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营养
原始研究
绿色地中海饮食对肝内脂肪的影响:DIRECT PLUS随机对照试验
  1. Anat Yaskolka Meir1，
  2. 埃胡德·Rinott1，
  3. 加Tsaban1，2，
  4. 种脐Zelicha1，
  5. 阿龙卡普兰1，
  6. 菲利普•罗斯3.，
  7. 伊兰Shelef3.，
  8. 伊兰的年轻人4，
  9. Aryeh她2，
  10. 马提亚繁茂吧5，
  11. Uta Ceglarek6，
  12. 迈克尔Stumvoll5，
  13. 基兰爵7，
  14. 卡米拉Diotallevi7，8，
  15. Urska Vrhovsek8，
  16. 弗兰克·胡9，10，11，
  17. Meir Stampfer9，10，11，
  18. 虹膜Shai1，9
  1. 1公共卫生部，内盖夫本-古里安大学，比尔,以色列
  2. 2心脏病科，索罗卡医疗中心，啤酒舍瓦,以色列
  3. 3.诊断与介入影像部，索罗卡大学医学中心，啤酒舍瓦,以色列
  4. 4儿科部和微生物组研究中心，沙米尔医疗中心，是怎样丫'akov,以色列
  5. 5内科三科-内分泌、肾病、风湿病，莱比锡大学，莱比锡、德国
  6. 6检验医学研究所，莱比锡大学，莱比锡、德国
  7. 7食品质量与营养研究与创新中心，埃德蒙·马赫基金会，圣米歇尔阿迪杰、意大利
  8. 8科学技术学院，博岑-博尔扎诺免费大学，博尔扎诺、意大利
  9. 9营养学系，哈佛大学公共卫生学院，波士顿，麻萨诸塞州美国
  10. 10钱宁网络医学部，布莱根妇女医院，波士顿，麻萨诸塞州美国
  11. 11流行病学学系，哈佛陈曾熙公共卫生学院，波士顿，妈美国
  1. 对应到Iris Shai博士，内盖夫本古里安大学公共卫生系，以色列南部比尔谢瓦84105;爱尔兰{}bgu.ac.il

摘要

客观的研究绿色地中海饮食(MED)对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的疗效，进一步限制红肉/加工肉类，并富含绿色植物和多酚类物质，这反映在肝内脂肪(IHF)的减少上。

设计在DIRECT-PLUS为期18个月的随机临床试验中，我们将294名腹部肥胖/血脂异常的参与者分配到健康饮食指南(HDG)、MED和green-MED减肥饮食组，所有组都伴有体育锻炼。两个等热量MED组每天食用28克核桃(+440毫克/天提供多酚)。green- med组进一步饮用绿茶(3-4杯/天)和满凯(aWolffia globosa水生植物品系;100克/天冷冻方块)绿色奶昔(+1240毫克/天总多酚提供)。质子磁共振波谱(MRS)连续测定IHF% 18个月的变化。

结果参与者(年龄=51岁;男性88%;体重指数=31.3 kg/m2;中位数IHF % = 6.6%;意味着= 10.2%;总体而言，NAFLD患病率降至54.8% (HDG)、47.9% (MED)和31.5% (green-MED)，组间p=0.012。尽管两组患者的体重减轻程度相似，但绿色MED组患者的IHF%损失几乎是MED组的两倍(- 38.9%)，而MED组患者的IHF%损失为- 19.6%;p=0.035调整体重损失)和HDG(- 12.2%比例;p < 0.001)。18个月后，MED组和HDG组的血浆总多酚水平均显著高于HDG组柚苷配基绿色med中的2-5-二羟基苯甲酸。较高的IHF%损失与花生和核桃摄入量增加、红肉/加工肉摄入量减少、血清叶酸和脂肪因子/脂质生物标志物改善、微生物组组成(β -多样性)和特定细菌的变化(均p<0.05)独立相关。

结论新建议的绿色地中海饮食策略，增加绿色植物性蛋白质/多酚，如满开、绿茶和核桃，并限制红肉/加工肉的摄入，可以使IHF损失比其他健康营养策略增加一倍，并将NAFLD减少一半。

试验注册号NCT03020186。

  • 脂肪肝
  • 营养
  • 磁共振成像
  • 流行病学

数据可用性声明

与当前研究相对应的大部分结果都包含在文章中或作为补充材料上传。没有进一步的数据。

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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2020-323106

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    本研究的意义

    关于这个问题我们已经知道了什么?

    • 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种影响世界25%人口的疾病，其表现为肝内脂肪(IHF)% (bbb5%)增加，并与肝酶升高、胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管风险以及肠道微生物群多样性减少和生态失调有关。

    • 目前，循证治疗策略包括通过生活方式干预进行一般性减肥。

    有什么新发现?

    • 在本试验中，我们引入了绿色地中海饮食的新概念，进一步丰富了特定的绿色多酚，如满凯、绿茶和核桃，并限制了红肉和加工肉类的摄入，与其他健康营养策略相比，这可能会导致肝内脂肪的显著减少。

    在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?

    • 本研究的结果可能建议改进饮食方案以减少NAFLD。

    介绍

    肝内脂肪(IHF)的积累是细胞内甘油三酯(TG)在肝脏沉积的结果，是由身体脂肪组织功能障碍和胰岛素抵抗促进的。1在没有酒精滥用的情况下，IHF超过5%定义为非酒精性脂肪肝(NAFLD)。2IHF积累与肝酶升高、胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管风险和肝外恶性肿瘤有关。2 3近年来，肠道微生物群被认为在NAFLD发病机制中起关键作用。这种关联可能是由于肝脏碳水化合物和脂质代谢的调节，以及生态失调，即微生物群落的异常组成，是该疾病的标志。4个5NAFLD影响了大约四分之一的世界人口6并可发展为脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。2 7目前的循证治疗策略包括通过生活方式干预来减肥，8没有具体的饮食建议，尽管强有力的证据指向推荐地中海(MED)饮食。9MED饮食相对富含植物性食物来源，与NAFLD患病率降低有关，10改善心脏代谢和心血管生物标志物，降低全因死亡率。11 - 13

    多酚是植物的次生代谢物，具有抗氧化特性，参与植物抵御紫外线辐射和致病性损伤，并被认为对人类具有几种恶性肿瘤、心血管疾病、糖尿病、骨质疏松症和神经退行性疾病的保护作用。14以及减少肝脏脂肪变性。15多酚的主要类群是根据它们所含酚环的数量和结构元素来分类的，包括酚酸、类黄酮、苯乙烯和木脂素。14MED饮食中多酚的含量相对较高。在传统的西班牙地中海饮食中，多酚的平均摄入量估计在~2500至3000毫克/天之间16与西式饮食中~1000毫克/天相比。17我们和其他人报道，与低脂饮食相比，MED饮食更能减少NAFLD。3 18 19坚持素食和植物性饮食也与NAFLD的发病率降低有关。20 21

