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摘要
背景内镜下疾病活动度的客观评价是溃疡性结肠炎(UC)的关键。内镜和组织学因素的综合是UC治疗的目标。我们的目标是开发一个独立于操作者的基于计算机的工具，以确定UC活动基于内镜图像。
方法首先，我们利用29例连续UC患者和6名健康对照(构建队列)的数据建立了一个计算机算法。该算法基于红绿蓝像素值的红色通道和内镜图像的模式识别，即红色密度:RD。该算法在连续的步骤中被改进，以优化与内窥镜和组织疾病活动的相关性。在第二阶段，在需要增加治疗的UC耀斑患者中测试了操作性能。为了验证算法，我们在验证队列中测试了RD评分与临床、内窥镜和组织学特征之间的相关性。
结果我们构建了基于红色颜色图中像素颜色数据与血管模式检测的融合算法。将这些数据与Robarts组织学指数(RHI)进行多元回归分析。在建设队列中，RD与RHI (r=0.74, p<0.0001)、Mayo内镜评分(r=0.76, p<0.0001)和UC内镜严重程度指数评分(r=0.74, p<0.0001)相关。RD对变化的敏感性的标准化效应大小为1.16。在验证集中，RD与RHI相关(r=0.65, p=0.00002)。
结论RD提供了一个客观的基于计算机的评分，可以准确地评估UC中的疾病活动。在一项验证研究中，RD与内窥镜和组织学疾病活动性相关。
- 人工智能
- 评价
- 对治疗的反应
- 缓解
统计数据来自Altmetric.com
本研究的意义
关于这个问题，我们已经知道了什么?
疾病活动性的评估是主观的，会导致观察者间的变异。
如果内窥镜评分是客观的，可以预测疾病的进一步发展，那么它可以作为治疗的指标。
监管当局要求内镜和组织学缓解的联合终点声称粘膜愈合
新的发现是什么?
红密度(RD)是一种独立于操作者的基于计算机的工具，用于确定UC患者的疾病活动。
RD评估疾病活动性的基础上评估红图和血管模式识别。
RD评分与UC活性的内镜和组织学特征相关。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
该算法可用于UC患者数字内镜图像的计算机分析，客观评估愈合或疾病进展情况。
更大规模的前瞻性研究正在进行中，以确认其准确性和预测价值。
简介
溃疡性结肠炎是一种不同程度累及结肠的慢性炎症性疾病。1UC治疗的建议目标是症状的完全缓解结合内镜缓解。2这表明，治疗靶点(T2T)算法可以改善UC的长期疗效。3.但是在我们真正实现T2T算法之前，还必须克服一些障碍。首先，当使用现有的内镜下UC评分系统时，仍需确定内镜下缓解的确切定义。4在临床试验中，内镜缓解定义为Mayo内镜评分(MES)<1，内镜改善MES≤1，但在临床实践中，建议MES=0的患者比MES=1的患者持续的临床缓解时间更长。5当使用溃疡性结肠炎严重程度指数(UCEIS)时，也可以看到类似的趋势。6其次，所有评分系统都是操作者依赖的，观察者之间的一致性是可变的。7在UC中，内镜下疾病活动的中心读数在评估治疗效果和减少安慰剂效应方面具有附加价值。8在UCEIS的可靠性和初步验证研究中，观察者之间在确定UCEIS评分方面的一致性为中等(κ=0.50)。其他数据表明，即使在有经验的人，也可以看到变量观察者之间的一致。9虽然培训方案可以提高一致性，但主观性影响了临床应用。10第三，治疗靶点的意义取决于对个体患者未来病程的预测价值。目前，UC患者临床缓解期长期预后的最佳预测因子是组织学缓解，5 11 - 14但是评分很麻烦。15此外，声称“粘膜愈合”需要结合内镜和组织学缓解。16因此，一种客观、容易获取、与内镜和组织学缓解相关的内镜评估工具可以促进T2T策略在UC临床实践和药物开发中的采用。
目的
本研究的目的是开发一种自动化、实时、独立于操作者的内镜工具，该工具与UC中的内镜和组织学疾病活动相关。
方法
这是一项前瞻性的多中心研究，在比利时和日本的两个三级中心进行。该研究包括三个阶段。在第一阶段，我们测试了算法(“红色密度”:RD)的可行性，并在几个连续的步骤中，进一步改进算法，以实现UC中与组织学和内镜疾病活动性的最佳相关性。在第二阶段，在需要因疾病发作而增加治疗的UC患者中测试了第一阶段开发的RD评分的操作特性。在第三阶段，在第一阶段开发的最终算法在一个验证队列中得到验证。
