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摘要
这些指南为巴雷特食管和相关早期瘤变患者的管理提供了实用和循证资源。研究和评价指南的评估(AGREE II)工具为指南的制定提供了方法策略。我们对截至2012年12月发表的英文文献进行了系统回顾，以解决Barrett食管中存在争议的问题，包括定义、筛查和诊断、监测、发育不良的病理分级、发育不良的管理和早期癌症(包括培训要求)。使用SIGN检查表系统对研究的严谨性和质量进行评估。每个作者对每个主题的建议都使用一个五级系统进行评分(a +，非常同意，D+，非常不同意)。作者之间未能达成实质性一致的陈述，定义为>80%一致(A或A+)，重新审查和修改，直到达成实质性一致(>80%)。在制定这些指南时，我们考虑了人群和国家卫生系统的利益和风险，以及患者的观点。我们第一次建议根据临床和组织病理学标准对患者的癌症风险进行分层。为了改善临床医生之间的沟通，我们建议使用最小数据集来报告内镜和病理结果。我们提倡内镜治疗高度不典型增生和早期癌症，这应该在高容量中心进行。 We hope that these guidelines will standardise and improve management for patients with Barrett's oesophagus and related neoplasia.
- 巴雷特的癌
- 巴雷特的化生
- 巴雷特食管
- 食道癌
- 胃食管反流病
数据来自Altmetric.com
目的和方法
本指南的目的是为巴雷特食管和相关早期瘤变患者的管理提供一个实用和循证的资源。因此，本文件针对的是胃肠病学家、医生和执业护士，以及多学科团队(mdt;外科医生，放射科医生，病理学家)，他们决定如何处理这些病人。这些指南涵盖的人群包括:胃食管反流病或其他巴雷特氏病危险因素(肥胖、巴雷特氏病和食管腺癌家族史)患者;每一位偶发或普遍患有巴雷特食管的患者，无论其年龄、性别或合并症;早期OAC患者和胃食管交界处(GOJ)肠化生(IM)患者，内镜下没有Barrett食管证据。之前的英国胃肠病学会(BSG)指南于2005年发布，从那时起，诊断和管理工具有了进步。在这些指南中，我们系统地回顾了文献，以解决巴雷特食管的争议问题，并制定切实可行的建议来指导患者管理。我们特别讨论了以下关键问题。
如何定义巴雷特食管，哪些患者应该接受定期监测?
是否存在与Barrett食管癌症风险增加相关的临床特征，从而影响内镜监测的频率?
是否有诊断工具可以用来筛查巴雷特食管风险人群?
Barrett食管的内镜诊断和监测应采用哪种成像方式?
我们应该如何最好地处理Barrett食管发育不良?
巴雷特相关的早期OAC首选哪种分期方式?
内窥镜和/或手术治疗巴雷特相关腺癌的适应症是什么?
内窥镜治疗领域的技能培训和维持是否有最低标准?
内镜治疗后患者应如何随访?
是否有推荐的化学预防干预措施来降低巴雷特食管进展的可能性?
巴雷特癌变领域的研究和发展重点是什么?
研究和评价指南的评估(AGREE II)工具1用于为准则的制定提供一种方法学战略，并协助评估准则的质量。作者名单中的三位评估师评估了指南对AGREE II领域的合规性。作为AGREE II标准的一部分，该手稿的外部评审也由该领域的两位国际知名专家(L Lovat博士和J Bergman教授)进行。作者包括胃肠病学家、内窥镜医生、外科医生、病理学家、经济学家、公共卫生医生和患者代表。个人的选择是基于他们目前在BSG相关委员会的成员资格或他们在该领域的专业知识，以确保所有相关学科的代表性。每个主题都成立一个工作组(在贡献者下面列出的工作组)，该组的作者负责进行全面的文献搜索，以确定与各个主题相关的参考文献。研究根据其方法(系统回顾和元分析、随机对照试验(rct)、队列研究、诊断研究和经济研究)进行了划分，研究的严谨性和质量使用SIGN检查表系统(http://www.sign.ac.uk/methodology/checklists.html)．作者尽可能多地纳入研究来支持证据;然而，质量不佳的研究被排除在外，如果它们是解决特定临床问题的唯一证据，则被纳入。患者群体非常小的队列研究、可行性研究、没有荟萃分析的系统综述和生物标志物试点发现研究被排除在证据生成的文献之外，以及在仔细审查后被认为不可接受的方法上存在缺陷的研究。证据最终使用英格兰北部循证指南进行评分2如下。
Ia:证据来自随机对照试验的meta分析。
Ib:证据来自至少一项随机对照试验。
IIa:证据来自至少一项设计良好的无随机对照研究。
IIb:从至少一个其他类型的精心设计的准实验研究中获得的证据。
III:证据来自精心设计的描述性研究，如比较研究、相关研究和案例研究。
IV:从专家委员会报告或权威人士的意见或临床经验中获得的证据。
在护理和联合健康文献(CINAHL)中检索了截至2012年12月发表的英语文章。我们使用Ovid数据库对Medline进行了额外的搜索，包括Ovid Medline 1948年至今和Ovid Medline (R)进程中和其他非索引引用。主要搜索词是“巴雷特(o)食管”、“发育不良”、“筛查”、“监测”、“高度发育不良”(HGD)、“粘膜内癌”、“射频消融”、“内镜黏膜切除术”、“光动力疗法”(“PDT”)、“氩等离子凝血”、“食管切除术”、“生物标志物”、“p53”、“模型”、“经济”和“马尔科夫”。该小组根据证据的强度对每一项建议进行了分级，同时考虑到研究的局限性，并权衡了干预的估计收益和风险之间的差异。
因此，建议的等级如下。
A级要求至少有一份高质量的随机对照研究涉及推荐主题。
B级要求在推荐主题上没有随机的临床研究的可用性。
C级要求在没有直接适用的临床研究的情况下，来自IV类的证据。
建议由每个作者在五个等级系统的基础上进行评分，包括以下同意类别:a +，强烈同意;一、同意保留;U,犹豫不决;D,不同意;D+，强烈不同意。在第一轮投票中，作者之间未能达成实质性一致的陈述，定义为>80%的一致(A或A+)，根据作者的意见重新审查和修改。随后继续进行了几轮投票，直到达成实质性协议(>80%)。在线补充附录1显示了作者对个别陈述的赞同百分比和达到80%最低门槛所需的投票人数。
其他已发表的指南也得到了详细的关注，特别是美国胃肠病协会(AGA)的医学立场声明，3.最近的系统评价与共识声明(BADCAT)4国家健康与护理卓越研究所(NICE)巴雷特发育不良管理指南，5，6为了努力与国际惯例保持一致，并有助于对审计和研究的临床结果进行有用的比较。
