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胰腺
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在一项大型欧洲前瞻性队列研究中，口腔细菌的血浆抗体与胰腺癌的风险
  1. 多米尼克·S Michaud1，2，
  2. 雅克·伊泽德3.，4，
  3. 夏洛特年代Wilhelm-Benartzi2，5，
  4. Doo-Ho你3.，
  5. Verena一格罗特6，
  6. 安妮Tjønneland7，
  7. 克里斯蒂娜C达姆8，9，
  8. 金正日Overvad8，
  9. 马自达Jenab10，
  10. Veronika Fedirko10，
  11. 玛丽克里斯蒂娜Boutron-Ruault11，12，
  12. 弗朗索瓦丝Clavel-Chapelon11，12，
  13. 安东尼·拉辛11，12，
  14. 鲁道夫Kaaks6，
  15. (Heiner波音13，
  16. Jana福斯特把13，
  17. 安东尼娅Trichopoulou14，15，
  18. Pagona Lagiou14，16，17，
  19. Dimitrios Trichopoulos16，17，
  20. 卡洛塔萨塞尔多特18，
  21. 萨拜娜Sieri19，
  22. 多梅尼科Palli20.，
  23. 罗萨里奥Tumino21，
  24. 萨尔瓦多Panico22，
  25. Peter D Siersema23，
  26. 佩特拉嗯。彼得斯24，
  27. Eiliv隆德25，
  28. 奥利留Barricarte26，27，
  29. 前首相何塞•玛丽亚•韦尔塔27，28，
  30. 以斯帖Molina-Montes27，29，
  31. Miren Dorronsoro30.，
  32. J雷蒙奎洛斯31，
  33. 埃里克J杜埃尔32，
  34. 音译)你们33，34，
  35. 马林Sund35，
  36. Bjorn Lindkvist36，
  37. Dorthe约翰森37，
  38. Kay-Tee新加坡38，
  39. 尼克Wareham39，
  40. 露丝C特拉维斯40，
  41. 保罗Vineis2，
  42. 科研带头人Bas bueno de - mesquita H23，41，
  43. 埃利奥•Riboli2
  1. 1美国罗德岛州普罗维登斯市布朗大学生物与医学系流行病学
  2. 2英国伦敦帝国理工学院公共卫生学院
  3. 3.分子遗传学系，福赛斯研究所，剑桥，马萨诸塞州，美国
  4. 4美国马萨诸塞州波士顿哈佛大学牙科医学院口腔医学、感染和免疫系
  5. 5帝国理工学院，伦敦，英国
  6. 6德国癌症研究中心(DKFZ)癌症流行病学研究室，德国海德堡
  7. 7丹麦癌症协会癌症流行病学研究所，哥本哈根，丹麦
  8. 8丹麦奥胡斯大学公共卫生学院流行病学系
  9. 9丹麦奥胡斯奥胡斯大学医院心内科
  10. 10国际癌症研究机构(IARC-WHO)，法国里昂
  11. 11流行病学和人口健康研究中心，法国维勒瑞夫古斯塔夫·鲁西研究所U1018
  12. 12巴黎南大学，UMRS 1018，维勒瑞夫，法国
  13. 13德国人类营养研究所流行病学研究室，德国波茨坦-雷赫布鲁克，纽特塔尔
  14. 14雅典大学医学院卫生、流行病学和医疗统计系世卫组织食品和营养政策合作中心，希腊雅典
  15. 15希腊健康基金会，雅典，希腊
  16. 16美国马萨诸塞州波士顿哈佛大学公共卫生学院流行病学系
  17. 17雅典学院流行病学研究局，希腊雅典
  18. 18癌症预防中心(ppo - piemonte)和人类基因基金会(HuGeF)，都灵，意大利
  19. 19意大利米兰，意大利国家肿瘤研究所预防和预测医学部营养流行病学研究室
  20. 20.分子和营养流行病学部门，ISPO-癌症研究和预防研究所，佛罗伦萨，意大利
  21. 21癌症登记和组织病理学单位，'平民议员。意大利拉古萨的阿雷佐医院
  22. 22意大利那不勒斯费德里科二世大学临床与实验医学系
  23. 23荷兰乌得勒支大学医学中心(UMCU)胃肠病和肝病科
  24. 24荷兰乌得勒支大学医学中心朱利叶斯健康科学和初级保健中心
  25. 25特罗姆瑟大学社区医学研究所，特罗姆瑟，挪威
  26. 26西班牙潘普洛纳纳瓦拉公共卫生研究所
  27. 27CIBER Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP)，西班牙潘普洛纳
  28. 28西班牙穆尔西亚穆尔西亚地区卫生局流行病学司
  29. 29安达卢西亚公共卫生学院，格拉纳达，西班牙
  30. 30.西班牙圣塞巴斯蒂安巴斯克地区卫生局吉普兹科阿公共卫生局
  31. 31公共卫生和参与局，卫生和保健服务委员会，阿斯图里亚斯，西班牙
  32. 32西班牙巴塞罗那加泰罗尼亚肿瘤研究所(ICO-IDIBELL)癌症流行病学研究方案营养、环境和癌症单元
  33. 33瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院医学流行病学和生物统计学系
  34. 34瑞典Umeå大学的医学生物库，Umeå
  35. 35外科和围手术期科学系、外科和公共卫生及临床医学系、营养研究系，Umeå大学，Umeå，瑞典
  36. 36瑞典哥德堡大学Sahlgrenska学院医学研究所
  37. 37瑞典苏斯大学医院Skåne外科，Malmö
  38. 38英国剑桥大学临床医学院
  39. 39MRC流行病学小组，剑桥，英国
  40. 40英国牛津大学纳菲尔德癌症流行病学临床医学系
  41. 41国家公共卫生和环境研究所，比尔托芬，荷兰
  1. 对应到Dominique S Michaud博士，布朗大学流行病学系，Box G-S121-2，普罗维登斯，RI 02912;Dominique_Michaud在}{brown.edu