    在目前为期18个月的饮食干预随机对照试验多酚未加工(DIRECT PLUS)中，我们旨在通过质子磁共振波谱(H-MRS)测量，研究MED饮食对IHF变化的影响，MED饮食进一步富含多酚，红肉和加工肉(“绿色MED”)含量较低。我们的先验假设是绿色MED饮食可能会进一步促进治疗NAFLD的有效性，超出MED饮食的预期有益效果。

    方法

    研究设计

    这项为期18个月的DIRECT-PLUS试验于2017年5月启动，在一个孤立的工作场所(以色列迪莫纳内盖夫核研究中心)进行，并提供了一份受监控的午餐。大多数临床和医学测量以及生活方式干预会议都是在工作场所的医疗部门进行的。在378名志愿者中，294名符合年龄>0岁的腹部肥胖(腰围(WC):男性>102厘米，女性>88厘米)或血脂异常(TG >150毫克/分升，高密度脂蛋白(HDL)胆固醇≤40毫克/分升，男性≤50毫克/分升)的纳入标准。排除标准详见在线补充方式1。

    随机化和干预

    所有签署同意参加试验并完成基线测量的符合条件的参与者按1:1:1的比例随机分配，按性别和工作地点分层(以确保各组之间与工作场所相关的生活方式特征平等)，分为三个干预组之一:健康饮食指南(HDG)， MED，绿色MED，所有干预组均与身体活动(PA)住宿相结合。生活方式干预的大纲见在线补充表1。

    干预措施同时启动，参与者知道他们被分配的干预措施(开放标签协议)。所有参与者都获得了免费的健身房会员资格和教育课程，以进行中等强度的体育锻炼，18其中约80%含有有氧成分(在线补充方式2）.

    HDG集团

    除PA外，参与者还接受了标准的营养咨询，以促进健康饮食并达到类似的干预强度。

    医疗集团

    除PA外，参与者还被要求采用我们之前试验中描述的卡路里限制的MED饮食:DIRECT13和中央。18MED指定的饮食富含蔬菜，用家禽和鱼类代替牛肉和羊肉。饮食中还包括28克/天的核桃(含有440毫克多酚);没食子酸当量(GAE)，根据美国农业部(USDA)酚探索者:http://phenol-explorer.eu/food-processing/foods主要包括鞣花单宁、鞣花酸及其衍生物。22

    Green-MED集团

    除了PA和提供28 g/d核桃外，绿色med饮食还限制加工肉和红肉的摄入，并富含植物和多酚。参与者被引导进一步消费以下提供的项目:3-4杯/天的绿茶和100克/天的冷冻Wolffia globosa(Mankai应变23日24)种植冷冻冰块，作为绿色奶昔代替晚餐。根据Phenol-Explorer和Eurofins实验室的分析，绿茶和满凯加起来每天能额外摄入800毫克多酚(GAE)，包括儿茶素(黄烷醇)，超出了规定的MED饮食中的多酚含量。MED饮食和绿色MED饮食都同样限制卡路里摄入(男性每天1500-1800千卡，女性每天1200-1400千卡)。所提供的多酚的详细描述可在在线补充方式3。

    有关生活方式干预和动机技术的细节在网上补充方式4。以上多酚类食物来源(满凯、绿茶、核桃)均免费提供，并在现场诊所进行监测。

    结果测量

    在基线和18个月后使用H-MRS评估IHF%。25使用3.0T磁共振扫描仪(Philips Ingenia, Best, Netherlands)获得局部单体素质子光谱。测量是从右脑叶的额部进行的，每个受试者使用表面仅接收的相控阵线圈单独确定位置(完整协议可在在线补充方式5）.数据由一位经验丰富的物理学家使用Mnova软件(Mestrelab Research, Santiago de Compostela, Spain)进行分析，该物理学家对干预组不知情，他还对拟合光谱进行了视觉质量控制。图像中的肝脏总脂肪分数为所有脂肪下的面积之和除以所有脂肪和水峰下的面积之和的比值。26IHF彩色图像由Philips公司的PRIDE软件制作。

    在干预6个月和18个月后，在基线时测量人体测量参数(即体重和腰围)和血液生物标志物。在基线、6个月后和试验结束时，通过计算机使用自我报告的食物频率问卷对营养摄入和生活习惯进行评估。27 28采用ECLIA竞争法测定血清叶酸，并将其作为绿叶消耗的标志。29我们用血浆样本来评估多酚水平。所有结果，包括实验室方法和微生物组分析，在网上补充方式6。

    统计分析

    DIRECT PLUS研究的主要结果是18个月IHF%、内脏脂肪组织(VAT)和肥胖的变化(研究流程图见图1）.初步结果表明，54%的参与者在基线时均处于vat和IHF水平的前五分之一，干预18个月后，64%的参与者均处于vat和IHF水平下降幅度较大的前五分之一。另一份报告将专门用于完成增值税分析。在目前的研究中，我们主要旨在评估干预对NAFLD的影响，通过18个月IHF%的变化来评估(以肝脏总脂肪的百分比表示)。其次，我们评估了肝脏脂肪变化与人体测量参数(体重、腰围、血压)、血液生物标志物、心血管风险评分以及与绿色med饮食相关的特定食物摄入成分的变化之间的关系。连续变量以平均值±SD或中位数和第25、75百分位表示。名义变量用数字和/或百分比表示。使用Kolmogorov-Smirnov检验来确定变量是否为正态分布。NAFLD的临界值设定为5% IHF，这是放射成像技术对NAFLD初步诊断可接受的临界值。2由于5.56的临界值也适用于NAFLD的诊断，30.我们对这个截止点进行了敏感性分析，得出了类似的结果。时间点间的差异采用配对样本t检验或Wilcoxon检验。组间差异采用方差分析(ANOVA)、Kruskal-Wallis检验或χ检验2测试。为了达到正态分布，需要进行Ln变换。使用Spearman或Pearson相关检验相关性。Kendall Tau相关用于检验p-of-trend。多重比较采用Tukey事后检验(方差分析)和Bonferroni校正(Kruskal-Wallis)。对于调整和相互作用模型，我们使用一般和广义线性回归模型(具体调整在结果中详细说明)。在参与者的294次MRI扫描中，由于技术原因，269次符合基线IHF%分析的条件。治疗意向(ITT)分析是根据我们之前的试验进行的:对包括所有269名参与者的IHF%的主要结局进行18个月的分析，通过多重归算技术对18个月时缺失数据的38名个体的缺失观察值进行归算。31其中，在归算模型中使用了以下预测因子:年龄、性别、基线体重和18个月时的体重。18对于缺失的体重和腰围数据，我们使用了294名参与者的最后一次观察结转。18样本大小计算和微生物组统计分析可在在线补充方法7、8。采用SPSS (V.25.0)和R (V.3.6.0)进行统计学分析。统计学显著性设置为双侧α = 0.05。

