短Barrett食管;n = 19长巴雷特食管)。110例患者中26例(23.6%)经组织病理学检查证实为Barrett 's食管，而819例患者中125例(15.3%)内镜下未见柱状上皮延伸至远端食管2检验，p = 0.025)。
对临床资料(年龄⩽50或>50岁、性别、有无胃灼热、质子泵抑制剂的使用)、内镜检查结果(有无食管裂孔疝、反流性食管炎、内镜怀疑Barrett食管)和组织学检查结果(胃中有无肠化生和胃中有无肠化生)进行了多元回归分析幽门螺杆菌感染)。分析结果显示，胃其他部位是否存在肠化生、年龄超过50岁和男性是与SIM组织学检测显著相关的参数(所有组)。各自的优势比和显著性水平见表2。
跟进结果
A-C组(n = 235)和63% (n = 148;53%的男性，47%的女性;平均年龄55.8(10.6)岁，同意再次内镜检查。在24个月的时间内重复内镜检查，至少在每个患者内镜检查后18个月(平均30.54(范围6.14)个月)。87例患者无法进行随访，其中大部分因搬家、不愿接受进一步的内镜检查、因不相关原因死亡(n = 8)或严重共病(n = 3)而失去联系。随访组和未随访组在年龄和性别方面没有差异。此外，在内镜组织学诊断方面差异不大(A/B/C组随访:65%/66%/62%)。
D组694例指数内窥镜检查和Barrett食管组织学阴性患者中，406例通过电话联系(58.5%)。
不确定Barrett食管病例的随访结果:A组(内窥镜阳性)和B组(组织学阳性)
初诊和随访时的内镜和组织学检查结果如图2所示。
所有诊断为Barrett食管和食管-胃交界处存在特化肠化生的患者的内镜和临床随访结果综述。在D组100例重新内镜检查的患者中，只有9例获得了看起来正常的Z线活检。
A组(n = 49;“内镜Barrett’s食道”:内镜指示Barrett’s食道阳性但组织学阴性)，同样的诊断在46%的病例中获得;42%的患者没有保持内镜怀疑，而在指数内镜下经内镜诊断的Barrett食管最终在随访的内镜下经组织学证实的病例约占10%。其中1例患者经内镜诊断为长段Barrett食管，48例患者中5例经内镜诊断为短段Barrett食管。
B组(n = 83;“组织学巴雷特食管”:内镜指数阴性，组织学SIM阳性)，约25%的病例诊断不变，但近一半的病例在活检中不再检测到SIM。28%的患者在随访的内镜检查中发现了新的巴雷特食管的内镜怀疑(所有这些病例都被分类为短巴雷特食管)，61%的内镜阳性病例得到组织学证实。因此，总共有17%的患者在内镜和组织学检查中证实了此前在内镜检查中未发现的短巴雷特食管。
明确Barrett食管诊断的随访结果:C组(Barrett)和D组(无Barrett)
C组(n = 16;巴雷特(即内窥镜指数和巴雷特食管组织学阳性)，随访70%的病例诊断不变，其余病例无法确定。与内镜下长段或短段Barrett食管的诊断相关，组织学证实所有4例长段Barrett食管患者和12例短段Barrett食管患者中有7例为Barrett食管。
D组为初步临床随访，获得完整随访信息406例。所有患者均未因食管远端癌接受过手术或治疗。在平均38个月(24-46个月)的随访期后，406例(24.6%)中的100例(尽管这不是研究方案的一部分)进行了进一步的内窥镜检查。回顾这些患者的内镜和组织学结果显示，10例(10%)Barrett食管在内镜下描述，1例(1%)经组织学证实。在另一个病例中，没有从疑似Barrett食管区域获得活检(原因未知)。在9例患者中，活检从Z线，尽管没有内镜怀疑Barrett食管。组织学检查显示9例患者中有1例出现SIM(图2)。
研究过程中异常发育的检测
任何组的任何患者在内镜检查或随访检查中均未发现组织学上的不典型增生或上皮内瘤变。
随访的可重复性
如上图所示，内镜检查和组织学检查结果的重现性是不均匀的(见图2)。初始检查结果和随访检查结果之间的不一致被证明是非常显著的(Wilcoxon检验，p<0.001)。结合A-C组，最初的检查结果(内窥镜和组织学检查)仅在37.2%的病例中得到证实。临床数据如是否存在反流症状、质子泵抑制剂的使用、年龄和性别与随访检查中获得的不同结果无显著相关性(多元逻辑回归分析，均p>0.1)。