摘要

客观的在前瞻性队列研究中检查对25种口腔细菌的抗体与胰腺癌风险之间的关系。

设计我们测量了405例胰腺癌患者和416例匹配对照的诊断前血液样本中口腔细菌的抗体，这些样本位于欧洲癌症与营养前瞻性调查研究中。采用条件logistic回归进行分析，并对吸烟状况和体重指数进行了调整。

结果有高水平抗体的人Porphyromonas gingivalisatc 53978是一种致病性牙周细菌，其患胰腺癌的风险比这些抗体水平较低的个体高两倍(OR 2.14;95% CI 1.05 ~ 4.36;>200 ng/ml vs≤200 ng/ml)。为了探索与共生(非致病性)口腔细菌的相关性，我们进行了聚类分析，并根据抗体谱确定了两组个体。抗体水平总体较高的人群患胰腺癌的风险比抗体水平总体较低的人群低45% (OR 0.55;95% CI 0.36至0.83)。

结论牙周病可能会增加患胰腺癌的风险。此外，增加针对特定共生口腔细菌的抗体水平，可以抑制致病菌的生长，可能会降低胰腺癌的风险。口腔细菌是否直接影响胰腺癌的发病机制或作为免疫反应的标记物还需要进一步的研究。

  • 胰腺癌
  • 流行病学
  • 细菌的发病机理

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2012-303006

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    本研究的意义

    关于这个主题我们已经知道了什么?

    • 胰腺炎会增加患胰腺癌的风险。

    • 细菌可以传播到胰腺。

    • 牙周病与胰腺癌有关。

    新的发现是什么?

    • 首次前瞻性研究口腔细菌与胰腺癌风险之间的关系。

    • Porphyromonas gingivalis，一种牙周病原体，可能增加胰腺癌。

    • 口腔共生菌可降低患胰腺癌的风险。

    在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?