    Flow chart of the Dietary Intervention Randomized Controlled Trial Polyphenols Unprocessed study. HDG, healthy dietary guidelines; MED, Mediterranean.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    饮食干预随机对照试验多酚未加工研究流程图。健康饮食指南;地中海,地中海。

    结果

    基线特征

    参与者的平均年龄为51岁。88%为男性，平均体重指数(BMI)为31.3 kg/m2。基线特征见表1。IHF%(范围从0.1%到44.6%，中位数=6.6%，平均值=10.2%)和NAFLD (IHF>5%)患病率(62%)在三个干预组之间无显著差异(p>0.05)。在基线时没有进行有效MRI扫描的参与者(n=25)与进行有效MRI扫描的参与者(n=269)在性别分布(p=0.99)、年龄(p=0.75)、基线体重(p=0.65)和WC (p=0.44)方面没有显著差异。参与者的酒精摄入量中位数男性为0.26份/天，女性为0.15份/天(分别对应3.64克/天和2.1克/天)32）.生活方式，包括每日饮酒和药物使用，在各组中的分布相似(在线补充表2）.

    查看该表:
    表1

    DIRECT PLUS参与者的基线特征*

    坚持干预

    6个月保留率为98.3%，18个月保留率为89.8%。78%的患者接受了合格的后续MRS扫描。退出的原因仅限于缺乏动力和与研究无关的医学原因。总体而言，干预组间18个月辍学率无统计学差异(p=0.26)。试验期间退出的30名参与者的基线体重、腰围和年龄与264名完成试验的参与者没有显著差异(性别分布p=0.4，年龄p=0.38，基线体重p=0.3，基线腰围p=0.63)。干预18个月后，两组间PA强度水平(中位数=28.8 MET/周)差异无统计学意义(p=0.28)。如前所述21与MED组相比，green-MED组在绿茶和满开绿奶昔摄入量增加、红肉和家禽摄入量减少方面表现出显著的差异(MED组间比较均p<0.05)。关于粘附性和宏量营养素组成的进一步信息在在线补充结果1和联机补充表3和4。

    干预依从性指标的18个月变化:血清叶酸和血浆多酚

    在三个干预组中，血清叶酸水平升高(趋势p值=0.03)。green-MED组参与者血清叶酸水平提高1.1 (- 0.5,2.6)ng/dL (p<0.001);中位数变化(25,75百分位数))，与HDG组相比，增加明显更高(0.4 (- 1.0,1.5)ng/dL，组间p=0.01)。

    总体而言，在干预结束时，与HDG组(0.35±0.4 mg/L)相比，green-MED组和MED组的总多酚水平明显更高(两者均为0.47±0.4 mg/L);MED和HDG的p<0.05)。干预结束时，两组间多酚的检测差异如下:2-5-二羟基苯甲酸(HDG: 11.9%， MED: 37.4%， green-MED: 50.7%;p < 0.001)柚苷配基(HDG: 4.4%， MED: 30.4%， green-MED: 65.2%;p = 0.001)。

    18个月IHF、体重和WC的变化

    经过18个月的生活方式干预，体重减轻(图2一个)和减少的WC(−3.7±6.3 kg，−6.1±6.2 cm;p<0.001(与基线相比)和MED(−2.7±5.6 kg，−5.3±5.7 cm;两组的饮食相似，且高于HDG组(- 0.4±4.7 kg, p=0.35 vs基线;−4.0±5.6 cm，与基线相比p<0.001;HDG组与MED组和green-MED组体重减轻的p<0.05，平均差异分别为- 2.3 kg, 95% CI为- 4.2 ~ - 0.4和- 3.2 kg, 95% CI为- 5.1 ~ - 1.4;HDG和green-MED之间的WC损失p=0.04，平均差异为- 2.1 cm, 95% CI为- 4.0至- 0.1)。

    (A–C)18-month changes in weight and intrahepatic fat. (A) 18-month absolute change in weight between intervention groups (ITT analysis, n=294). (B)18-month changes in IHF% between intervention groups (ITT analysis, adjusted p values for age, sex and baseline IHF%; n=269). (C) Illustrative MRI: a comparison of two male participants, similar age (46 years) and similar baseline WC (105 cm). Participant A was randomly assigned to the MED groups; participant B was assigned to the green-MED group. Both participants lost about 12% of their initial weight after 18 months and reported consuming at least 5–6 time/week walnuts (reported on 28 g/time). Total plasma polyphenol levels at the end of the intervention were higher in the green-MED participant versus MED participant (0.67 mg/L vs 0.24 mg/L). *Significant within-group change versus baseline at 0.05 level. Colour liver images were generated using pride software (by Philips). HDG, healthy dietary guidelines; IHF, intrahepatic fat; ITT, intention to treat; MED, Mediterranean; WC, waist circumference.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    (A-C)18个月体重和肝内脂肪变化。(A)干预组间18个月体重的绝对变化(ITT分析，n=294)。(B)干预组间IHF%的18个月变化(ITT分析，根据年龄、性别和基线IHF%调整p值;n = 269)。(C)说明性MRI:两名男性参与者的比较，年龄相近(46岁)，基线腰围相似(105厘米)。受试者A随机分为MED组;参与者B被分配到绿色med组。18个月后，两名参与者的初始体重都下降了约12%，并报告每周至少食用5-6次核桃(报告为每次28克)。干预结束时，绿色MED组的血浆总多酚水平高于MED组(0.67 mg/L vs 0.24 mg/L)。*与基线相比，组内变化显著，0.05水平。 Colour liver images were generated using pride software (by Philips). HDG, healthy dietary guidelines; IHF, intrahepatic fat; ITT, intention to treat; MED, Mediterranean; WC, waist circumference.

    与MED组(- 1.1%(- 4.7，- 1.9)绝对变化，- 19.6%相对于基线，组间p=0.023，根据年龄、性别和基线IHF调整)和HDG(- 0.7%(- 2.4, 1.3)绝对变化，- 12.2%，组间p<0.001调整)相比，绿色MED组的IHF%(变化中位数(25,75个变化百分位数):- 2.0%(- 6.4，-0.2)绝对变化，- 38.9%相对于基线变化)的降低幅度明显更高。当进一步调整18个月的体重减轻时，两组之间的差异仍然显著(p=0.035)。在统计模型中加入PA和能量摄入后，两种MED日粮之间的显著差异仍然存在(p=0.047)。调整增值税变化，而不是体重减轻，没有改变观察到的结果(green-MED vs HDG: p=0.006;green-MED vs MED: p=0.029)。进一步的亚组分析IHF%的变化随体重减轻/VAT减少程度的变化见在线补充图1。到试验结束时，NAFLD的患病率从62%下降到干预组之间的以下分布:54.8% (HDG)， 47.9% (MED)和31.5% (green-MED);组间P =0.012)。组间差异的ITT分析(图2 b)得出了类似的结果。进一步调整体重减轻导致两个MED组之间存在显著差异(p=0.024)。每协议的变化和ITT技术之间的比较在在线补充图2。两种MED饮食的18个月变化的说明性MRI见图2 c。进一步分析BMI、年龄、NAFLD、性别、2型糖尿病或代谢综合征标准亚组对18个月IHF%变化的影响在线补充图3。