组织病理学诊断的一致性
A-C组中所有在内镜检查(怀疑Barrett食管)或组织病理学(SIM阳性)中发现阳性的病例都由参考病理学家复查。关于SIM的诊断，18.9%的病例(初诊和随访检查数据结合)在最初的胃肠道病理学家和参考病理学家之间存在分歧。然而，各自的κ值从最初研究检查时的0.443(指数内镜下的活检)提高到后续检查时的0.712 (p<0.001)。出现这种差异的主要原因是误诊为杯状细胞化生的小凹上皮阿利新蓝阳性(占所有不一致结果的95.4%)。
讨论
目前的研究试图分析一个不确定的诊断巴雷特食管或内镜或组织学的相关性。这是通过进行内窥镜和临床随访超过2年。从我们的研究结果中可以得出几个结论。
在这个多中心的设置中，内镜和组织学发现之间的指数和随访内镜的一致性很差，只有三分之一的病例得到了相同的结果。尽管有经验丰富的胃肠内窥镜医生参与。
在诊断不明确的情况下(内窥镜检查)或活检阳性)，证实了内窥镜诊断的巴雷特食道而且10-20%的病例在随访的内窥镜检查中发现组织学变化。随访中40-50%的病例未发现Barrett。
在随访的内镜检查中，只有70%的病例证实巴雷特食管保持原样。此外，在大多数最初在内窥镜和组织学检查中没有Barrett食管证据的患者中，有高达10%的患者在研究方案之外的其他机构被诊断或怀疑有Barrett食管。
尽管内镜和组织学检查结果令人失望，但在我们的研究中，在所有组的平均随访超过30个月后，发生异型增生的风险似乎非常低，在我们的研究中为0。
因此，我们的研究表明，由于各种原因，通过非选择性Z线活检对常规内镜检查患者进行Barrett食管“筛查”是不值得的。值得注意的是，有返流症状的患者与没有这些症状的患者的结果并无不同。
我们的结果可以从两方面进一步解释。首先，SIM或短Barrett的消退或丢失可能是结果差异的原因，可能是由于其他因素，如使用质子泵抑制剂。8然而，在本研究中，初始结果的进展或倒退与质子泵抑制剂的使用无关。因此，内镜检查结果的不均匀过程可能更多地与无法通过内镜手段准确描述柱状上皮扩散到下食管或SIM内镜活检可能的采样错误有关。SIM通常是局部分布的，因此即使在进行多次活检时也存在潜在的偏倚，如本研究所述。此外，胃-食道交界处容易因病人呼吸和干呕而产生运动伪影。在我们小组的另一项研究中，在静态图像或视频序列上完整记录整个Z线的情况只有25%左右。9因此，我们从这些结果得出结论，目前用于检测食管-胃交界处癌前病变的方法需要改进。使用亚甲基蓝染色技术10 -12和放大内镜13在较小的单中心研究中得到了评价并提供了良好的结果。然而，许多这些方法都是耗时和昂贵的。此外，有关这些新方法的现有数据仍然相当不稳定14因此，在比较不同方法的准确性的更大规模研究出现之前，这只能被认为是初步的。
我们的研究有几个潜在的局限性。患者的选择不是基于反流症状，但超过三分之二的患者报告有此类症状。我们在这两组的结果没有差异，我们有意决定不将这项研究局限于反流患者。此外，有多名内窥镜医生和组织病理学家参与的多中心试验，所揭示的结果总是比只有一名或只有少数专职检查者的单中心试验不一致。然而，所有参与研究的内窥镜医生都是有经验的，并且在研究开始前，内窥镜诊断Z线和潜在Barrett 's食管的标准是一致确定的。我们进一步相信，在科学兴趣或转诊模式方面，该研究比单中心研究更好地反映了现实。出于同样的原因，我们没有对最初分组的患者进行随访检查的检查官进行盲查;如果我们这样做，可重复性可能会更低。由于组织病理学是本研究的一个潜在缺陷，在研究前和研究中，通过回顾所有阳性病例(a - c组)来控制不同病理医生的可变性。因此，综上所述，我们认为，根据专业中心的结果，Barrett食管反流的风险和Barrett食管发生恶性肿瘤的风险被高估了，正如之前报道的那样。4，15
我们的一些内镜指数结果与以前的研究一致。尽管在我们的研究中，经组织学证实的Barrett食管在内镜描述为长Barrett食管的患者中略高(30.6%)v20.9%简称Barrett 's食管)，当使用系统活检方案时，组织学证实Barrett 's的发生率可能更高，如本研究所述。在文献中，在内镜诊断为Barrett食管的病例中，组织学证实Barrett食管(长和短)的比例在20%到50%之间。5，6，16日,17目前的结果总结了来自大量患者的数据，因此是在以前报道的范围的低端。