1/系统描述
我们使用了一台带有宾得原型处理器的高清内窥镜样机(宾得医疗，HOYA公司，东京，日本)。白光(WL)照明由300W氙灯提供。处理器包括数字和光学增强的I-scan虚拟色内窥镜。内窥镜有1290×966像素用于显示。外径9.9毫米和11.5毫米，胃镜和结肠镜的工作长度分别为105和170厘米。图像显示在27英寸屏幕上(美国加州圣何塞NDS外科成像)。RD功能可以从视频处理器的触摸面板、键盘或指定的范围按钮中选择。一旦RD功能被激活，RD图像和RD评分将实时显示在显示器上，同时显示的还有WL图像(图1)．
红色密度(RD)系统如何在内窥镜检查中显示的例子。显示器上实时显示RD图像和RD评分，同时显示白光图像。RD图像显示了输入图像的红色，较暖的颜色意味着较强的红色。RD分数是彩色地图的代表值，显示在屏幕底部。彩色地图和RD评分可与静态捕获图像同步记录。左:白光图像。右:图例中RD得分的RD彩色地图。
在研究中使用的算法是基于自动计算机辅助评估的红度在像素水平上。提取红绿蓝(RGB)像素值的红色通道，并用于构建RD映射(图2 a - b）17: RD评分。对于算法的应用，在增强前使用了WL图像。该算法排除了凳子、光线反射和阴影的干扰。内镜医生需要冲洗粘膜，充气，按下镜上的按钮，得到RD评分，相当于拍一张高质量的内镜照片。
样本内镜图像中不同修改的视觉表现:(a)标准白光高清晰度内镜图像;(B)红色密度图像的原始彩色地图;(C)调整范围后的红色密度图像彩色图;(D)血管模式检测图像;(E)血管模式提取后的红色密度彩图。
2/第一阶段:算法开发
在试验的第一阶段前瞻性招募了连续的UC患者和在鲁汶大学医院(比利时鲁汶)和札幌医科大学(日本札幌)进行计划内窥镜检查的健康对照(息肉筛查)患者。根据当地指南进行结肠清洗和镇静。18内窥镜检查由2名具有10年>经验的炎症性肠病(IBD)内窥镜医生完成(PB, HN)。内窥镜检查程序采用标准化程序(在线补充数据1)．对UC患者和健康对照组的炎症区(最严重的炎症)和非炎症区(随机)进行了所有评估节段的活组织检查。所有的内窥镜检查都是匿名记录的，每个评估段都获得静态图像。对于MES和UCEIS，所有WL图像都由两组随机重新评估(SV, HN为鲁汶数据，PB, RB为札幌数据)。中央阅读者没有评估他以前所做的内窥镜检查。如有异议，则在与两位中心阅读者的协商一致会议中作出最终裁决。所有活检均按Geboes评分(GS)进行评分。19和Robarts组织指数(RHI)20.一位经验丰富的UC组织病理学家(GDH, TH)。组织学缓解由不同的阈值定义(GS<2.0和GS<3.1;奥镁≤6)。根据患者报告的转归记录临床疾病活动性(PRO2)21以及梅奥总分。22随后，临床、内窥镜和组织学评分结果与RD评分相关。基于这些初步发现，计算RD评分的算法通过重新校准和扩展RD评分进一步完善，然后在使用静态图像的模拟器中重新计算RD评分(宾得医疗，HOYA公司，日本东京)。通过这一点，可以了解RD评分是如何受到算法改变的影响的，重复的算法修正和调整可以从输入数据集中提供最优的结果。
3/第二阶段:运行性能测试
鲁汶大学医院(Leuven, Belgium)的连续患者在计划的内镜检查中出现UC耀斑症状。治疗升级前进行柔性内窥镜检查，治疗升级后8-14周进行第二次内窥镜评估，以评估内窥镜反应和/或缓解。基线和8-14周时，PRO221记录Mayo总分。22内镜程序、中心读数(SV和MF)和组织病理学采样和评分(GDH)遵循与第一阶段相同的协议，除了使用视频而不是静态图片来进行内镜评分的中心读数。与构建阶段相比，中心读数格式的这种变化是为了将评分者之间的变化最小化。仅使用基线时炎症最严重节段的视频和8-14周时相应节段的视频测试对变化的敏感性。
4/第三阶段:最终RD评分验证
为了验证I期构建的最终算法，在II期患者队列中重新测试RD与临床、内窥镜和组织学评分之间的相关性。与II期相比，II期所有患者的所有可用部分的所有图像也用于仅进行基线检查的患者。
5/统计分析