在制定这些指南时，我们考虑了对人口和国家卫生系统的益处和风险以及副作用。例如，我们考虑了通过筛查、巴雷特病的内镜监测和不典型增生的内镜治疗来降低OAC的发病率和死亡率对人群的益处。我们考虑了侵入性干预的固有风险，如内窥镜监测和治疗。我们还考虑了对医疗保健系统的影响，这可能源于昂贵的干预措施，如内窥镜筛查或监测，以及使用现场现有数据的经济考虑。我们考虑了由于反复干预(作为癌症发展的预防措施，对发育不良的监测和内源性治疗)而导致的心理发病率和生活质量(QOL)的降低。通过咨询两名患者代表来考虑患者的观点。从一开始就咨询了这些非专业成员，以确保在文献综述过程中考虑到患者的观点，并在文献综述过程之前决定哪些主题应该被讨论。然后将准则草案重新提交给非专业成员，并根据他们的意见进行修改。
指南完成后，按照上述AGREE II文书进行了评估和外部审查。这些建议随后被发布在BSG网站上进行公开咨询，并在发布前由BSG和上消化道外科医生协会(AUGIS)临床服务委员会的审稿人进行审查。预计在大约5年内将需要对这些指南进行彻底的审查，在进行中的试验(如阿司匹林埃索美拉唑化学预防试验(AspECT) (UKCRN ID 1339)、BEST (UKCRN ID 9461)、BOSS (UKCRN ID 4943)和SURF (NTR1198)的结果出现新数据时，可能需要对具体部分进行审查。
准则的传播和执行
这些指南是尽可能实用的，目的是通过内窥镜和组织病理学图像进行补充，以达到教育目的。将通过在同行评议的期刊上发表来传播肠道通过在全国BSG会议和相关培训课程上的演讲。这些指南中的一些陈述，特别是那些关于内镜治疗的陈述，与NICE的建议一致，6，7这为这种疾病的治疗提供了额外的指导。在这篇文章中，我们提供了一些表格，可以帮助指导从业人员获取最少的临床信息数据集，以优化患者管理(内窥镜检查和病理形式)，并确保医院之间的一致性。还有一个病人信息表解释了巴雷特食管的诊断(附录4)和最新的监测建议。这些可以很容易地适应个别临床环境。我们会透过用户在BSG网站论坛(http://www.bsg.org.uk/forum)．这是临床实践中可以受到监测和审计活动的要素列表。
内窥镜医师遵守西雅图规程
使用最小数据集进行内窥镜检查报告
使用最小数据集进行病理报告
第二GI病理学家对发育不良诊断的修订
坚持内镜监测的建议
内窥镜治疗的病例量，以评估服务提供的适宜性
内镜治疗Barrett发育不良和早期瘤变的安全性和有效性
HGD和Barrett早期癌症病例的MDT讨论
主要建议的执行摘要
诊断
Barrett食管定义为食管中任何部分正常的远端鳞状上皮内衬已被化生柱状上皮所取代，在内镜下可见(≥1cm)高于GOJ，并经食管活检组织病理学证实(推荐等级C)。
最小充气的纵向胃皱褶的近端界限是最容易划定GOJ的标志，也是建议的最低要求(推荐等级B)。
内镜报告应使用最小数据集进行，包括使用布拉格标准的长度记录(内窥镜下可见柱状食管的周向范围(C)，最大范围(M)，单位为厘米，以及主柱状食管段上方的任何独立岛)(推荐等级B)。
为了提高护理标准并便于专家之间的讨论，建议使用最小数据集来报告组织病理学结果(推荐等级C)。
巴雷特食管筛查
对于有胃食管反流症状的未选人群，用内窥镜筛查是不可行的，也是不合理的(推荐等级B)。
对于有慢性GORD症状和多种危险因素(50岁以上、白人、男性、肥胖)的患者，可考虑进行内镜筛查。但是，如果存在家族病史，包括至少一名一级亲属患有巴雷特或OAC(推荐等级C)，则应降低多重危险因素的阈值。
监测
尽管缺乏RCT数据，但鉴于已发表研究的证据表明监测与癌症早期和生存率的提高有关，一般建议进行监测(推荐等级B)。
内镜监测结合组织病理学评估不典型增生是目前唯一有足够证据的监测方法(推荐等级B)。
监测方案应考虑到IM的存在和巴雷特节段的长度(建议等级B)。
由两位GI病理学家证实的发育不良是目前评估癌症风险的最佳组织生物标志物(推荐等级B)。
在获得随机对照证据之前，还不能推荐生物标志物组作为常规护理(推荐等级C)。
内窥镜监测的实用性
患者应尽早到门诊了解Barrett食管的新诊断，并在提供书面信息的情况下就监测的利弊进行初步讨论(建议等级C)。
对于特定患者，应根据癌症进展可能性的估计、患者是否适合重复内镜检查以及患者偏好来确定是否需要监测(推荐等级C)。
Barrett食管监测应使用高分辨率内镜(推荐等级C)。
没有足够的证据推荐经鼻内窥镜作为经口内窥镜的替代品(推荐等级C)。
高级成像方式，如色内窥镜或“虚拟色内窥镜”，在巴雷特食管监测中并不优于标准白光内窥镜，因此不建议常规使用(推荐等级A)。
对于所有接受监测的患者，除了对任何可见病灶进行取样外，建议坚持2厘米的二次活检方案。这也适用于长段(建议等级B)。
无论有无IM，一般都不建议对心内IM或z线不规则的患者进行监测(推荐等级C)。
对于Barrett's食管短于3cm，无IM或不典型增生的患者，建议重复内镜及二次活检以确认诊断。如果重复内窥镜检查证实无IM，建议解除监测，因为内窥镜检查的风险可能大于益处(推荐等级C)。
Barrett's食管短于3cm，伴有IM的患者，应每3 - 5年接受内镜监测(推荐等级C)。
节段长度为3cm或更长的患者应每2-3年接受一次监测(推荐等级C)。
发育不良的组织病理学诊断
考虑到异常增生诊断的重要管理意义，我们建议所有疑似异常增生的病例都由第二名GI病理学家复查，如果正在考虑干预，则在癌症中心复查(推荐等级C)。
考虑到管理“不确定异常增生”类别的困难，所有此类病例也应由第二位GI病理学家进行复查，并且在组织学报告中应给出使用“不确定异常增生”类别的原因，以帮助患者管理(推荐等级C)。
在组织病理学评估中加入p53免疫染色可提高Barrett食管发育不良诊断的重现性，应考虑作为常规临床诊断的辅助手段(推荐等级B)。
发育不良和早期癌症的管理
诊断为不确定异型增生的患者应优化抗反流药物治疗并在6个月内重复内镜检查。如果在随后的活检中未发现明确的发育不良，则监测策略应遵循非发育不良Barrett食管的建议(推荐等级C)。
低级别发育不良(LGD)的管理是不清楚的，鉴于有限的数据关于自然史。必须由两名病理学家确认诊断，患者应每6个月进行一次内窥镜检查。目前，在获得更多数据之前，不能常规推荐消融治疗(推荐等级C)。
所有活检检测到HGD的Barrett患者都应进行专家高分辨率内窥镜检查(HRE)，以发现适合内镜切除的可见异常(ER)(推荐等级B)。
可见病变应被认为是恶性的，直到证明不是这样(推荐等级C)。
使用巴黎分类对病变形态进行描述，可提示浸润性癌症的可能性，并有助于临床医生之间的沟通。因此，这应该用于所有可见病变，但目前不能用于预测预后(推荐等级C)。