    由于一些参与者被包括在与该试验相关且平行的子研究中，33我们还检查了亚研究干预组间IHF%的变化，未观察到显著差异。

    “绿色分量”和IHF损耗

    为了弄清为什么绿色MED饮食比MED饮食在降低IHF方面更成功，我们进一步研究了特定的食物成分。IHF%变化与血清叶酸变化呈负相关(r= - 0.16, p=0.02)。在血清叶酸变化最高(增加)的参与者中，与血清叶酸变化最低的参与者相比，在减少红肉和加工肉的参与者中，IHF的降低幅度更大(p<0.05)。图3）.观察到红肉/加工肉和血清叶酸与绿色med饮食的相互作用，在进一步调整年龄、性别和基线IHF或体重后，这种相互作用仍然显著。对IHF百分比和饮食成分减少的进一步分析见在线补充图4。

    Changes in IHF across tertiles/categories of dietary components. Mankai shake and green tea tertiles are calculated from the weighted mean of consumption reported after 6 and 18 months of intervention. serum folate tertiles (of 18-month change in serum folate): T1≤−0.41; T2=−0.40 to 1.46; T3≥1.47; Mankai shake tertiles: T1≤1.67/week; T2=1.68 to 3.00/week; T3≥3.01/week; green tea tertiles: T1≤2/day; T2=2.01 to 3.67/day; T3≥3.68/day; walnut consumption categories: low: 0 to 1–3 times/month; medium: 1–2/week to 3–4/week; high: more than 5–6/week. Categories intervention group distribution for walnuts: low consumption: 60% MED, 40% green-MED; medium consumption: 45% MED, 55% green-MED; high consumption: 45% Med, 55% green-MED. Specific between tertiles/consumption group p values are corrected for multiple comparisons. # none of the participants reported on more processed meat. IHF, intrahepatic fat; MED, Mediterranean; T1, lowest tertile; T2, intermediate tertile; T3, highest tertile.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    不同类别/膳食成分间IHF的变化。Mankai shake和绿茶茶是根据干预后6个月和18个月报告的消费加权平均值计算的。血清叶酸指数(18个月血清叶酸变化):T1≤- 0.41;T2=−0.40 ~ 1.46;T3≥1.47;满开摇瓦:T1≤1.67/周;T2=1.68 ~ 3.00/周;T3≥3.01 /周;绿茶片:T1≤2片/天;T2=2.01 ~ 3.67/天; T3≥3.68/day; walnut consumption categories: low: 0 to 1–3 times/month; medium: 1–2/week to 3–4/week; high: more than 5–6/week. Categories intervention group distribution for walnuts: low consumption: 60% MED, 40% green-MED; medium consumption: 45% MED, 55% green-MED; high consumption: 45% Med, 55% green-MED. Specific between tertiles/consumption group p values are corrected for multiple comparisons. # none of the participants reported on more processed meat. IHF, intrahepatic fat; MED, Mediterranean; T1, lowest tertile; T2, intermediate tertile; T3, highest tertile.

    据参与者报告，Mankai和核桃的摄入量增加与IHF%损失显著相关(p<0.05;图3）.调整体重变化或基线IHF水平并没有实质性地减弱相关性(极端三分位数之间p<0.05)。值得注意的是，血浆总多酚的变化与IHF%的变化呈微弱相关(r= - 0.12, p=0.09)。

    IHF与心脏代谢标志物的关系

    基线时，IHF%水平与人体测量参数、血糖、脂质和肝脏相关标志物相关(p<0.05;在线补充图5）.进一步调整年龄、性别和基线体重对大多数观察到的关联没有影响。

    18个月的体重和WC损失与IHF%损失显著相关(表2）.IHF%的降低与舒张压、TG/HDL比值、胆固醇/HDL比值、成纤维细胞生长因子21 (FGF21)和趋化素的下降相关(所有生物标志物的p<0.05，在所有三种统计模型中一致)。组间肝脏相关血液生物标志物18个月的差异见在线补充图6。

    查看该表:
    表2

    18个月肝内脂肪变化与18个月人体测量参数和血液生物标志物变化之间的关系

    肝内脂肪和肠道微生物群

    接下来，我们探讨了肠道微生物群在观察到的生活方式干预与IHF%降低之间的关联中的潜在作用。

    在基线时，IHF%水平与分类组成显著相关，通过总体结构排列方差分析((PERMANOVA)， p=0.008)和IHF%分位数的第一主坐标(PCo) (图4一）.同样，18个月IHF的变化与总体组成的变化有关，通过所有操作分类单位(OTUs)的log2变化进行评估(PERMANOVA, p=0.037)。为了确定微生物组的组成变化是否在生活方式干预与IHF损失之间的关联中起中介作用，我们寻找与IHF变化相关性最高的PCo (PC5;r = 0.25, p = 0.001;图4 b，在线补充图7)，并评估生活方式干预对其的影响程度。作为微生物组组成变化的替代指标，pco# 5在干预组之间存在差异(p-of-trend=0.001)， HDG组与MED组和green-MED组之间存在显著差异(p=0.038和p=0.004) (图4 b)， MED组间差异无统计学意义(p=0.268)。在一项中介分析中，微生物组的组成变化估计占生活方式干预引起的IHF变化的22% (图4 c）.

    (A–D) Intrahepatic fat and the gut microbiome. (A) Gut microbiome composition (beta diversity) and IHF% at baseline. Gut microbiome composition and IHF, shown by principal coordinate analysis (PCoA) of UniFrac distances between all baseline samples. Colours denotes 1st (grey) 2nd (yellow) and 3rd (brown) IHF% tertiles. 95% SE ellipses are shown for each tertile. Boxplots on the right describe PCo1 score by IHF% tertile. (B) Gut microbiome composition change and IHF% change. Correlation between principal component 5 (PCo5), the principal coordinate most highly correlated with IHF change (Y axis), and 18-month change in intrahepatic fat. Colours denotes lifestyle intervention group allocation. Boxplots on the right describe PCo5 score by IHF% lifestyle intervention group. (C) Mediation analysis: assessing the proportional mediatory effect of microbiome composition change (measured as PCo5) in the association between lifestyle intervention and IHF% change. (D) Stepwise identification of genus level bacteria associated with: IHF% at baseline (top, two selected bacteria), IHF% 18-month change (middle, heatmap) and with lifestyle intervention (bottom, bar plot, selected bacteria). IHF, intrahepatic fat.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    (A-D)肝内脂肪和肠道微生物组。(A)基线时肠道微生物组组成(β多样性)和IHF%。肠道微生物组组成和IHF，通过所有基线样本之间UniFrac距离的主坐标分析(PCoA)显示。颜色表示第1(灰色)、第2(黄色)和第3(棕色)IHF%瓷砖。95% SE椭圆表示每一分位数。右边的箱形图以IHF%百分比描述PCo1评分。(B)肠道微生物组组成变化和IHF%变化。主成分5 (PCo5)，与IHF变化相关性最高的主坐标(Y轴)与肝内脂肪18个月变化的相关性。颜色表示生活方式干预组的分配。右边的箱形图描述了IHF%生活方式干预组的PCo5评分。 (C) Mediation analysis: assessing the proportional mediatory effect of microbiome composition change (measured as PCo5) in the association between lifestyle intervention and IHF% change. (D) Stepwise identification of genus level bacteria associated with: IHF% at baseline (top, two selected bacteria), IHF% 18-month change (middle, heatmap) and with lifestyle intervention (bottom, bar plot, selected bacteria). IHF, intrahepatic fat.