使用R软件(R基金会，维也纳，奥地利)进行统计分析。将具有非正态分布的连续变量描述为具有IQR的中位数。分类变量用百分比来描述。对于时间无关的连续变量的评价，我们使用Wilcoxon符号秩检验(或Mann-Whitney检验，如果适用)，而对于分类变量，χ2检验(或Fisher确切检验，如果适用)。采用受试者工作特征(ROC)曲线确定连续变量的截止值。
列联表考虑了与RD评分相关的组织学缓解，以确定RD评分的敏感性、特异性、阳性和阴性预测值以及总体诊断准确性。用Spearman秩相关检验评估RD评分与疾病活动性的临床、内窥镜和组织学评估之间的相关性。相关强度描述如下:0.00-0.19 '非常弱';0.20 - -0.39“弱”;0.40 - -0.59“温和的”;0.60 - -0.79“强大”;0.80-1.0“非常强大”。用科恩kappa指数计算中心读者之间的评分一致性。
为了评估RD评分变化的敏感性，我们使用了标准化效应量。23这是基于患者的平均RD评分的差异除以他们的基线评分的SD。数值越高，表示评价工具对变化的响应越快，>0.8表示影响较大。
对于初始构建队列，不可能进行正式的样本量计算，因为这是一项评估RD和组织学之间相关性的探索性工作。我们计算了一个足够敏感的样本量来检测变化。我们的目的是在一组具有临床疗效的患者(治疗前的MES2-3和治疗后的MES0-1)中显示RD评分在治疗后显著降低。需要13例患者的样本量，治疗前MES2-3分，治疗后MES0-1分，以80%的功率显示这种效果(包括16例患者时功率增加到90%)。在5%显著性水平下进行双边配对t检验计算，假设两个测量值之间的相关性为0.05。使用试验数据，我们假设治疗前的平均得分为126,SD值为53，治疗后的平均得分为68 (SD值为43)。
结果
1/第一期
共有29名UC患者和6名健康对照者被纳入研究的第一阶段。人口统计数据和患者的疾病特征总结在表1．RD算法的开发是从基于初步测试的初始算法的数据开始的。17健康对照组直肠和乙状结肠RD平均评分无显著差异。与RD评分低的患者相比，RD评分高的患者对红肿的检测更加弥散，因为红肿只在可见血管模式的区域被捕捉到，支持红肿检测。RD评分与血红蛋白水平之间无相关性。在下一步，RD算法在26名UC患者和6名健康对照组中进行了测试。在评估所有患者的所有节段时存在相关性(MES: r=0.38, p<0.0001;UCEIS: r=0.41, p<0.0001)。UC患者的RD评分不受C反应蛋白水平(r=−0.03,p=0.90)或血红蛋白水平(r=0.26, p=0.21)的影响。在接下来的步骤中，修改了彩色地图的范围设置(图2 c)．通过这种方法，RD评分总体上有所提高，但在三种情况下更加具体:(1)默认设置中得分较高的图片识别效果更好;(二)血管图案明显的图片;(3)有多个亮点的图片。提出了一种基于边缘检测技术的血管模式识别算法来排除血管模式的假阳性效应(图2 d)．该系统自动检测和评分血管结构的存在。在评价MES 0和1图像时，血管模式评分与UCEIS血管评分呈负相关(r= - 0.42, p<0.0001)。在下一步，我们应用了一种新的基于像素的分析，使用来自RD颜色图(血管模式提取后)的16个bin直方图，提供16个维向量，用作多元逻辑回归分析中的16个解释变量。通过这种方式，RD得分被转换为一个从0到200的概率得分，以表示MAYO不为0的概率。RD直方图也用于排除溃疡对血管模式评分的干扰。随后，将转换后的RD评分与血管模式评分(图2 e)．这种组合与UCEIS (0-3) (r=0.54, p<0.0001)和MES (0-1) (r=0.56, p<0.0001)的下限存在相关性。由于我们的目标是一种与UC组织学相关的评估工具，我们将所有受试者(n=70张图像)的RHI和RD直方图的结果整合到多元回归分析中;随后，将血管评分整合到算法中。这提供了RD评分与最终共识MES (r=0.71, p<0.0001)和UCEIS (r=0.69, p<0.0001)之间的相关性。RD评分与RHI相关(r=0.60, p<0.0001)。为了减少RD评分的变化，进一步修改了血管模式评分设置，并将RD的SD整合到算法中。RD直方图仅用于排除溃疡的干扰。这优化了RD评分与RHI (r=0.61, p<0.0001)、MES (r=0.70, p<0.0001)和UCEIS (r=0.70, p<0.0001)之间的相关性。