所有考虑治疗的发育不良或早期癌症患者，都应在食管癌-胃癌的专业MDT上进行讨论。该团队应包括一名介入内窥镜医生、上消化道癌症外科医生、放射科医生和一名胃肠道病理学家(最低标准)(推荐等级C)。
不典型增生或早期癌症患者应被告知治疗方案，并有机会根据需要咨询所有专家(建议等级C)。
巴雷特相关瘤变的内镜治疗
对于局限于粘膜的HGD和Barrett相关腺癌，内镜治疗优于食管切除术或内镜监测(推荐等级B)。
巴雷特瘤变的内镜治疗应在可为患者提供内镜和手术选择的中心进行(推荐等级C)。
至少应进行30例监督下的ER和30例内镜消融，以掌握技术技能、管理途径和并发症(推荐等级C)。
急诊应在大容量的三级转诊中心进行。射频消融(RFA)应在配备急诊室设施和专业知识的中心进行(建议等级C)。
ER诊断与巴雷特病相关的可见病灶瘤变
内窥镜检查通常可以确定最晚期瘤变的区域。急诊室应以切除所有可见异常为目标(建议等级C)。
ER被推荐为巴雷特早期瘤变最准确的分期干预(推荐等级B)。
对于伴有可见病变和T1a腺癌的异常增生，应考虑采用ER治疗(推荐等级B)。
对于手术风险高的患者，对于预后良好的T1b腺癌(T1b sm1，分化良好，无淋巴血管侵犯)，内镜治疗可作为手术治疗的替代方案(推荐等级C)。
对于累及第二粘膜下层或以上的T1b腺癌(T1b sm2-sm3)，内镜治疗不应被认为是治愈的(推荐等级B)。
带帽陷阱技术加粘膜下注射和带扎技术不加粘膜下注射被认为同样有效(推荐等级A)。
急诊室病理报告
建议使用最小数据集报告ER标本，以确保报告中包括所有预后信息(建议等级C)。
深缘肿瘤细胞的存在表明切除不完全，需要进一步治疗(推荐等级C)。
ct -正电子发射断层扫描(PET)和内镜超声(EUS)在HGD和T1癌中的作用
在急诊室之前，CT和PET-CT在巴雷特HGD或疑似T1癌患者的分期中都没有明确的作用，也都不是常规要求(推荐等级B)。
由于EUS既可以分期T1期病变，也可以分期T1期下病变，因此对于疑似早期病变，不建议常规使用EUS进行急诊前分期(推荐等级B)。
在部分病例中，内镜医生不能根据内镜下结节病变的外观排除晚期，建议采用EUS伴或不伴细针穿刺(FNA)，以告知治疗决定(推荐等级C)。
在选择内镜治疗的ER分期T1b (sm1)疾病患者中，由于淋巴结受累性的显著风险，建议EUS伴或不伴可见淋巴结FNA(推荐等级C)。
急诊后HGD平和Barrett残留的消融治疗
如果存在无可见病变的HGD或粘膜内癌(扁平HGD/粘膜内癌)，应采用内镜消融技术进行治疗(推荐等级A)。
在消融技术之间的比较数据很少，但RFA目前具有更好的安全性和副作用，并且具有相当的疗效(推荐等级C)。
局灶性ER术后切除残余Barrett's食管可降低异时性瘤变的风险，是推荐的(推荐等级B)。
建议在Barrett瘤变内镜治疗后进行内镜随访，并在GOJ和先前Barrett食管范围内进行活检(推荐等级B)。
早期巴雷特瘤变的外科治疗
由于淋巴结转移的显著风险，手术治疗被认为是扩展到粘膜下层的早期腺癌的首选治疗方法(推荐等级B)。
食管癌切除术应在大容量中心进行，因为这些中心比小容量中心的住院死亡率更低(建议等级B)。
目前没有证据支持一种食管胃切除术的技术优于另一种。建议该程序应根据具体情况和该中心现有的专门知识进行调整(建议等级C)。
如果手术切除了所有巴雷特粘膜，目前还没有足够的数据推荐HGD或T1腺癌食管切除术后的内镜监测。在获得进一步证据之前，应根据症状进行内窥镜检查(建议等级C)。
HGD和早期癌症治疗的记录和审核
对于HGD和早期癌症的发现和管理决策应进入国家审计(建议等级C)。
经济因素
没有足够的数据表明内镜筛查和监测巴雷特食管是具有成本效益的。非内镜诊断方法有待进一步研究(推荐等级C)。
与食管切除术相比，内镜治疗Barrett食管发育不良和早期OAC具有成本效益(推荐等级B)。
化学预防和症状控制策略
目前还没有足够的证据支持将抑酸药物作为化学预防药物(推荐等级C)。
建议使用药物抑制胃酸产生以控制症状(推荐等级A)。
质子泵抑制剂(PPIs)在症状管理方面具有最佳的临床表现(推荐等级A)。
在预防Barrett食管肿瘤进展方面，抗反流手术并不优于药物抑酸(推荐等级C)。
对PPIs有不良或部分症状反应的患者应考虑进行抗反流手术(推荐等级A)。
目前没有足够的证据支持在巴雷特食管患者中使用阿司匹林、非甾体抗炎药(NSAIDs)或其他化学预防药物(推荐等级C)。
病人的角度
所有患者都应预约讨论治疗决定。当考虑干预时，应与内窥镜医生和外科医生讨论治疗方案(建议等级C)。
未来的发展
以下进展将彻底改变巴雷特食管患者的护理，应该成为政策制定者和资助者的优先事项。
用于诊断和监测的非内窥镜检查
研究确定监控是否真的能降低死亡率
更好地理解筛查和监测对生活质量的影响
更多的研究将使用先进的成像方法来改善发育不良的检测和监测的成本效益
更好的风险分层生物标记物，以增加或取代对发育不良的组织病理学评估的依赖，并更好地告知内镜消融治疗的指征
更多关于Barrett食管自然史的研究，特别是在极短段柱状上皮、低级别瘤变和具有特定分子谱的病例的情况下
对于LGD患者或无异常增生患者是否应该接受消融治疗的争论，需要进行研究
有证据表明内镜治疗是持久的，不需要长期的内镜监测，或者长期监测可以被一种具有成本效益的非内镜技术所取代
进一步阐明化学预防作用的研究
健康经济研究应与评估新管理算法的试验并行进行
应正式评估当前和未来的护理途径对患者生活质量的影响。
简介和历史视角
自1950年最初的同名描述以来，关于巴雷特食管的定义有很多，这导致了诊断和管理的困难，也阻碍了研究之间的比较。在1950年至1970年间，Barrett食管被证实是一种因胃食管反流而导致食管远端呈柱状排列的获得性疾病。8 - 10然后，很明显，这个实体包含了至少三种不同类型的细胞，通常以马赛克的形式出现。这些主要是胃底型(咽心)上皮，包括粘液分泌细胞、壁层细胞和主细胞，心脏型(过渡型)粘膜，几乎全部由粘液分泌细胞组成，肠型以杯状细胞为特征。11多层柱状上皮也被描述，可能在Barrett食管发展的早期阶段特异性。12
与腺癌的联系是在20世纪70年代建立的，由于这种内窥镜监测，已经引入了协议。然而，关于Barrett食管的哪些特征易于恶性转化，因此哪些患者应该被归类为Barrett食管以及建议随访的频率，一直存在重大争议。例如，巴雷特节段的长度(超短、短和长)和不同的细胞亚型(胃或肠)多年来一直在细分，随着时间的推移以及不同国家和专业学会之间出现了不同的建议。最近，人们对个人生活方式、遗传因素和组织分子改变的相对贡献是否也可能改变恶性转化的可能性感兴趣。