    在评估特定细菌对这一观察结果的贡献时，我们确定了9种与IHF基线显著相关的属级细菌(占属级细菌的5%)，包括Fournierella，Anaerosporobacter lachnospiraceae_ucg - 003还有几个属Ruminococcaceae家庭。其中8种细菌也被发现与IHF 18个月变化有关。接下来，评估生活方式干预对这些细菌的影响，评估时间与生活方式干预组之间的相互作用。两种特定的细菌，Fournierella和ruminococcaceae_ucg - 014受到生活方式干预的显著影响。然而，在一项中介分析中，这两种细菌并没有被发现是生活方式干预和IHF变化之间的重要中介(图4 d，在线补充表5）.

    讨论

    在目前的研究中，我们证明了通过运动和富含核桃和核桃的绿色med饮食策略以及限制红肉和加工肉的饮食策略，NAFLD的患病率降低了一半，这反映在血浆多酚和血清叶酸的增加上。此外，我们发现18个月IHF%降低与心脏代谢、炎症参数、特定肠道细菌和全球微生物群组成的有益变化之间存在独立关联，这也被发现在生活方式干预和肝脏脂肪减少之间的关联中起中介作用。我们之前的试验表明MED饮食在心脏代谢风险方面优于低脂饮食13 34IHF损失;18这项临床试验可能为治疗NAFLD提供了一种有效的营养工具，而不是减肥，这是一种药物治疗几乎没有效果的困境。

    应该考虑到本研究的几个局限性。首先，我们有很高比例的男性参与者，反映了工作场所的概况。这限制了我们将结果外推到女性身上的能力。此外，与男性相比，NAFLD在女性中的患病率几乎相同，因此本试验未满足性别方面的要求。此外，本研究的结果可能不能外推到非腹部肥胖和/或血脂异常的人群，或NAFLD患病率低于我们参与者的人群。然而，肝脏脂肪变性的高患病率可能是久坐不动的生活方式和不健康饮食模式的反映，因为我们的参与者没有报告任何酒精滥用。其次，我们主要通过参与者的自我报告来评估干预的依从性。然而，血清叶酸分析，反映绿叶消耗29并且与营养自我报告有很好的关联，28使我们能够客观地估计绿色产品的摄入量。虽然我们测量了血浆中的多酚，但这些测量结果在反映多酚摄入量方面是有限的，因为只有少数酚酸，来源于饮食中的多酚代谢，会出现在过夜的空腹血液样本中。35该研究的优势包括封闭的工作环境，可以监测提供的午餐，在参与者的工作场所设有现场诊所;强化饮食指导和多学科指导小组会议;获得免费提供的多酚;样本量较大;留存率高;使用精确的成像技术，30.与其他非侵入性方法相比36测量之间具有高重复性，37量化IHF%。

    根据目前的指导方针，建议肥胖或超重的人通过限制能量来适度减轻5%-10%的体重。8 9建议NAFLD患者改变饮食(即减少添加糖和减少饱和脂肪)，并进行有氧和抵抗运动。8在我们的研究中，根据先前的出版物，接受HDG指导的参与者减少了WC和IHF%。38然而，在没有体重减轻的肥胖男性和女性中，有氧PA干预被发现对减少肝脏脂肪变性有用。在我们的研究中，除了IHF%的减少外，MED干预在促进肥胖(WC和体重)减少方面具有更大的功效，与我们之前报道的数据相似。3 18其中，与VAT变化无关，MED/低碳水化合物饮食有效地降低了一些脂肪库，更具体地说，IHF%。在相似的体重减轻范围内，绿色MED饮食达到了最高的IHF减轻，这表明饮食成分的影响不仅仅是体重减轻。我们现在通过展示绿色MED饮食的另一个好处来补充这一知识，它与MED饮食的不同之处在于富含绿色多酚，并限制食用红肉和加工肉。

    多酚可能通过几种可能的机制，包括减少新生脂肪生成、增加脂肪酸氧化和减少氧化应激，来防止肝细胞损伤，从而在减少肝脏脂肪变性中发挥作用。15地中海饮食模式主要基于增加植物性食物，包括橄榄油，以及限制肉类消费。在我们的试验中，除了MED饮食中天然存在的多酚外，我们还进一步添加了提供的多酚来丰富饮食。green- med组的参与者被要求每天饮用3-4杯绿茶，其中大部分含有EGCG，与减少肝脏脂肪、肝酶水平、纤维化和炎症有关39每天一杯含有黄酮类化合物的满开绿奶昔，可以增加肝脏中的脂肪酸氧化，通过抑制活化B细胞的核因子kappa-轻链增强剂来减少炎症，增加脂联素，降低血压。40两个MED组均给予富含鞣花酸的核桃28 g/天，核桃具有抗肝毒性，可改善肝脏状况。41绿色med组的参与者有特定的检测柚苷配基(被证明对肝脏疾病有有益的作用42)和2-5-二羟基苯甲酸(一种植物激素水杨酸的分解产物)43）.