基于该算法的分数计算是可行的，但需要较高的硬件功率。 To enable a real-time calculation of the RD score, the algorithm was further modified. For this, the SD of the RD was replaced by the maximum frequency (which negatively correlates with the SD). In this modified setting, the vascular pattern recognition was only used to extract the vascular pattern from the image, not in the formal calculation of the RD score (图2 e)．最终的RD评分是基于对提取血管模式后的最大红度评分、最大红度频率和红度图的RHI进行多元回归分析。最大红度与红区的大小和溃疡的干扰有关。算法的最终公式为:RHI=a*Rmax +b*Freq +c*Int+d。图示为图3．这导致了RD评分与RHI (r=0.74, p<0.0001)、MES (r=0.76, p<0.0001)和UCEIS (r=0.74, p<0.0001)之间的最终相关性。总UCEIS的相关性高于特异性子成分的相关性(血管:r=0.72;出血r = 0.6;溃疡r = 0.61;所有p < 0.0001)。基于ROC分析，RD临界值为60，我们可以区分活动性组织炎症(RHI>6)和组织学缓解(RHI≤6)。RD评分≤60预测患者组织学缓解(RHI≤6)，敏感性为96%，特异性为80%。这导致组织学缓解的阳性预测值为74%，阴性预测值为97%。曲线下面积(AUC)为0.95 (在线补充图1)．当使用基于GS的组织学缓解的其他定义时，分别为GS<2.0和GS<3.1的RD评分的截断值为52和60，见在线补充图2．基于静态图像数据的中央阅读器的评分者之间的一致性是中等的(在线补充表1)．
最后RD评分算法的构造示意图表示。RHI, Robarts组织指数;Freq:最大发红频率;Rmax，最大红度;Int，交互效应;RD，红色密度。
2/第II期
16例患者被筛选，10例患者被纳入第二阶段。人口统计数据和患者的疾病特征总结在表2．基线时，中位PRO2为3 (IQR为1-4)，中位Mayo为7 (IQR为4-9)。所有患者基线时均有活动性内窥镜疾病。第一次和第二次评估的中位间隔时间为10周(IQR 8-11)。除1例外，所有患者均在基线后接受了治疗升级。临床、内窥镜和组织学疾病活动的演变显示在图4．对于中心阅读，基于内镜视频，分别有50%和65%的MES和UCEIS病例需要判定。这导致了MES (κ=0.33)和UCEIS (κ=0.25)的观察者间一致性较差。9例患者的内镜评分与基线相比有变化。UCEIS和MES的中位数δ分别为1 (IQR 0-3) (p=0.01)和1 (IQR 0-1) (p=0.003)。大量患者在治疗后实现了临床、内镜和组织学缓解(均p<0.03)。RD评分中位数较基线显著下降(137 - 48;p = 0.006) (图4 e)．RD的标准化效应大小为1.16。δ RHI与δ RD之间存在相关性(r=0.73;p = 0.02)。RD增量与MES增量(p=0.4)和UCEIS增量(p=0.5)无显著相关性。
(A-F)治疗升级后内窥镜(A-B)和临床(C-D)评分、红密度评分(E)和RHI (F)的变化。PRO-2，患者报告结果2;RHI, Robarts组织指数;溃疡性结肠炎的严重程度指数。
3第三期
在最后一步中，在II期患者的所有可用图像中验证RD评分(n=55)。这证实了评分的有效性，并证明RD和RHI之间存在相关性(r=0.65, p=0.00002) (图5)．UCEIS(基于共识中心阅读(n=36))与RD评分(r=0.56;p=0.0004)和MES (r=0.61;p=0.00009)，但MES=1和UCEIS=1的RD值范围较大，突出了人眼解释MES和UCEIS的主观性(在线补充图3)．