    • 提供机会更好地了解哪些细菌与胰腺癌的风险有关，并导致改善疾病的早期检测。

    简介

    每年，大约有4万美国人死于胰腺癌，使胰腺癌成为癌症相关死亡的第四大常见原因。1胰腺癌是最迅速致命的疾病之一，只有不到一半的患者在确诊后6个月内存活。胰腺癌早期检测可提高生存率;然而，目前尚无生物标志物具有足够的敏感性和特异性用于人群水平的胰腺癌筛查。因此，胰腺癌的一级预防对于减少这种恶性肿瘤的负担尤为重要。

    在一项男性健康专业人员的前瞻性队列研究中观察到牙周病和胰腺癌之间的正相关。2在这项研究中，报告有牙周病阳性病史的男性患胰腺癌的风险比无牙周病病史的男性高64%;在从不吸烟的人群中，胰腺癌风险增加了两倍(RR=2.09, 95% CI 1.18 - 3.71)，排除了吸烟与整体关联混淆的可能性。其他研究也报告了牙周病之间的类似发现3.，4或牙齿脱落5和胰腺癌。

    细菌在胰腺疾病病因或肿瘤发展中的作用已被多种方法提出。利用分子方法,幽门螺杆菌属特异性DNA(但不是幽门螺杆菌在胰腺癌组织中发现了物种特异性DNA)，6而两者之间有积极的联系H幽门几项研究报告了感染和胰腺癌的关系。7通过培养方法，从胰腺分离出的菌群与口腔菌群相似，特别是在胰腺炎的情况下。8 - 11在动物模型和人类实验对象中，细菌通过传播到达胰腺组织已被记录在案。9，12，13此外，多项观察显示口腔菌群与消化道菌群重叠，为菌群失调的传播提供了多种途径。14日至17日在最近的一项回顾性病例对照研究中，唾液中测定的口腔细菌与胰腺癌有关。18

    我们开展这项研究是为了进一步调查牙周细菌与胰腺癌风险之间的关系。我们的先验假设(NIH R21拨款)是对三种牙周病原体的抗体(牙龈卟啉单胞菌，连翘单宁菌而且Aggregatibacter actinomycetemcomitans)与胰腺癌风险呈正相关。在一项大型欧洲队列研究中，我们测量了25种口腔细菌的抗体水平，包括慢性牙周炎患者中升高的菌株，在疾病发作前收集的血浆样本中。这是首次研究口腔细菌抗体与胰腺癌风险之间的关系。

    材料和方法

    研究人群

    欧洲癌症与营养前瞻性调查(EPIC)包括519978名参与者，大部分年龄在35-70岁之间，他们在1992年至2000年间从10个欧洲国家(丹麦、法国、德国、希腊、意大利、荷兰、挪威、西班牙、瑞典和英国)的23个中心招募。关于研究设计、人群和队列基线数据收集的详细描述可在上一份报告中找到。19每位参与者都提供了知情同意。当地伦理审查委员会批准了EPIC队列研究和当前项目。

    血液样本的采集和储存

    采集了385 747名EPIC研究参与者的血液样本。除三个国家(丹麦、挪威和瑞典)外，所有国家的血液样本都是根据标准化方案收集的，并在塑料吸管中别名(血浆、血清、红细胞和DNA的淡色外套)。然后，将标本放在中央生物库(IARC，法国)液氮(−196°C)中保存。在挪威，生物样本收集在20根0.5 ml的塑料吸管中;16个血浆样品中的12个和4个染色涂层样品中的2个被运送到国际癌症研究机构的中心储存库中。在瑞典，所有样本都储存在当地- 80°C的冰柜中，在丹麦则储存在氮蒸汽中(- 150°C)。