    除了摄入更多富含多酚的满凯奶昔和核桃后，IHF的减少幅度更大之外，减少红肉/加工肉类和增加叶酸(可能反映了满凯的摄入)也导致IHF的减少幅度更大。叶酸是B族维生素家族的一种必需维生素，具有几个重要的生物学作用(例如，参与DNA合成)。44低叶酸水平以前被认为是NAFLD的独立危险因素，45可能是通过影响导致肝脏中脂质积累的基因的表达。44这些结果表明，除了减少红肉/加工肉外，摄入更多的特定多酚-血清中富含叶酸的成分可能会介导肝脏脂肪的减少。根据我们之前的报告，我们观察到已知的基线时IHF%与一些心脏代谢相关的生物标志物之间的关联。3.以及IHF变化和FGF21(在肥胖和NAFLD情况下升高)变化之间的关联46）.由于我们研究的性质，我们无法确定这些标志物的变化是由于IHF%的降低和肝脏状况的改善，还是仅仅反映了整体心脏代谢的改善。

    之前的研究已经确定了肠道微生物群在脂肪储存调节中的作用，47特别是通过肝脏脂肪储存诱导NAFLD5我们描述了基线时IHF%与微生物组组成之间的关联，在我们的队列中，两个IHF%较高的组(>4.3% IHF)中存在均匀的生态失调模式。这一观察结果与先前的证据一致，NAFLD (>5% IHF)与肠道生态失调有关。4这个家庭Ruminococcaceae一直被报道在NAFLD中含量较少，48 49我们能够在我们的队列中重现这一发现。有趣的是，在我们的试验中，IHF的减少与特异性的变化正相关Ruminococcaceae属(ruminococcaceae_ucg - 014，ruminococcaceae_ucg - 009)，与特定属的变化呈负相关(ruminococcaceae_ucg - 008）.这一发现值得进一步调查……的作用RuminococcaceaeNAFLD的发病机制和解决方法。我们进一步报告了一项新的观察结果，将IHF%的变化与18个月内微生物组的组成变化联系起来。这一转变反过来又部分地调节了生活方式干预对IHF%的影响。肠道菌群组成对IHF降低的中介作用是对其他人观察结果的一种进步，建立了肠道菌群组成与NAFLD易感性之间的联系。50

    综上所述，绿色MED饮食富含特定多酚，减少红肉和加工肉的摄入，可以放大MED饮食对肝脏脂肪减少的有益作用，而不仅仅是减肥。本研究的结果可能建议一种改进的饮食方案来治疗NAFLD。

    数据可用性声明

    与当前研究相对应的大部分结果都包含在文章中或作为补充材料上传。没有进一步的数据。

    伦理语句

    患者同意发表

    伦理批准

    索罗卡大学医学中心医学伦理委员会和机构审查委员会批准了研究方案。所有参与者都提供了书面知情同意书，并且没有获得经济补偿。

    致谢

    我们感谢“直接+”参与者的宝贵贡献。我们感谢加州核桃委员会、Wissotzky茶叶公司和Hinoman为本研究提供食品。我们感谢内盖夫核研究中心的Dov Brikner博士、Efrat Pupkin博士、Eyal Goshen博士、Avi Ben Shabat博士、Evyatar Cohen博士和Benjamin Sarusi博士;内盖夫本古里安大学的Liz Shabtai和Yulia Kovshan;edmundmach基金会代谢组学组的Andrea Angeli和Maria Ulaszewska对这项研究做出了宝贵的贡献。