II期患者RHI与RD评分的相关性(r=0.65, p=0.00002)。RD，红色密度;RHI: Robarts组织指数。
讨论
RD评分是UC疾病活动度评价的一个重要新概念。这是第一个内镜评分系统，提供独立于操作者的UC疾病活动全数字评分。由于融合了模式识别和自动红度评估的内镜图像，它排除了操作者的主观性。RD与组织学评分系统(RHI)相关，在较低程度上与现有的主观内镜评分相关。为此，RD在更深层次上评估内窥镜图像。在UC中，组织学是一个更好的疾病发展过程的预测器，而内镜评分受评分者之间和评分者内部变异性的影响。通过这种方式，在预测持续缓解和T2T设定的靶点时存在RD的可能性。3.RD对变化表现出了极好的敏感性。RD可作为UC治疗效果评价的客观监测工具。
最近，一些内镜下对UC疾病活动性评分的创新被提出。毕加索评分是基于高清内窥镜图像和电子虚拟色内窥镜。24由于其高超的图像质量，血管扩张，粘膜结构和粘膜内出血可以评价。尽管针对毕加索评分的专门培训计划在专家手中导致评分者之间的低变动性，但缺乏关于在日常临床实践中实时使用的效用的数据。25共聚焦激光内镜(CLE)在IBD中处理与其他内镜评分相似的问题。这种技术在专家手中表现得很好，但有一定的学习曲线。此外，CLE需要静脉注射荧光素和特定的内镜设备。26日27日相反，RD不需要经过专门培训就可以使用。RD的使用不需要特别的准备，评分结果是实时提供的。
人眼很难客观地判断红肿。中山教授等最近使用了基于小感兴趣区域后处理的关联彩色成像(LCI)指数来评估UC的内镜愈合。28他们证明了组织病理学和LCI指数之间的相关性。对比RD是基于完整的内镜图像和基于每像素红度数据和综合血管模式识别的多面方法构建的。
随着机器学习和模式识别在内窥镜检查中的引入，一个新的时代已经开始。利用神经网络进行计算机辅助诊断对结肠息肉的评估和分类有很大的应用前景。29 30两组报告了基于MES的神经网络评估内镜下疾病活动的良好性能。31日32尽管这些结果看起来很有希望，但是这个深度学习系统是基于内窥镜医师的主观评价构建的，内窥镜医师为训练卷积神经网络的图像打分。深度学习几乎被应用于计算机视觉的所有领域，而且有很好的理由:它的性能超过许多更传统的计算机视觉技术(有时甚至超过人类的性能)。33而且速度非常快。然而，该技术仍有一些限制，这可以证明使用其他机器学习算法，如RD。首先，训练一个深度神经网络通常需要一个非常大的带注释的数据集，然后它才能很好地归纳到给定的数据。深度神经网络的失效模式是不可预测的，其结果也无法解释它是如何得出结论的。对于许多计算机视觉任务来说，这可能不是一个问题，但对于使用临床图像的自动化临床诊断来说就不同了。因此，如果有一个数据有限的任务，而我们关心的是从算法得到一个可预测和可解释的结果，人们可能更喜欢使用一些更“传统的方法”，如特征提取临床图像。在这种情况下，RD评分通过建立基于客观成像数据(与组织学评分相关)的评分克服了这一限制。
我们的研究有一定的局限性。首先，在研究的初始阶段，主要包括疾病活动度低的患者。然而，对于内窥镜医生来说，挑战主要在于区分MES 1和MES 0，这部分光谱是UC T2T设置的靶标。其次，纳入研究的患者总数不高(n=45)。但由于我们评估了每个患者至少10张图像，并在模拟器中测试了算法，因此可以进行无限多轮测试。与其他计算机辅助诊断系统(如卷积神经网络)相比，我们的方法需要的数据量要低得多，因为在开发过程中可能会对算法进行顺序调制。此外，目前用于RD构建的内窥镜的数量与基于UCEIS等人类评价的常规评分(n=60)一致。34RD是一种自动算法，排除了评分者之间的差异，并始终为相同的图像提供相同的评分;因此，在施工过程中不需要多次读和重读。第三，该算法适用于静止图像，目前还不能适用于移动图像。但目前所有的UC评分系统和预测模型都是基于受影响最大的部分的主导分数。因此，RD也不能用于克罗恩病患者，这是由于疾病的不规则分布和内镜下疾病活度的非显性累积评分系统的使用。在这一阶段，我们没有将RD评分与其他疾病生物标志物(如粪便钙保护蛋白)关联或整合，但这将在后续的前瞻性验证研究中完成。我们首先想要将RD评分与组织学联系起来，因为它的值是UC疾病病程的预测因子。最后，在这个阶段，该系统只适用于宾得原型内窥镜。通过将该算法应用于其他系统，它可能有潜力应用于不同的内窥镜检查平台，尽管这需要首先开发和确认。