诊断
定义的总结
在这些指南中，我们认为基本定义应描述获得性化生状态，并与恶性潜能问题明确分开。估计癌症发展的可能性是一个不断发展的领域，工作组认为应该根据目前的证据，在内窥镜、组织病理学和分子特征综合的基础上进行评估，以便为精确的随访或监测建议提供信息。
Barrett's食管定义为食管中任何部分正常的远端鳞状上皮已被化生柱状上皮所取代，在内窥镜下清晰可见(≥食道活检组织病理证实(推荐等级C)。
内镜诊断Barrett食管及不规则z线
定义GOJ
目前，巴雷特食管的金标准诊断工具是内窥镜检查。内窥镜在这里指的是标准经口内窥镜;然而，经鼻内窥镜也进行了研究，最近被证明是一种准确和耐受良好的替代方法。13，14在Shariff及其同事的研究中，与标准内镜相比，经鼻内镜诊断Barrett食管的敏感性和特异性分别为98%和100%13(证据等级Ib)。经鼻内镜在Barrett食管监测中的作用是一个不同的问题，将在下面讨论。
内镜检查时，为了确定食管下段是否有柱状段，必须准确地勾画出食管下段。这可以通过观察栅栏血管的远端来实现，栅栏血管位于食管粘膜中，但在GOJ水平穿透粘膜下层，15或者画出胃褶的近端16，17(证据等级III)。理论上，两个地标应在高j重合;然而，食管炎的存在、通气程度、食管血管解剖结构的变异以及呼吸和蠕动会使这两个标志之间的对应关系不一致。3.在一项比较这两种诊断方法的研究中，栅栏标准的诊断可重复性总体较差，κ值为0.14;内窥镜经验对赞同程度无影响。18在使用胃皱襞解释布拉格C&M标准(见下文)后，诊断一致性在统计学上有显著改善(证据等级III)。
Barrett食管应在内窥镜下与不规则z型线区分，鳞状-柱状上皮连接处出现短于1cm的舌状柱状上皮，且无汇合的柱状上皮段。在一项病例对照研究中，反流性疾病患者出现不规则z线的频率较高19(证据等级IIa)。尽管一项研究发现约40%的不规则z线病例在活检样本中含有IM，但这一内镜下发现的意义尚不清楚20.(证据等级III)。在线补充附录2显示了正常GOJ和不规则z线的例子，与清晰可见的Barrett形成对比。
最小充气的纵向胃皱褶的近端界限是最容易划定GOJ的标志，也是建议的最低要求(推荐等级B)。
内镜检查结果的记录(最小数据集的形式)
使用标准化方法测量柱状段的长度和形状是很重要的，以帮助临床医生之间的沟通，并帮助确定诊断的置信度水平和腺癌发展的感知风险，这可以随着节段长度的改变，如下所述(表1)．我们认识到，在生理正常范围内的不规则z线和柱状粘膜的短舌之间的区分是非常困难的。内窥镜医生需要确保他们已经仔细地描绘了上述讨论的GOJ，如果不确定不规则z线的出现是否足以支持对Barrett食管的内镜诊断，则不应进行Barrett食管的内镜诊断。如定义所述“胃食管交界处上方的柱状上皮应在内窥镜下清晰可见”。由于不规则z线的诊断是主观的，并且没有公认的长度界限来区分不规则z线和Barrett食管，我们建议1厘米(布拉格标准M)应该是内镜诊断Barrett食管的最小长度(证据等级IV)。如果存在不规则z线，通常不建议进行活组织检查。然而，根据怀疑程度，可以进行活检以帮助诊断。如果活检标本在不规则的z线内采集，且没有明确的内镜下巴雷特的证据，则应标记为GOJ而不是食管活检样本。由于Barrett食管中单纯的底部/咽合黏膜的存在是非常罕见的，这一病理发现建议对GOJ取样(见“组织病理学诊断和临床病理相关性的最小数据集”部分)。
布拉格C&M对巴雷特长度的分类是基于经过验证的、明确的、共识驱动的标准。21国际食管炎分类工作组(IWGCO)制定的标准包括评估内镜下Barrett节段的周向(C)和最大(M)范围，以及内镜下的标志，如膈裂孔夹痛和胃褶的近端范围。由29名内窥镜医生组成的国际小组对视频记录进行评分，内窥镜识别巴雷特≥1厘米的总体可靠性系数为0.72，而巴雷特<1厘米的总体可靠性系数为0.22。识别GOJ和横膈膜夹点位置的可靠性系数分别为0.88和0.85(证据等级III)。这些发现在不同的患者人群中得到了验证22，23最近在一项多中心研究中得到了验证24(证据等级III)布拉格分类包括记录巴雷特氏岛的存在作为潜台词，巴雷特氏岛在内镜治疗后越来越普遍。将来，对布拉格分级的修改可能提供一种更容易的系统来记录与鳞状-柱状连接不连续的柱状上皮。可见病变的存在和位置也应根据巴黎分级进行记录25为了提高内镜治疗时病变的识别能力。关于活检样本数量的信息对于评估监测内窥镜检查的质量是必要的。
内镜报告应使用最小数据集进行，包括使用布拉格标准的长度记录(内窥镜下可见柱状食管的周向范围(C)，最大范围(M)，单位为厘米，以及主柱状食管段上方的任何独立岛)(推荐等级B)。
活检方案和定位
西雅图活检方案，除了对宏观可见病变进行靶向活检外，还需要每2厘米进行四象限随机活检，建议在诊断时和后续监测时进行26(证据等级III)。如果患者在最初的诊断评估时无法忍受该程序，通常在局部麻醉喷雾下进行，那么建议尽早将患者带回进行进一步评估，包括完整的活检方案，以便为进一步的管理提供信息。
在随机活检前应从可见病变中取有针对性的活检样本。远端区域应首先从GOJ上方1-2厘米开始活检，并向近端推进，以尽量减少出血造成的视野模糊。
组织病理学诊断
组织学特征表明活检标本起源于食道
从组织病理学角度，有人提出:“真正的GOJ位于管状食管末端的远端和食管皱褶的近端，这一区域存在粘膜下食管腺体”。因此，只有当柱状粘膜伴或不伴IM与食管固有解剖结构(如粘膜下腺和/或腺管)并置时，才能在组织学上明确区分柱状食管和胃贲门IM。-报道还表明，多层上皮或鳞状岛是有益的，因为前者被报道为Barrett的病理特征，而后者几乎总是与腺管的浅表部分连续可见。12，28，30.然而，在大型研究中，只有10-15%的活检样本中存在原生结构，因此在不到六分之一的诊断过程中存在原生结构;因此，只能在少数活检样本中确定确切的食管或胃来源。27，31，32绝大多数标本可能包括心脏型、氧合型或肠型的柱状黏膜，常与鳞状黏膜并列，但缺乏原生结构。IM的存在对于Barrett食管的诊断是高度确证的，但不是特异性的，因为CIM不能完全排除(见下文)。由于原生结构的相对缺乏，不再认为有必要像以前的指南中那样将这些患者单独分类。然而，这些信息应被记录，Barrett食管的诊断应考虑基于内镜和组织病理学标准的综合分析的置信度。
即时通讯的相关性
Barrett的IM最常见的是由粘液细胞和杯状细胞组成的不完全(II型或III型)亚型，尽管也可以看到完整型(I型有吸收细胞)。33，34