    参考文献

    1. ↵
      2. 范HerpenNA，
      3. Schrauwen-HinderlingVB
      。非脂肪组织中的脂质积累和脂肪毒性。杂志Behav2008;94：231- - - - - -41。doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.11.049pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18222498
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    2. ↵
      2. 伯恩CD，
      3. TargherG
      。Nafld:一种多系统疾病。J乙醇2015;62：S47- - - - - -64。doi: 10.1016 / j.jhep.2014.12.012pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25920090
      OpenUrl CrossRef PubMed
    3. ↵
      2. .杰普奈尔Y，
      3. Shelef我，
      4. KomyO，等
      。地中海饮食对低脂饮食的有益影响可能是通过降低肝脏脂肪含量来调节的。J乙醇2019;71：379- - - - - -88。doi: 10.1016 / j.jhep.2019.04.013pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31075323
      OpenUrl PubMed
    4. ↵
      2. 夏普顿老，
      3. AjmeraV，
      4. LoombaR
      。肠道微生物群在非酒精性脂肪性肝病中的新作用:从组成到功能。【临床】胃肠醇肝醇2019;17：296- - - - - -306。doi: 10.1016 / j.cgh.2018.08.065pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30196156
      OpenUrl PubMed
    5. ↵
      2. KolodziejczykAA，
      3. 郑D，
      4. ShiboletO，等
      。微生物组在NAFLD和NASH中的作用。EMBO Mol Med2019;11：e9302。doi: 10.15252 / emmm.201809302pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30591521
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    6. ↵
      2. YounossiZ，
      3. 安思提QM，
      4. Marietti米，等
      。NAFLD和NASH的全球负担:趋势、预测、风险因素和预防。胃肠醇，肝醇2018;15：11- - - - - -20.。doi: 10.1038 / nrgastro.2017.109pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28930295
      OpenUrl CrossRef PubMed
    7. ↵
      2. StefanN，
      3. KantartzisK，
      4. 哈林H-U
      。脂肪肝的原因和代谢后果。Endocr牧师2008;29：939- - - - - -60。doi: 10.1210 / er.2008 - 0009pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18723451
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    8. ↵
      2. Zelber-Sagi年代，
      3. 戈蓝J，
      4. SalomoneF
      。改变生活方式治疗非酒精性脂肪肝:观察性研究和干预试验综述。治疗Adv胃肠醇2016;9：392- - - - - -407。doi: 10.1177 / 1756283 x16638830pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27134667
      OpenUrl CrossRef PubMed
    9. ↵
      2. Plauth米，
      3. 伯纳尔W，
      4. Dasarathy年代，等
      。ESPEN肝病临床营养指南。中国减轻2019;38：485- - - - - -521。doi: 10.1016 / j.clnu.2018.12.022pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30712783
      OpenUrl PubMed
    10. ↵
      2. Zelber-Sagi年代，
      3. SalomoneF，
      4. Mlynarskyl
      。地中海饮食模式作为非酒精性脂肪性肝病的饮食选择:证据和合理的机制。肝脏Int2017;37：936- - - - - -49。doi: 10.1111 / liv.13435pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28371239
      OpenUrl PubMed
    11. ↵
      2. Dinu米，
      3. PagliaiG，
      4. 极一个，等
      。地中海饮食和多种健康结果:观察性研究和随机试验的荟萃分析综述。Eur J clinin nur2018;72：30.- - - - - -43。doi: 10.1038 / ejcn.2017.58pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28488692
      OpenUrl CrossRef PubMed
    12. ↵
      2. EstruchR，
      3. RosE，
      4. Salas-SalvadoJ，等
      。通过地中海饮食补充特级初榨橄榄油或坚果来预防心血管疾病。[英]医学2018;378：e34。doi: 10.1056 / NEJMoa1800389pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29897866
      OpenUrl PubMed
    13. ↵
      2. Shai我，
      3. SchwarzfuchsD，
      4. HenkinY，等
      。用低碳水化合物、地中海式或低脂饮食来减肥。[英]医学2008;359：229- - - - - -41。doi: 10.1056 / NEJMoa0708681pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18635428
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    14. ↵
      2. PandeyKB，
      3. Rizvi如果
      。植物多酚作为膳食抗氧化剂在人类健康和疾病中的作用。氧化细胞长2009;2：270- - - - - -8。doi: 10.4161 / oxim.2.5.9498pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20716914
      OpenUrl CrossRef PubMed
    15. ↵
      2. Rodriguez-Ramiro我，
      3. VauzourD，
      4. Minihane我
      。多酚和非酒精性脂肪性肝病:影响和机制。程序营养Soc2016;75：47- - - - - -60。doi: 10.1017 / S0029665115004218pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26592314
      OpenUrl PubMed
    16. ↵
      2. Saura-CalixtoF，
      3. 萨拉诺J，
      4. 戈尼我
      。全日粮中总多酚的摄入量和生物可及性。食品化学2007;101：492- - - - - -501。doi: 10.1016 / j.foodchem.2006.02.006
      OpenUrl CrossRef
    17. ↵
      2. 钟ydF4y2Ba好吧，
      3. 钟SJ，
      4. 首歌我们
      。估计膳食类黄酮摄入量和主要食物来源的美国成年人。J减轻2007;137：1244- - - - - -52。doi: 10.1093 /约/ 137.5.1244pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17449588
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    18. ↵
      2. .杰普奈尔Y，
      3. Shelef我，
      4. SchwarzfuchsD，等
      。不同生活方式干预对脂肪储存池动员的影响:中央磁共振成像随机对照试验。循环2018;137：1143- - - - - -57。doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.117.030501pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29142011
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    19. ↵
      2. Cueto-GalanR，
      3. 男爵FJ，
      4. ValdivielsoP，等
      。食用地中海饮食后脂肪肝指数的变化:PREDIMED-Malaga试验的6年随访。地中海中国2017;148：435- - - - - -43。doi: 10.1016 / j.medcle.2017.04.030pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28126231
      OpenUrl PubMed
    20. ↵
      2. Mazidi米，
      3. Kengne美联社
      。坚持植物性饮食与脂肪肝的可能性较低有关。中国减轻2019;38：1672- - - - - -7。doi: 10.1016 / j.clnu.2018.08.010pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30578029
      OpenUrl CrossRef PubMed
    21. ↵
      2. 赵TH，
      3. 林mn，
      4. 锅W-H，等
      。素食、食物替代和非酒精性脂肪肝。子芝医学杂志2018;30.：102。
    22. ↵
      2. RegueiroJ，
      3. Sanchez-GonzalezC，
      4. Vallverdu-Queralt一个，等
      。液相色谱-线性离子阱-轨道阱质谱法综合鉴定核桃多酚。食品化学2014;152：340- - - - - -8。doi: 10.1016 / j.foodchem.2013.11.158pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24444946
      OpenUrl PubMed
    23. ↵
      2. Yaskolka梅尔一个，
      3. TsabanG，
      4. ZelichaH，等
      。绿色地中海饮食，加上满凯浮萍，可以保持人体内的铁稳态，并有效地逆转大鼠的贫血。J减轻2019;149：1004- - - - - -11。doi: 10.1093 /约/ nxy321pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30915471
      OpenUrl PubMed
    24. ↵
      2. 塞拉我，
      3. Yaskolka梅尔一个，
      4. 约克一个，等
      。狼尾曼凯植物蛋白含有生物活性维生素B12人体吸收良好。营养物质2020;12：3067。doi: 10.3390 / nu12103067pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33049929
      OpenUrl PubMed
    25. ↵
      2. Kukuk通用汽车，
      3. HittatiyaK，
      4. Sprinkart我，等
      。改良的Dixon MRI技术、MR光谱松弛法及不同组织学量化方法在肝脂肪变性评估中的比较。欧元Radiol2015;25：2869- - - - - -79。doi: 10.1007 / s00330 - 015 - 3703 - 6pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25903702
      OpenUrl PubMed
    26. ↵
      2. 胡HH，
      3. 金H-W，
      4. NayakKS，等
      。脂肪-水磁共振成像和单体素磁共振成像在评估人类肝脏和胰腺脂肪部分中的比较。肥胖2010;18：841- - - - - -7。doi: 10.1038 / oby.2009.352pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19834463
      OpenUrl PubMed
    27. ↵
      2. Shai我，
      3. 日常用品的博士，
      4. 瓦迪H，等
      。为纳入新开发的食物频率调查表而选择的食物项目。公共卫生营养2004;7：745- - - - - -9。doi: 10.1079 / PHN2004599pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15369612
      OpenUrl PubMed 科学网
    28. ↵
      2. Shai我，
      3. Rosner英航，
      4. 日常用品的博士，等
      。饮食评估和降低相对风险:血液和尿液生物标志物、食物频率和24小时回忆问卷之间的多重比较:DEARR研究。J减轻2005;135：573- - - - - -9。doi: 10.1093 /约/ 135.3.573pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15735096
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    29. ↵
      2. 摩尔R，
      3. 戴维斯B，
      4. 铁DB
      。铁，维生素b12和叶酸。医学2017;45：198- - - - - -203。doi: 10.1016 / j.mpmed.2017.01.007
      OpenUrl
    30. ↵
      2. SzczepaniakLS，
      3. NurenbergP，
      4. 伦纳德D，等
      。磁共振波谱测量肝脏甘油三酯含量:一般人群中肝脂肪变性的患病率。J是生理的、内分泌的还是Metab的2005;288：E462- - - - - -8。doi: 10.1152 / ajpendo.00064.2004pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15339742
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    31. ↵
      2. 李P，
      3. 斯图尔特EA，
      4. 埃里森DB
      。多重输入:一个灵活的工具，用于处理丢失的数据。《美国医学会杂志》2015;314：1966- - - - - -7。doi: 10.1001 / jama.2015.15281pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26547468
      OpenUrl CrossRef PubMed
    32. ↵
      2. 鲍曼SA，
      3. 克莱门斯JC，
      4. 星期五我，等
      。食物模式等同数据库2011 - 12:方法和用户指南。食物调查研究小组，贝尔茨维尔人类营养研究中心。美国农业部农业资源服务处2014。
    33. ↵
      2. RinottE，
      3. 年轻人我，
      4. 梅尔唉，等
      。饮食调节的自体粪便微生物群移植对体重恢复的影响。胃肠病学2020：j.gastro.2020.08.041。doi: 10.1053 / j.gastro.2020.08.041pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32860791
    34. ↵
      2. SchwarzfuchsD，
      3. 戈兰高地R，
      4. Shai我
      。在两年的饮食干预后进行为期四年的随访。[英]医学2012;367：1373- - - - - -4。doi: 10.1056 / NEJMc1204792pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23034044
      OpenUrl PubMed
    35. ↵
      2. 斯宾塞JPE，
      3. Abd El Mohsen毫米，
      4. Minihanea -，等
      。膳食多酚摄入的生物标志物:优势、局限性及其在营养学研究中的应用。Br J . Nutr2008;99：12- - - - - -22。doi: 10.1017 / S0007114507798938pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17666146
      OpenUrl PubMed 科学网
    36. ↵
      2. Friedrich-Rust米，
      3. 穆勒C，
      4. Winckler一个，等
      。用纤维扫描、MRI、磁共振光谱和血清标志物评估pBC的肝纤维化和脂肪变性。[J]胃肠病学杂志2010;44：58- - - - - -65。doi: 10.1097 / MCG.0b013e3181a84b8dpmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19581812
      OpenUrl CrossRef PubMed
    37. ↵
      2. 范Werven小，
      3. HoogduinJM，
      4. NederveenAJ，等
      。3.0特斯拉磁共振波谱法测定肝脏脂肪含量的再现性。J Magn reason Imaging2009;30.：444- - - - - -8。doi: 10.1002 / jmri.21837pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19629974
      OpenUrl CrossRef PubMed
    38. ↵
      2. 约翰逊NA，
      3. SachinwallaT，
      4. 沃尔顿DW，等
      。有氧运动训练可降低肥胖个体的肝脏和内脏脂质而不减轻体重。肝脏病学2009;50：1105- - - - - -12。doi: 10.1002 / hep.23129
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    39. ↵
      2. 陈C，
      3. 刘问，
      4. 刘l，等
      。表没食子儿茶素-3-没食子酸酯治疗非酒精性脂肪肝的潜在生物学效应。摩尔营养食品公司2018;62：1700483。doi: 10.1002 / mnfr.201700483pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28799714
      OpenUrl PubMed
    40. ↵
      2. Akhlaghi米
      。非酒精性脂肪肝:类黄酮的有益作用。Phytother Res2016;30.：1559- - - - - -71。doi: 10.1002 / ptr.5667pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27307131
      OpenUrl PubMed
    41. ↵
      2. Garcia-Nino或者说是，
      3. ZazuetaC
      。鞣花酸:参与肝脏保护的药理活性和分子机制。杂志Res2015;97：84- - - - - -103。doi: 10.1016 / j.phrs.2015.04.008pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25941011
      OpenUrl PubMed
    42. ↵
      2. Hernandez-AquinoE，
      3. 穆里尔P
      。柚皮素对肝脏疾病的有益作用:分子机制。世界J胃肠醇2018;24：1679- - - - - -707。doi: 10.3748 / wjg.v24.i16.1679pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29713125
      OpenUrl PubMed
    43. ↵
      2. 邓普西D 'Maris事实，
      3. Vlot交流，
      4. WildermuthMC，等
      。水杨酸的生物合成与代谢。拟南芥的书2011;9：e0156。doi: 10.1199 / tab.0156pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22303280
      OpenUrl CrossRef PubMed
    44. ↵
      2. 达席尔瓦RP，
      3. 凯利KB，
      4. 艾尔Rajabi一个，等
      。关于叶酸和脂质代谢相互作用的新见解。Biofactors2014;40：277- - - - - -83。doi: 10.1002 / biof.1154pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24353111
      OpenUrl CrossRef PubMed
    45. ↵
      2. 夏M-F，
      3. 扁H，
      4. 朱xp，等
      。血清叶酸水平与中国成人肝脏脂肪变性的存在和严重程度相关。中国减轻2018;37：1752- - - - - -8。doi: 10.1016 / j.clnu.2017.06.021pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28705466
      OpenUrl PubMed
    46. ↵
      2. 费雪调频，
      3. Maratos-FlierE
      。了解FGF21的生理机能。物理年鉴2016;78：223- - - - - -41。doi: 10.1146 / annurev -杂志021115 - 105339pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26654352
      OpenUrl CrossRef PubMed
    47. ↵
      2. BackhedF，
      3. 丁H，
      4. 王T，等
      。肠道菌群是调节脂肪储存的环境因素。美国国家科学基金委2004;101：15718- - - - - -23。doi: 10.1073 / pnas.0407076101pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15505215
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    48. ↵
      2. 达席尔瓦他，
      3. Teterina一个，
      4. Comelli新兴市场，等
      。非酒精性脂肪性肝病与生态失调相关，与体重指数和胰岛素抵抗无关。Sci代表2018;8：1466。doi: 10.1038 / s41598 - 018 - 19753 - 9pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29362454
      OpenUrl PubMed
    49. ↵
      2. 姜W，
      3. 吴N，
      4. 王X，等
      。非酒精性脂肪性肝病患者肠道中与炎症和黏膜免疫功能受损相关的肠道微生物群失调。Sci代表2015;5：8096。doi: 10.1038 / srep08096pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25644696
      OpenUrl CrossRef PubMed
    50. ↵
      2. 勒罗伊T，
      3. Llopis米，
      4. 理P，等
      。肠道微生物群决定小鼠非酒精性脂肪性肝病的发展。肠道2013;62：1787- - - - - -94。doi: 10.1136 / gutjnl - 2012 - 303816pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23197411
      OpenUrl 摘要/免费的全文