    胰腺癌的确定

    在七个参与国家(丹麦、意大利、荷兰、挪威、西班牙、瑞典和英国)，癌症病例的随访是基于人口癌症登记。在法国、德国、希腊和那不勒斯(意大利的一个中心)，采用了多种方法进行随访和癌症确认，包括健康保险记录、癌症和病理登记，并通过研究对象及其近亲积极进行随访。在所有EPIC中心，生命状况数据都是从区域或国家一级的死亡率登记处收集的，并与健康保险数据(法国)或通过积极后续行动收集的数据(希腊)相结合。随访损失的受试者比例为1.6%(损失是由于移民、研究退出或在积极的随访中心无反应)。癌症发病率数据根据《国际疾病分类-肿瘤学》第二版编码，死亡率数据根据《国际疾病分类》第十版(ICD-10)编码。在研究期间报告的外分泌型胰腺癌的发病率符合入选本研究的条件。除非黑色素瘤皮肤癌外，我们排除了在胰腺癌诊断前患有其他恶性肿瘤的参与者。我们鉴定了578例根据ICD-10编码的胰腺癌病例(C25.0-25.3, 25.7-25.9);其中468例有血液标本。对于每个病例，使用事件密度抽样程序选择一个对照受试者(在诊断指标病例时活着且未患癌症)。 Matching characteristics consisted of: study centre, sex, age at blood collection, date and time of blood collection, fasting and exogenous hormone use (women only). For efficiency purposes matching was conducted for several planned cohort analyses simultaneously; matching factors were selected with consideration of all analyses. Due to insufficient volume or assay failure, the final dataset consisted of 405 cases and 416 control subjects.

    抗体检测

    对所有样本进行去鉴别和病例对照盲法。样品以配对的方式送往实验室，以便在同一天对每对样品进行一致的检测;然而，这些对并不是按相同的顺序保存的(例如，病例对照;病例对照;控制箱)保持盲。使用免疫印迹阵列检测血浆样品中针对预先选择的全细胞福尔马林固定细菌抗原的抗体的存在。20.该方法的优点是一次样品的用量非常小(小于10 μl)。菌株的选择是基于胰腺组织的预先检测8 - 11和已知的血清型P gingivalis(ATCC 33277(也称为381株)，血清型a;ATCC 53978(也称为荚膜菌株W50)，血清型b)，21，22而且一个actinomycetemcomitansATCC 29523，血清型a;ATCC 43718，血清型b)23(见表2完整列表)。

    对病例和对照受试者(n=532)的一个子集进行每种菌株的重复测量(参见在线补充表S1)。这些是整体分析的平均值，并计算每个菌株的受试者子集的百分比一致性，在以下人类IgG (ng/ml)抗体水平范围:0-7.5;7.6 -50;50 - 200;>200(分别:无信号检测到，至下检测限7.5;(>7.5 ~ <50 ng/ml)拟合参考曲线的下限;在参考曲线内;和较高的拟合参考曲线的饱和)。一致性百分比被发现对所有菌株都是有益的，范围从0.67到0.84(参见在线补充表S1)。

    统计分析

    通过配对t检验(连续变量)或McNemar检验(分类变量)评估病例和对照组之间基线特征的差异。连续测量的IgG抗体水平的对数转换，以达到近似的正常水平。

    为了评估疑似牙周病原体的单个菌株与胰腺癌之间的关联，我们基于免疫分析的定量结果(人类IgG (ng/ml)抗体水平范围:未检测到信号，检测下限为7.5;拟合参考曲线的下限(>7.5至<50 ng/ml);在参考曲线内(50-200 ng/ml);拟合参考曲线的较高端饱和>200 ng/ml)。我们认为高于200 ng/ml的值为血清阳性，并将感兴趣的病原体作为二分变量进行主要分析，将高于和低于200 ng/ml的值进行比较。

    通过评估这些因素与胰腺癌风险的相关性，研究了除匹配控制因素(如体重指数(BMI)、腰围、当前和过去吸烟和糖尿病)之外的其他因素的潜在混杂效应。我们保留了吸烟和BMI在所有多变量模型中;其他变量对逻辑β估计的影响均不超过10%(单独或同时包含)。如果受试者在招募时在基线问卷中自我报告病情，则被定义为糖尿病患者。采用控制匹配因素的无条件回归模型进行分析，得到了相似的结果;我们提出了条件回归分析的结果。