在我们的研究中，内镜下未怀疑Barrett食管的患者食管-胃交界处出现肠化生的频率为15.3%。在我们的患者人群中确定的这些结果和相关性与以前的研究一致。16日,17在其他研究中，其他可能与SIM存在相关的因素，18岁20.比如感染H幽门，或内镜或临床反流参数，在本研究中未被确定为危险因素。有趣的是，在单方差检验中发现的所有显著独立危险因素中，胃其他部位的肠化生在Z线处存在的优势比最高。这与特鲁吉尔及其同事的研究是一致的21和Goldblum及其同事。19有人认为，如果从一个正常的胃-食道连接处的活检中检测到SIM，则是由与胃其他地方的肠化生相关的病理机制(即，H幽门大多数情况下是感染)。20.22然而，当对每组分别进行多元logistic回归分析(是否存在内镜下Barrett’s食道的怀疑)时，不再发现胃肠化生是一个显著的独立危险因素。此外，还发现在感染的频率方面没有差异H幽门在两组之间。因此，尽管连接SIM在有和没有Barrett食管内镜征象的患者中代表不同的实体似乎是相当符合逻辑的，但本研究的数据并不支持这一假设。
食道胃交界处SIM患者的随访数据很少，本研究是该背景下第一个系统的、前瞻性的、大型的随访研究。在我们的研究中，在Z线正常的新诊断SIM以及所有其他患者组中，不典型增生的发生率为零;在夏尔马和他的同事进行的规模小得多的研究中23戈尔茨坦,24119例合并的SIM中有1例在随访时出现低级别发育不良。在我们看来，仅凭SIM(即没有内镜下可见的巴雷特食管征像)，甚至是简短形式的巴雷特食管，患癌症的风险似乎非常低，至少在几年内是这样。这并不排除长时间随访的高风险。
由于组织病理学是本研究的一个潜在缺陷，在研究前和研究中，通过回顾所有阳性病例(a - c组)来控制不同病理医生的可变性。虽然初始观察者间的差异只是公平的(在初始和随访检查中)，但差异性降低了(kappa值从0.4增加到0.7)，可能是由于学习曲线效应。
根据我们的数据，只有明确的巴雷特食管似乎是合理的可重复性的(70%)。然而，我们的研究结果提出了一些关于巴雷特食管筛查实践的问题和担忧。3.如果美国胃肠病学学会的指南应用于目前的研究人群，最初不符合内镜和组织学的巴雷特食管标准，但在随访检查中内镜描述和组织学证实巴雷特食管短的患者(在我们的系列中为17%)将不会纳入监测计划。另一方面，我们应该如何处理那些在最初的内镜检查中组织学证实有Barrett食管，但在随访检查中没有内镜或组织学证实(30%)的患者?是否应该将这些患者排除在进一步的监测之外?这些问题目前还没有明确的答案，尽管这种情况可能反映了日常实践。也许目前可用的检测巴雷特食管的方法在所有情况下都不够令人满意，无法采用专家指南中提出的解决方案。由于取样误差和内窥镜医生无法准确检测巴雷特食管的存在和范围，导致了相当大的偏差。
除了改进我们的技术方法(内窥镜和组织学)来可靠地检测Barrett食管和/或食管-胃交界处的不典型增生外，未来的研究还应该集中在可替代的流行病学和生物学标记物上，这些标记物可能能够识别癌症风险增加的患者。科利最近展示了它等只有不到4%的巴雷特腺癌在监测中被发现。25鉴于癌症发病率的上升1，2一方面，与监测项目相关的问题，另一方面，需要更好的诊断标准来检测巴雷特食道，特别是在其早期形式。
附录
除作者外，以下同事积极参与了本研究:慕尼黑大学: M. Götzberger, A Eigler(消化内科)，B Wiebecke(病理内科);慕尼黑工业大学: J Reichenberger, K Egger, B Neu, P Born, E Frimberger, HD Allescher(消化内科);Neuperlach医院,慕尼黑: W Schmitt, J Gospos(消化内科)，J Pitzl(病理科);Bogenhausen医院,慕尼黑: W Schepp, C Zillinger(消化内科)，E Keiditzsch(病理学系);私人执业的胃肠病学家: J·魏因加特，W Höchter, B·伯克纳，M·斯特拉赫，M·亨克，P·珍妮茨切克;私人执业的病理学家B: Kaduk。
参考文献
相关的文章
- 消化