有大量的证据表明，在食道的化生柱状上皮类型中，肠是最不稳定的，从发育不良到腺癌的肿瘤进展风险最大。这来自于早期的病理研究35，36以及最近的基于人口的研究37(证据等级III)正是这一证据导致AGA在他们最新的指南中得出结论:“为了本声明的目的，巴雷特食管的定义是任何程度的易导致癌症发展的化生柱状上皮取代正常排列在食管远端的分层鳞状上皮。目前，肠上皮化生是诊断Barrett化生所必需的，因为肠上皮化生是三种食管柱状上皮中唯一明显倾向于恶性肿瘤的类型。因此，我们建议“巴雷特食管”一词目前仅适用于食管有肠化生的患者。
AGA对Barrett食管的定义与之前BSG指南中的定义不一致38(BSG 2005)，因为考虑到黏膜活检样本的采样误差可能会限制IM存在的确认。在哈里森的研究中等39在125例长段Barrett食管患者的1646个活检样本中，67.9%的内窥镜检查显示杯状细胞所需的最佳样本数量是8个，但相反，如果只获得4个，只有34.7%的内窥镜检查结果显示杯状细胞为阳性。因此，有一些数据表明，在整个巴雷特段(证据等级III)至少采集8个样本，可以最大限度地提高检测杯状细胞的机会等40发现，尽管在指标活检中，无IM患者(n=322)的发育不良和癌症的发展率与IM患者(n=612)相同，但他们还发现，在5年随访中，>50%的无IM患者有IM的证据，>90%的患者在10年被诊断为IM(证据等级III)。这两项研究表明，单次内镜下低数量的活检样本不足以排除IM。尤其是在巴雷特食管的一小段。
另外两项研究挑战了IM是食管柱状化生中最不稳定的生物学类型这一观点。Takubo等41仔细分析了141例经内镜切除的早期OACs的柱状黏膜，发现其中不到一半显示有IM的证据，得出结论，癌症也可能发生在非肠道化的柱状上皮中(证据等级III)。并不能表明这些患者在Barrett节段的其余部分是否有IM的证据，因此不能排除癌症可能与肠道分化丧失有关的可能性。在一项回顾性研究中，Kelty及其同事发现，379例食管IM患者的历史队列中的癌症风险与319例无IM的柱状食管患者的癌症风险相似(证据等级III)。42然而，这项研究缺乏内窥镜检查结果的信息，以及没有IM的患者是否在后来的监测中继续发展为IM。与这些研究的数据一致，也有证据表明，非杯状柱状上皮可能含有与杯状细胞上皮相似的分子异常。43-46
另一方面，最近来自北爱尔兰登记的基于人群的研究发现，IM患者的HGD和癌症的年发病率明显高于非IM患者(0.38% vs 0.07%)。37尽管这项研究和凯尔蒂的研究有一些相同的局限性等，这是一项超过8000名患者的人群研究，其中40%的患者有Barrett食管的内镜证据，20%的患者有Barrett食管长度的信息(证据等级III)。此外，有和没有内镜相关性的患者的癌症发病率没有显著差异，这表明60%的队列中没有内镜数据不太可能影响总体结果。
由于这些原因，即使坚持用IM来定义或确认Barrett食管的诊断是有问题的，我们认识到，在柱状排列的食管短舌中包含胃型粘膜，就恶性转化的可能性而言，其临床重要性较低，并有可能极大地影响指数内窥镜下Barrett食管的诊断频率以及进入随访和监测计划的患者数量。这反过来可能会深刻地影响我们对这种情况的自然史和生物学的理解。然而，在确定患者随访的频率和必要性时，可以考虑是否存在IM。因此，我们建议IM的存在不是定义Barrett食管的先决条件，但在决定临床管理时应考虑到，如监测部分所述。
区分真Barrett食管和贲门IM
不建议常规从心脏取活检标本。然而，如果对该部位的外观存在担忧，或者如果在接受消融治疗的患者中采集标本，则需要考虑以下因素。在来自GOJ区域的粘膜活检样本中，从形态学上区分食管IM与胃近端IM('贲门')在大多数情况下都是困难的，除了在食管原生结构可见时。不同形式的IM可能发生在两个部位，类似地，研究表明Barrett中独特类型的细胞角蛋白7和20免疫细胞化学染色在常规环境中应用的可重复性不够。27，47-50鉴于缺乏可靠的标记物来区分贲门IM和食管IM，这种区分需要在内镜下进行，因此内镜医师需要参考内镜标记仔细标记取活检样本的部位，以便了解临床-病理相关性。
组织病理诊断和临床病理相关性的最小数据集
组织病理学信息需要与内窥镜检查结果相结合，以达到准确的临床诊断，并确定后续随访的后果。病理学家应在组织病理学报告中记录以下内容:
每个级别分析的活检样本数量;
存在的粘膜类型(鳞状或柱状);
任何原生食管结构的存在;
胃(心脏/胃底)或肠型化生;
发育不良的存在和程度。
建议使用这个最小数据集来标准化巴雷特食管的组织病理学报告，并确保包括疾病评估所需的所有信息。该数据集可以纳入形式表，以促进报告的解释，尤其鼓励存在发育不良。简短形式表格的例子(图1)及更全面的形式表格(图2)，并可因应特定的临床情况和实践而加以调整。
报告组织病理学诊断和监视活检结果的简短形式示例。这可以根据您的位置进行调整。
报告组织病理学诊断和监测活检结果的综合形式范例。
我们已经决定放弃2005年指南中以前的命名法，因为尽管在学术上有吸引力，但它很麻烦，而且很难记住“诊断”、“确证”和“与”之间的区别。特别是，如上所述，虽然原生食管结构确实可以识别活检样本的食管来源，但这只发生在少数人身上，因此不能依靠它来帮助诊断。
在内窥镜医生自信地将活检标本标记为在管状食管内采集并存在内窥镜可见的巴雷特食管的情况下，提倡以下诊断术语:
“Barrett’s食管伴胃化生”(腺上皮伴心脏/胃底化生)
Barrett's食管伴IM(腺上皮伴IM)
“没有巴雷特食管的证据”(无腺组织的鳞状黏膜)。
在线补充附件3为Barrett合并胃化生和IM的组织学例子。
特别注意，当只发现胃底/咽酸黏膜时，应排除从裂孔疝或贲门取样，因为在Barrett食管中发现单纯的胃底化生是很罕见的51(证据等级III)。当试图区分不规则z线和真正的Barrett食管时，这是有用的。
内窥镜医师应记录活检样本是否在GOJ处(不规则z线，没有可靠的内镜证据显示Barrett食管)，因为这将导致明确的组织病理学诊断为“交界粘膜伴心脏或氧合上皮伴/不伴肠化生”。
为了提高护理标准并便于专家之间的讨论，建议使用最小数据集来报告组织病理学结果(推荐等级C)。
巴雷特食管筛查
为了确定筛查的有用性和潜在的可行性，有必要考虑:人群患病率;可识别的风险因素可能有助于将筛查重点放在高风险亚群体上;还有可用的诊断测试52
Barrett食管患病率
巴雷特食管在广大人群中的患病率仍然不确定，这是由于需要内窥镜检查来确定这种情况。两项研究试图通过内窥镜筛查未被选择的成年人群来评估患病率。意大利的一项研究对1033人进行了内窥镜检查，显示巴雷特食管的患病率为1.3%。53一项针对1000人的瑞典人口研究显示，该病的患病率为1.6%。54然而，有限的参与率在这两项研究中仍然是一个问题，因为它引入了选择偏差的风险，导致可能高估了患病率。