RD评分需要进一步的临床验证。计划对临床缓解期UC患者进行多中心研究，评估RD评分对持续临床缓解的预测价值。如果这项多中心研究证实了RD评分的临界值可以预测UC患者良好的长期预后，那么RD评分可以作为UC患者T2T策略中第一个客观的、操作者独立的内镜靶点。2
总之，我们开发了UC疾病活动性的第一个客观的、独立于操作者的内镜评分系统，该系统具有良好的操作性能，并且与内镜和组织学疾病活动性都有相关性。
脚注
推特@ibd_kliniek
贡献者HN基于Magic评分系统开发了红色密度(RD)的概念。HN、PB和RB对研究的概念和本研究中RD系统的进一步发展均有贡献。PB、HN、GdH、MF、TH、SV、RB:数据采集;PB、YI、TM、RD:数据分析与解释;PB:撰写稿件;对稿件重要的知识内容进行批判性修改;PB、TM:统计分析;RB:获得资金;HW、YI和TM的行政、技术或物资支持;学习监督。
资金该项目由宾得无限制拨款支持。作者共同开发了该系统，其中临床输入来自作者方，宾得提供技术输入来微调算法。作为临床研究人员，作者没有参与这项技术的潜在商业化。
相互竞争的利益PB获得了AbbVie、Mundipharma、Pfizer、Janssen和Mylan的研究资金支持;艾伯维、武田、辉瑞和杨森的讲座费;艾伯维、武田、Hospira、Janssen、默沙东、Mundipharma、罗氏、辉瑞、山德士和宾得的顾问委员会费用。HN获得了Kyorin Pharmaceutical, Mochida Pharmaceutical, Janssen Pharmaceutical K.K, Pfizer的顾问委员会费用;讲座费用来自:杨森制药，辉瑞，武田制药，三菱田边制药(MTP)，艾伯维GK(AGK)，卫材株式会社(EC)，约林制药，Zeria制药，Mochida制药，杨森制药K.K，日本嘉乐;委托/联合研究资助:Hoya Group宾得医疗，Boehringer Ingelheim GmbH。SV获得了研究的资金支持:默沙东、艾伯维、武田、辉瑞、强生;讲座费用:默沙东、艾伯维、武田、费灵、森托科、Hospira、辉瑞、强生、基因泰克/罗氏;咨询公司:MSD，艾伯维，武田，Ferring, Centocor, Hospira，辉瑞，强生，Genentech/Roche, Celgene, Mundipharma, Celltrion, SecondGenome, Prometheus, Shire, Prodigest, Gilead, Galapagos, MRM Health。GdH的机构KULeuven因为他在Centocor和Takeda的临床试验中作为中心病理学评审员的活动而获得费用。 TE reports no conflict of interest. MF has received research grants: Janssen, Pfizer, Takeda; consultancy fees: Abbvie, Boehringer-Ingelheim, Celltrion, Ferring, Janssen, Lilly, Mitsubishi Tanabe, MSD, Pfizer, Takeda; speakers fees: Abbvie, Amgen, Biogen, Boehringer-Ingelheim, Chiesi, Falk, Ferring, Janssen, Lamepro, Mitsubishi Tanabe, MSD, Pfizer, Takeda, Tramedico, Tillotts and Zeria. HW reports no conflict of interest. YI is an employee of Pentax Medical. TM is an employee of Pentax Medical. RB has received research grant consultancy and speaker’s fees: Pentax Medical and Fujifilm.
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