    为了避免在检查我们没有强大的先天假设的测定的口腔细菌抗体(即非致病性牙周菌株)时出现多重比较问题，我们使用探索性分析来识别具有相似口腔抗体水平的人群(使用所有25个测定菌株)。聚类分析在R中使用MCLUST程序进行。24我们根据检验贝叶斯信息准则分数的最优聚类保留了两个聚类(关于聚类分析的更多细节请参阅在线补充方法)。25我们使用条件逻辑回归检验了两个已确定的聚类与胰腺癌风险之间的关系。

    对于口腔病原体，我们进行了亚组分析，以评估吸烟状态和年龄(中位数，62岁)可能的影响改变;通过在回归模型中加入抗体与吸烟和年龄的乘积项来进行相互作用的检验。在敏感性分析中，我们剔除了采血后头2年的随访，以解决相反的因果关系，并单独剔除了糖尿病患者，因为这些人患牙周病的风险更高。对于这些子分析，我们使用无条件逻辑回归来保留力量。

    除聚类分析在R中进行(使用RStudio, Inc.， V.0.94.110)外，所有统计分析均使用统计分析系统(SAS)软件包V.9.2 (SAS Institute Inc.， Cary, North Carolina, USA)进行。

    结果

    病例和对照组采血时的年龄和性别相似(对照组在这些因素上与病例相匹配)。病例的平均随访时间为5.0年(从抽血时间到诊断日期);对照组必须在匹配病例确诊时还活着，并且没有癌症。与对照组相比，患者更可能是当前吸烟者或糖尿病患者，BMI (BMI;表1)．病例和对照组的酒精摄入量和身高相似(表1)．供血病例的特征与EPIC队列中总体胰腺癌病例相似(供血病例vs总病例)26:例如，糖尿病7.0% vs 7.1%;BMI 26.7 vs 26.2;男性48% vs 40%;年龄57.8 vs . 58.1);尽管在这项研究中当前吸烟的比例略高(30%的血案vs 25%的所有病例)。

    把这个表:
    表1

    从欧洲癌症和营养前瞻性调查队列中选择胰腺癌病例和对照受试者的特征进行分析

    对25种口腔细菌进行血浆抗体检测。两株的相关性非常高P gingivalis(ATTC株33277和53978，r = 0.91)，而且一个actinomycetemcomitans(ATTC菌株29523和43718,r=0.94)．这两个物种之间也有很高的相关性韦永氏球菌属测试(异型细孔菌和细小细孔菌，r = 0.88);这些物种在基因上相对较远。27大多数抗体彼此之间是相关的，尽管相关强度各不相同(参见在线补充表S2)。高抗体水平(>200 ng/ml)P gingivalis病例中atc 53978较对照组多见(p=0.05，表2)，但另一种则不然P gingivalis压力。

    把这个表:
    表2

    病例和对照受试者口腔细菌水平高于200纳克/毫升的样本百分比

    鉴于我们的先天假设，牙周病原体与胰腺癌的高风险相关，我们检查了那些细菌的个体抗体，这些细菌之前与牙周组织破坏有关，包括牙龈放线菌属而且T连翘(即我们实验中的五种病原体)．其中，浓度最高的P gingivalisATTC 53978 (>200 ng/ml)与胰腺癌风险增加两倍相关(OR=2.14, 95% CI 1.05 - 4.36，与≤200 ng/ml水平相比;表3)．在剔除采血2年内诊断的病例后，两者之间的关联类似，但在统计学上不再显著(表3)．增加5年或7年的滞后并没有削弱与P gingivalis如果有的话，随着时间的推移，相关性变得更强(OR=2.56，对于7年的滞后，95% CI 0.75到8.7)。此外，与所有三类吸烟状态均呈正相关(从不:OR=2.1, 95% CI 0.9至4.9;前者:OR=3.2, 95% CI 0.5 ~ 21;电流:OR=2.2, 95% CI 0.5 ~ 9.4)或去除糖尿病患者后(OR=1.7, 95% CI 0.9 ~ 3.1)。吸烟、年龄和糖尿病的相互作用试验在统计学上不显著。当使用四类抗体水平时，未观察到五种口腔病原体的相关性(见在线补充表S3)。