Barrett食管的危险因素
男性的性别,55-57老年56，58还有返流症状史56 - 61是Barrett食管风险增加的主要既定预测因素(证据等级IIa)。这也与肥胖有关，至少在腰臀比评估时是这样56，62和腹围63(证据等级IIa)，而体重指数的研究只显示出更矛盾的结果。62 - 65在一些研究中，吸烟史与巴雷特食管有关，56，59，60但并非全部。65据报道，约7%的巴雷特食管或OAC患者存在家族聚集性巴雷特食管。66巴雷特食管或OAC阳性家族史与巴雷特食管风险增加有关，66，67高达28%的OAC或Barrett's HGD患者的一级亲属也患有Barrett's食管。68(证据等级IIa)。对家族聚集性的研究表明，遗传因素与巴雷特病的发展有关，67最近的一项全基因组关联研究已经确定了与该疾病相关的前两个位点。69关于这一主题的研究总结在表2．
诊断技术
用于筛查的诊断技术也影响到这种方案的可行性和成本效益。例如，超薄经鼻内窥镜可能比标准内窥镜有优势，非内窥镜细胞学设备也可能更适合于基于人群的筛查。这些设备和相关测定的敏感性数据总结在表3．基于免疫的检测方法的使用显著提高了细胞学收集装置(Cytosponge)的敏感性和特异性，这是很有希望的，但在推荐这种技术用于研究之外的筛选之前，还需要进一步的试验结果，例如正在进行的BEST2试验。
自文献检索开始，一项已发表的研究表明，当食管癌被诊断为食管癌时，属于胃镜检查率最低的执业的患者预后不良的风险更大。68这强调了在存在危险因素时适当转诊患者进行内窥镜检查的重要性。
对于有胃食管反流症状的未选人群，用内窥镜筛查是不可行的，也是不合理的(推荐等级B)。
对于有慢性GORD症状和多种危险因素(50岁以上、白人、男性、肥胖)的患者，可考虑进行内镜筛查。然而，如果存在家族病史，包括至少一名一级亲属患有巴雷特或OAC(推荐等级C)，则应降低多重危险因素的阈值。
监测
内镜监测的基本原理
侵袭性OAC的生存率很低，5年总生存率<13%71(另载于http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/)．内窥镜监测的目的是在干预可能治愈的阶段发现癌症或癌前病变。具体来说，当淋巴结转移的风险显著增加，根据粘膜下层浸润的深度在9% - 50%之间变化时，监测应在侵犯粘膜下层之前发现癌症。72监测的做法在欧洲和北美的胃肠病学家中很普遍，尽管缺乏随机对照试验的证据来证明其有效性。BOSS试验是一项系统巴雷特监测的随机对照试验，与“必要时”的内窥镜检查相比较，目前正处于后续阶段，希望这将以某种方式提供明确的证据。同时，目前的证据基础来自比较研究和流行病学回顾性队列研究73 - 80(证据等级III)。文献综述后发表的一项研究值得提及。科里等81在1995-2009年间进行了一项回顾性病例对照研究，比较了38例先前诊断为巴雷特食管的OAC患者的监测史与101例接受巴雷特食管监测的未死于OAC的患者的年龄、性别和随访时间。数据表明，3年内的监测与OAC死亡率的降低无关。然而，也可以看出，患者在监测期间更有可能出现发育不良，并且~ 50%的患者在诊断时病情已发展到晚期，这表明监测质量存在问题。因此，我们特别注意为如何进行监测提供指导，包括识别发育不良时的管理算法(见以下部分)。
关于巴雷特监测的理由，首先要考虑的是每年的癌症转换率。从历史上看，这是根据一些案例系列的0.5%每年报价。82 - 88这些研究往往规模较小，并受到发表偏倚的影响。89然而，两项新的基于人群的研究表明，真实的比率可能低于这一数字。在北爱尔兰的一项基于人群的研究中，8522例经内镜诊断为Barrett伴或不伴IM的患者中确定了癌症和HGD的发病率，平均随访7.0年(59 784例患者年)。HGD和OAC的总体风险为每年0.22%(仅OAC为每年0.16%)，当分析仅限于IM患者时，这一风险增加到每年0.38%。37在丹麦的一项研究中，仅在IM诊断的基础上通过组织病理学记录进行确定。共有11028例患者被确定，中位随访时间为5.2年(58 547例患者年)。90HGD和OAC的年风险为每年0.26%(或仅OAC为0.12%)。丹麦队列中的风险与短段人群的风险相似(北爱尔兰队列中<3厘米的风险为每年0.11%，最近的荟萃分析为每年0.19%91)，如果以组织病理学标准来确定，这是一个可能过度代表的群体。92不同国家之间发病率的地理差异也应铭记在心，因为有证据表明，与包括美国和北欧在内的其他地区相比，英国的OAC发病率更高。93，94元分析是一个有用的校准器，在最近发表的元分析中，9157项研究，包括11 434例患者和58 547年的随访被选为符合要求的标准。在本研究中，非发育不良Barrett的OAC发生率为0.33% (95% CI为0.28% ~ 0.38%)，没有发表偏倚的证据。
在比较巴雷特食管患者与其他疾病患者的癌症风险时，即使采用最保守的研究，OAC的标准化发病率比率为11.3，90溃疡性结肠炎是结肠癌风险的4.7倍和3.9倍95以及原发性硬化性胆管炎96，分别比腹腔疾病中任何淋巴增生性疾病/恶性肿瘤的风险高4.5倍，97BRCA1/2突变携带者的一级亲属患乳腺癌的风险大致相等。98因此，检测风险增加个体的方法值得仔细考虑。
如果监测是值得的，那么它应该能发现早期癌症，因此应该是延长生存期的合理预测指标。已发表的文献表明，在监测期间发现的癌症通常处于早期阶段，与生存率提高有关(表4(证据等级III)。然而，尽管生存率的提高是任何监测规划有效性的最理想指标，但这些数据往往无法获得，即使获得了，也会受到固有的提前期偏差和长度偏差的影响。
尽管缺乏RCT数据，但鉴于已发表研究的证据表明监测与癌症早期分期和生存率提高有关，通常建议进行监测(推荐等级B)。
内镜监测结合组织病理学评估不典型增生是目前唯一有足够证据的监测方法(推荐等级B)。
与恶性进展相关的临床和人口学危险因素
如上所述，有证据表明IM的存在与更大的生物不稳定性相关。这已经在北爱尔兰队列的人群研究中得到证实，IM患者的癌症风险几乎是非IM患者的三倍。37
过去20年发表的多项研究表明，与女性相比，男性患OAC的风险更高，中位年龄在60岁达到峰值。在现有的最大人口数据集中，总体风险(所有段长度的IM是否存在)在男性中为每年0.28%，在女性中为每年0.13%。37然而，关于男性与癌症进展之间关系的研究缺乏数据和不一致(表5)，因此目前还没有表明男性有不同的治疗方法。