    补充材料

    • 补充数据

      这个仅限网络的文件由BMJ出版集团从作者提供的电子文件中制作而成，并没有为内容进行编辑。

    脚注

    • AYM和ER贡献相同。

    • 贡献者AYM, ER, GT, HZ, AK和IShai参与了数据收集。AYM和ER进行统计分析、数据解读、文献查阅和稿件撰写。ER, GT, HZ, AK, PR, IShelef, IY, AS, MB, KT, CD, UV, UC, MStumvoll, FH, MStampfer和IShai对数据进行了分析和解释，并对该工作的语言和知识内容进行了审查。AYM和IShai修改了研究的最终草案，并批准了最终版本的出版。

    • 资金这项工作由德国研究基金会(DFG)资助-项目编号209933838 -合作研究中心SFB1052“肥胖机制”，给I Shai (SFB-1052/B11);以色列卫生部赠款87472511(给I Shai);以色列科技部资助项目3-13604(给I Shai);加州核桃委员会(致I Shai)和“Cabala_diet&health”项目(http://www.cabalaproject.eu/)，该项目获得了欧盟Horizon2020研究和创新资助协议编号696295-ERA-Net共同基金ERA-HDHL“实现JPI HDHL目标的营养和健康生物标志物”(https://www.healthydietforhealthylife.eu/)支持FEM(至KT)的多酚分析。AYM是内盖夫本-古里安大学Kreitman博士奖学金获得者。资助方均未参与该研究的设计、实施或分析的任何阶段，在研究结果发表前，他们无法获得研究结果。

    • 相互竞争的利益IS向Hinoman有限公司营养委员会提供建议。young是Mybiotix有限公司的医疗顾问。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。

    • 补充材料本内容由作者提供。它没有经过英国医学杂志出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅仅是作者的意见或建议，不被BMJ认可。BMJ不承担所有的责任和责任，因为任何依赖放置在内容上。如果内容包含任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规，临床指南，术语，药物名称和药物剂量)，并且不对翻译和改编或其他方式引起的任何错误和/或遗漏负责。