    把这个表:
    表3

    胰腺癌的OR和95% CI与抗体水平相关Porphyromonas gingivalisATTC 53978

    由于我们对不被认为是口腔病原体的个体口腔细菌缺乏先验假设，并且考虑到这些细菌之间观察到的高度相关性，我们进行了聚类分析，根据他们的抗体谱聚集个体。根据BIC评分最低的模型，保留两个聚类进行分析(关于聚类分析的详细信息，请参见在线补充方法)。在聚类2中观察到有很强的统计意义上的反相关，该聚类2识别出具有一贯较高水平的口腔共生细菌抗体(表4)与类簇1比较(单个细菌与类簇之间的相关性载于在线补充表S4)。此外，在线补充表S3提供了按四类抗体水平划分的个体共生口腔细菌的频率;这些关联的大多数是相反的，表明对共生细菌的抗体在对照组高于病例。

    把这个表:
    表4

    与两种抗体反应谱相关的胰腺癌OR和95% CI(聚类1和2)

    讨论

    我们观察到，在牙周病原体抗体水平高(>200 ng/ml)的个体中，胰腺癌的发病率增加了两倍P gingivalisatc 53978与低浓度(≤200 ng/ml)比较。此外，我们注意到，与那些抗体水平较低的人相比，对常见口腔细菌具有持续高水平抗体的人患胰腺癌的风险降低45%。抗体是在癌症诊断前10年收集的血液样本中测定的，因此极有可能将胰腺癌发展后可能发生的免疫反应变化最小化。

    最近的一项研究报告了微生物区系与胰腺癌之间的关系，该研究使用癌症诊断后收集的唾液标本，并将其与健康对照组进行比较(回顾性病例对照研究)。18在这项研究中，来自10个胰腺癌病例的微生物区系与10个健康对照进行了比较，并在28个独立胰腺癌病例和28个健康对照中进行了验证。两个细菌,拉长奈瑟菌和螨虫链球菌在两组数据中都发现，在某些情况下，这一比例低于对照组。这些发现与我们的相似，因为我们也观察到与年代轻的(我们没有测量N elongata)．然而，我们的结果表明，可能不止一两个共生细菌与胰腺癌的风险呈负相关。

    尽管两者之间有很高的相关性Porphyromonas本研究测定的菌株(r=0.91)抗体水平较高P gingivalisATCC 53978(6%)患病率远低于对照组P gingivalis写明ATCC 33277(17%)。这两种菌株完全不同P gingivalisATCC 53978有一种被称为主要抗原的囊体，与菌株的致病性相关，28而P gingivalisATCC 33277缺乏这种抗原，具有最低程度的炎症。29，30.此外，这两个菌株也有不同的菌毛和外膜血清型，21，31以及一组基于基因组数据的物种间共有的抗原。19种细菌抗体与口腔健康临床指标之间的关系在一项大型美国人口研究(第三次全国健康和营养检查调查)中得到了检验。32在测试的19种抗体中，只有抗体滴度P gingivalis(ATCC菌株53978和33277混合混悬液)在牙周炎患者(中度或重度牙周炎，以及广泛牙周炎患者)中的检出率显著高于健康人群(p<0.05)。32正如之前在小型研究中观察到的那样。33-36高水平的抗体P gingivalisATCC 53978可能是高细菌负荷和侵袭性牙周病的最佳抗体标记物，这与第三次全国健康与营养调查数据一致。32这也解释了为什么它是唯一与胰腺癌风险升高相关的疑似牙周病原体。