同一组研究了生活方式因素的影响，并显示当前吸烟与进展风险增加显著相关(HR=2.03;95% CI为1.29 ~ 3.17)99(证据等级III)饮酒与进展风险无关。研究中很少报道测量体型，而且体型与进展风险无关。
最近的大多数研究(3项荟萃分析，11项队列研究和2项病例对照研究)报告了巴雷特节段长度与腺癌风险之间的正相关，尽管这在所有研究中都没有达到统计学意义37，57，84，100 - 113(证据等级III) (表5)．传统上，3厘米被用作区分长段和短段的边界，这在大多数研究中都得到了反映。虽然这是任意的，但数据表明，对于非常短的片段，特别是当它们小于1厘米时，观察者之间的一致性会降低21．这些研究总结在表5(参见下面的建议)。除了节段长度外，溃疡、狭窄和结节的存在表明存在普遍的恶性肿瘤，应立即重新评估，包括在适当的情况下进行多次靶向活检或诊断ER。86，114
今后，监测间隔应考虑到巴雷特段的所有社会人口风险因素和特征;然而，这种风险算法还没有得到充分的开发和验证。与此同时，节段长度似乎是最显著的鉴别器，并且< 3cm节段的低进展率足以证明监测频率的差异(图3)．
非发育不良Barrett食管监测流程图。内镜-病理相关性是临床治疗巴雷特食管患者的必要条件。肠化生的存在和巴雷特节段的长度影响内镜监测的时间。OGD oesophagogastroduodenoscopy。
监测方案应考虑到IM的存在和巴雷特节段的长度(建议等级B)。
IM位于贲门部和咽喉部
胃窦贲门或胃窦口处存在IM是内镜检查时常见的病理发现，可发生在正常人群的5-18%。110，115，116与巴雷特食管相比，这似乎具有明显的流行病学和临床特征。贲门处IM或GOJ在女性受试者和非白种人中患病率更高，而且根据一些(但不是全部)研究，这些研究通常与贲门处IM或GOJ相关幽门螺杆菌感染110，117，118(证据等级III)。更重要的是，有证据表明，在贲门或GOJ处有IM的个体患癌症的风险明显低于Barrett患者。110，119，120特别是，最近的一项人群研究，在GOJ随访了86名IM患者，中位间隔为8年，没有发现任何癌症事件118(证据等级III)。
无论有无IM，一般都不建议对心内IM或z线不规则的患者进行监测(推荐等级C)。
异常增生的组织病理学分级和组织分子标志物与恶性进展风险的相关性
如上所述，Barrett的癌症风险在包藏IM的腺黏膜中反复显示更高。目前的生物标志物是发育不良，它基于形态学标准，反映了潜在的复杂分子改变阵列，导致异常的细胞动力学、分化状态和上皮极性。有强有力的证据表明，不典型增生是癌症进展的危险因素，但病理诊断不典型增生有重要的缺陷。
在监测期间，非发育不良的巴雷特氏症患者死于无关原因的可能性比患OAC的可能性至少高10倍。91，121 - 123此外，自首次诊断为非发育不良的巴雷特氏症以来，风险似乎随着时间的推移而降低。124
在丹麦的人口研究中，LGD的风险比非发育不良的巴雷特高5倍，90并且，在北爱尔兰人群中，LGD的HGD和OAC发展的HR为5.67，无异常增生为1.00作为参考37(证据等级III)在荷兰的一项研究中，专家组织病理学家回顾了所有巴雷特食管伴低级别发育不良的病例，确诊的病例的进展率为每年13.4%，而85%的巴雷特食管降为非发育不良的病例的进展率为每年0.49%125(证据等级III)。英国的一项研究证实了共识诊断对进展率的影响。126另一方面，在美国的一项类似设计的研究中，病理学专家的审查并没有产生任何差异;然而，LGD的κ值为0.18，103强调了这种诊断的极端实际局限性。LGD的程度，即LGD活检样本的数量，也被认为与进展风险相关。127然而，最近的一项研究并没有证实这一发现。103
总的来说，LGD的自然史仍不清楚，可能受到组织病理学诊断严格程度的严重影响。
由两位GI病理学家证实的发育不良是目前评估癌症风险的最佳组织生物标志物(推荐等级B)。
在腺癌的进展过程中，许多分子异常已被表征，其中一些已被建议作为合适的生物标志物，以补充或取代目前有问题的不典型增生评估128(摘要载于网上补充表S1)。其中大多数还没有得到充分的验证以证明临床应用的合理性，技术方面的考虑也阻碍了常规组织病理学实验室的应用。然而，分子方法学正越来越多地引入常规临床实验室，更可靠的验证研究表明正在取得进展。129有证据表明p53的免疫组化可以改善异常增生的观察者间一致性，并改善患者分层126，130，131(证据等级III) (表6)．这在不典型增生的组织病理学诊断一节中有更详细的讨论。
在获得随机对照证据之前，还不能推荐生物标志物组作为常规护理(推荐等级C)。
内窥镜监测的实用性
患者选择和知情同意
当内镜检查发现Barrett食管并经组织病理学检查证实时，应在临床中与患者讨论该诊断，以便考虑患者的偏好。患者应接受早期门诊预约(理想情况是在4-6周内)，与对巴雷特氏病有临床兴趣的医生讨论此诊断的影响。讨论应包括低但显著的癌症风险，可能的生活方式改变，是否有内窥镜监测的指征，以及如果发现不典型增生的治疗方案(内窥镜和手术)。还应记录Barrett食管和OAC的家族史。如果对巴雷特氏症的诊断仍有不确定性，需要进一步检查，应向患者清楚地解释，以避免混淆。应提供患者使用BSG带走的书面信息(见网上)补充附件4)或其他认可的材料，如MacMillan CancerBACUP (http://www.macmillan.org.uk/Cancerinformation/Cancertypes/Oesophagusgullet/Pre-cancerousconditions/Barrettsoesophagus.aspx)或H-CAS (http://www.h-cas.org/barretts.asp)．
在寻求知情同意进行监测之前，Barrett食管的诊断应基于上述标准进行内窥镜和组织病理学确认。由于近年来内镜治疗HGD和黏膜腺癌的进展，114，132将监测限制在健康且愿意接受食道切除术的患者身上已经不合适了。此外，放射治疗和/或化疗-放射治疗可能是被认为不适合手术的晚期疾病患者的治疗选择。133然而，如果发现HGD或早期癌症，患者应适合反复进行内镜检查和内镜治疗。很少有研究使用性能状态(PS)将患者的健康状况与胃肠道早期癌症内镜治疗的结果相关联。134，135内镜治疗可在东方肿瘤合作组PS 0-2患者中安全进行。136因此，在PS 0-2患者中考虑内镜监测是合理的，前提是患者的预期寿命足够长，如果发现异常增生或早期癌症，可以从监测中获益。