    P gingivalisATCC 53978水平在第2组中也升高(这与胰腺癌风险呈负相关)，因为在该组中大多数其他检测细菌靶点都升高了。在成人中，流行P gingivalis在牙周炎患者的龈下斑块已被发现高于牙龈健康的人。36，37而P gingivalis细菌载量与牙周袋深度密切相关，在牙龈健康的患者和对照组之间的患病率是相似的，这表明健康的牙龈中细菌的正常存在。38-40最近，人类微生物组项目的一项研究报告说，某些细菌属被认为是由牙周病的致病性物种组成(例如，聚集杆菌，卟啉单胞菌，鞣革菌和密螺旋体)在至少93%没有牙龈疾病的个体中发现，这表明这些细菌属也是正常口腔菌群的一部分，暴露在免疫系统的反应中。41

    口腔疾病源于微生物群生态平衡的变化，35，42，43这表明口腔菌群的成员有一种有益的作用。Capnocytophaga ochracea例如，在健康患者(>90%)中明显高于慢性牙周炎患者(<60%)，并且在健康人群中发现的位点更多。38此外，在其他研究中，这种微生物与疾病进展明显减少有关。44，45韦永氏球菌属在另一项研究中，物种与牙周健康有关。42因此，我们认为，在我们的研究中观察到的簇2的反向关联可能反映了口腔微生物稳定性、牙龈健康状况和对细菌强烈免疫反应的个体。

    与免疫功能相关的宿主遗传易感性可以解释我们的观察结果。全基因组协会研究(Genome-Wide Association Studies)最近的数据显示，非O型血的人比O型血的人患胰腺癌的风险更高。46虽然还不清楚这些发现如何转化为致癌性，但在土著居民的基因座是决定分子循环水平的决定因素，这些分子是慢性炎症和免疫细胞募集的重要介质。47-50局部炎症和胰腺癌之间最可靠的联系来自于对慢性胰腺炎的研究。51有人提出，在慢性胰腺炎患者中观察到的长时间炎症是引发或帮助胰腺肿瘤进展的原因。52以培养为基础的胰腺炎研究显示组织中有细菌定植。8 - 10

    免疫监测的遗传决定因素显然在胰腺癌的发展中起着关键作用。因此，个人口腔细菌抗体水平的升高是基因上更强免疫反应的标志，提供了预防致癌的保护，这似乎是合理的。在一项关于双胞胎牙周病和癌症的研究中，牙周病与牙周病的关系可以部分解释为共有的遗传风险因素。4由于牙周炎是一种复杂的多微生物起源疾病，受遗传易感性、宿主反应和环境因素的影响，因此对该疾病的遗传成分仍在研究中。35，53-55

    这项研究的优势包括大样本量、诊断前血液和一种方法，使我们能够使用少量血浆(因为这些是宝贵的资源)测量大量抗体。通过使用预诊断血，我们能够将反向因果关系最小化，并在癌症诊断多年前检查与抗体的联系。有405例病例和416例对照，我们有足够的能力检查大量抗体。此外，我们有详细的吸烟史和其他已知的胰腺癌危险因素的数据，并进行多变量分析，以排除这些因素的潜在混淆。

    这项研究的两个主要局限性是缺乏抗体的金标准测量方法，以及每个受试者在同一时间点只有一个血液测量方法。我们不能进行ELISA测试来测量抗体，这被认为是金标准的测量，因为我们在EPIC样本中没有足够的血容量;然而，我们使用的方法已经在以前的研究中得到了验证，在这些研究中血液制品的数量不是一个限制因素。虽然我们对每个人只有一次测量，但随着时间的推移，牙周病原体抗体已被证明是相当稳定的，33，56这表明，如果我们有多个随时间变化的测量结果，我们的发现将是相似的。这项研究的另一个局限性是我们没有任何可能影响细菌抗体水平的药物使用(如抗生素或非甾体抗炎药的使用)的数据。同样，我们无法控制慢性胰腺炎，因为这些结果在EPIC队列中没有确定;观察到的相关性是通过胰腺炎介导的，这是合理的，在这种情况下，我们不想控制这个因素。需要更多的研究来检验可能解释我们发现的途径和机制。

    总而言之，这是第一个检验口腔细菌抗体和胰腺癌风险的研究。我们的研究结果表明，拥有高水平抗体的人P gingivalisatc 53978是一种与牙周组织破坏密切相关的细菌，其罹患胰腺癌的风险较高，而一组对口腔细菌抗体升高的个体罹患胰腺癌的风险较低。鉴于这是第一个检验这些关联的研究，它们还需要在其他研究中得到证实。如果得到证实，我们的发现可能为研究口腔细菌和牙周病在胰腺癌发生中的作用开辟新的途径，并提供令人兴奋的机会，以提高我们对这种致命疾病的发展的了解。

    参考文献

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    补充材料

    • 补充数据

      这个网络仅文件已由BMJ出版集团从作者提供的电子文件生产(s)，并没有编辑的内容。

      本数据补编中的文件:

    脚注

    • DSM、JI、HBB和ER贡献相等。

    • 贡献者DSM、JI:研究理念与设计;JI、DHY、AT、KO、MJ、MCBR、FCC、RK、HB、AT、PL、DT、CS、DP、RT、SP、PHMP、EL、AB、JMH、EMM、MD、JRQ、KTK、NW、PV、HBBM、ER:数据采集;DSM、CSWB、DHY、JI:数据分析与解释;DSM、JI:稿件起草;CSWB, VAG, AT, CCD, KO, MJ, VF, MCBR, FCC, AR, RK, HB, JF, AT, PL, DT, CS, SS, DP, RT, SP, PDS, PHMP, EL, AB, JMH, EMM, MD, JRQ, EJD, WY, MS, BL, DJ, KTK, NW, RCT, PV, HBBM, ER:重要知识内容的稿件关键修改;统计分析，CSWB;DSM、JI:获得资金;DSM, JI, HBBM:学习监督。

    • 资金主要:NIH/NCI R21 CA139193 MPI: Dominique Michaud和Jacques Izard。英国癌症研究协会A11692。valerie.beral@ndm.ox.ac.uk。英国癌症研究资助号C864/A8257 PI Kay-Tee Khaw kk101@medschl.cam.ac.uk。MRC拨款参考G0401527拨款D74922 PI Kay-Tee Khaw kk101@medschl.cam.ac.uk。主办方没有参与研究的设计、数据收集、分析或解释，也没有参与撰写手稿。EPIC的协调工作得到了欧洲委员会(DG-SANCO)和国际癌症研究机构的财政支持。全国队列得到丹麦癌症协会(丹麦)的支持;德国联邦教育和研究部、德国联邦教育和研究部(德国);希腊卫生基金会、Stavros Niarchos基金会和希腊卫生和社会团结部(希腊); Italian Association for Research on Cancer (AIRC) and National Research Council (Italy); Dutch Ministry of Public Health, Welfare and Sports (VWS), Netherlands Cancer Registry (NKR), LK Research Funds, Dutch Prevention Funds, Dutch ZON (Zorg Onderzoek Nederland), World Cancer Research Fund (WCRF), Statistics Netherlands (The Netherlands); Health Research Fund (FIS), Regional Governments of Andalucía, Asturias, Basque Country, Murcia (no. 6236) and Navarra, ISCIII RETIC (RD06/0020) (Spain); Swedish Cancer Society, Swedish Scientific Council and Regional Government of Skåne and Västerbotten (Sweden); Cancer Research UK, Medical Research Council, Stroke Association, British Heart Foundation, Department of Health, Food Standards Agency, and Wellcome Trust (UK). We thank Emily McDonald for her technical support for the immunoassay and Melissa Elliot for her support in R programming.

    • 相互竞争的利益一个也没有。

    • 伦理批准地方伦理审查委员会。

    • 来源和同行评审不是委托;外部同行评议。