如果监测被认为是临床需要的，那么临床医生应该与患者讨论监测在检测早期肿瘤和提高癌症生存率方面的可能好处。然而，这一讨论也应该提到缺乏随机对照数据来证明监测的好处，临床医生也必须向患者强调食管癌死亡的实际风险很小。此外，还应讨论内窥镜监测的缺点，包括该程序的小风险26以及相关的心理疾病。137例如，在美国一项对诊断为巴雷特氏病的退伍军人进行的研究中，超过一半的患者错过了后续的内窥镜检查，这表明并不是所有的患者都愿意坚持监测计划。138临床医生还应该强调，与任何监测项目一样，监测也有失败率，因为监测不能保证检测到可能发生的每一种肿瘤。没有明确的数据来支持如何最好地传递这些复杂的信息，在这一领域有必要进行更多的工作。
患者应尽早到门诊了解Barrett食管的新诊断，并在提供书面信息的情况下就监测的利弊进行初步讨论(建议等级C)。
对于特定患者，应根据癌症进展可能性的估计、患者是否适合重复内镜检查以及患者偏好来确定是否需要监测(推荐等级C)。
内窥镜评估
新一代电荷耦合设备的技术进步使得高分辨率内窥镜(HRE)的常规使用成为可能，它可以生成分辨率从85万到100万像素以上的图像。HRE可以对粘膜层进行精细定义，以识别细微的浅表异常，在识别发育不良和Barrett食管相关早期瘤变方面具有理论优势。专家认为，HRE结合仔细清洗粘膜表面的粘液、唾液和食物残渣，是评估已知巴雷特食管患者的最低标准4；然而，到目前为止，在Barrett食管发育不良的检测中，还没有将常规内窥镜和HRE进行比较的随机试验(证据等级IV)。在一项RCT中，HRE与染色内窥镜和窄带成像(NBI)在诊断发育不良的总体上表现相同139(证据等级Ib)。粘液溶解剂(如4-10%)N-乙酰半胱氨酸)或消泡剂(如西甲硅氧烷)可用于分散多余的粘液和气泡。也有证据表明，白光内窥镜评估期间较长的检查时间与HGD和早期癌症的检出率增加有关140(证据等级III)。在计划分配多少时间进行巴雷特氏瘤很长的段，特别是长于10厘米的段的内窥镜监测时，应考虑到这一点。
尽管经鼻内窥镜在巴雷特食管的诊断中被证明是准确的(证据等级Ib)，但迄今为止进行的随机研究要么包括少量患者，14或者在低风险人群中进行。13此外，应该注意的是，用这些内窥镜采集的活检标本明显更小，13这可能会增加抽样偏差，阻碍对发育不良的解释。因此，目前缺乏可靠的数据来推荐在常规巴雷特食管监测中使用经鼻内窥镜。
HRE应用于Barrett食管监测(推荐等级C)。
没有足够的证据推荐经鼻内窥镜作为经口内窥镜的替代品(推荐等级C)。
使用色内窥镜和先进内窥镜成像
先进的内窥镜成像已被研究用于增加Barrett食管IM和发育不良的检出率，目的是帮助靶向活检(表7)．
色内窥镜使用染料来增强内窥镜检测。亚甲基蓝(MB)是一种被肠柱状细胞积极吸收的重要染料141并已被用于提高Barrett食管内IM的产量142 - 144(证据等级III)。在一项历史队列研究中，Sharma和同事发现，与随机样本相比，mb靶向活检样本中IM显著富集145(证据等级III)。在MB色内窥镜检查中IM和发育不良的检出率已在许多数据相互矛盾的随机和队列研究中进行了调查14 - 151（表7)．最近的一项荟萃分析发现，与随机样本的标准内窥镜检查相比，MB染色内窥镜检查IM和发育不良的发生率没有增加152(证据等级Ia)。还应该注意的是，MB可能会破坏DNA，再加上缺乏有效性的证据，这表明不建议使用它153(证据等级III)。
靛胭脂红(IC)是一种对比剂，可以结合放大内窥镜详细检查粘膜模式。154一项前瞻性多中心研究发现，脊状/绒毛状模式对IM的敏感性为71%，而不规则/扭曲模式对HGD/早期癌症的敏感性为83%，特异性为88%155(证据等级III级)IC色内窥镜的局限性是需要高倍放大，因此视野狭窄。只有一项随机试验评估了IC色内窥镜检测Barrett的不典型增生，但与高分辨率白光内窥镜相比，未能发现不典型增生率增加139(证据等级Ib)。
本文还研究了醋酸(AA)对提高监测内镜诊断率的价值。AA诱导细胞内蛋白质变性，引起粘膜表面肿胀和结构增强。随机交叉研究对aa增强放大内镜对IM的诊断率产生了矛盾的结果156，157(证据等级Ib)。aa增强放大内窥镜在Barrett食管监测中有更高的发育不良率，与之前在非专科中心进行随机活检的标准内窥镜相比，24%的患者组织学升级158在一项大型单中心前瞻性研究中，Pohl等159aa靶向活检诊断HGD/早期癌症的敏感性为96.7%，特异性为66.5%。一项单中心回顾性队列研究显示，与标准内窥镜随机活检相比，不典型增生的发生率显著增加(p=0.001)160(证据等级III)。同一组研究表明，在高危人群中，aa靶向活检的组织学比西雅图方案更具成本效益。161需要更多的数据来确定这种技术的有用性。
随着最近技术的进步，“虚拟色内窥镜”已经成为可能，它可以在不使用染料的情况下进行色内窥镜检查。这是基于滤光片(NBI，奥林巴斯)或图像采集后处理(i-scan，宾得和FICE，富士)。在Barrett食管中研究最广泛的“虚拟色内窥镜”技术是NBI，它突出了粘膜模式和浅表血管。许多不同的分类已被提出来描述非发育不良和发育不良巴雷特的粘膜凹坑，这产生了较高的诊断准确性162 - 164(证据等级III)当NBI与标准成像技术进行比较时，一项前瞻性串联研究显示，在每个患者的分析中，对发育不良的诊断率增加165(证据等级IIa)，另外两项研究仅在活检分析中报告了发育不良检出率的增加139，166(证据等级Ib)。一项对八项研究的荟萃分析发现，NBI诊断HGD的敏感性和特异性分别为96%和94%，诊断IM的敏感性和特异性分别为95%和65%。167然而，对于NBI图像的解释，观测者之间的一致性只是中等。168总的来说，尽管专家内窥镜医师进行的NBI检查可能会增加不典型增生的靶向率，但同时也表明，仅高分辨率内窥镜检查就足以最大限度地提高每个患者的不典型增生检出率。
自荧光成像(AFI)，利用由短波激发的内源性荧光团，已在巴雷特食管的背景下进行了研究。169，170最初的单中心队列研究表明，与标准内镜相比，AFI可以提高异型增生的诊断率，但假阳性率高达80%171，172(证据等级III)。为了克服这一问题，AFI已被纳入HRE-NBI放大镜，也称为内窥镜三模态成像(ETMI)。尽管一项最初的多中心非随机可行性研究表明，与随机活检的标准内窥镜相比，ETMI将不典型增生的诊诊率从63%提高到90%173(证据等级III)，这在随后的两项多中心随机研究中未得到证实，其中ETMI仅在活检分析中提高了异常增生的诊断率174，175(证据等级Ib)。总的来说，这些研究表明，在选定的高危患者队列中，ETMI不允许放弃随机活检的要求。对低风险患者的进一步研究将揭示AFI是否可以在不影响诊断准确性的情况下减少活检次数。
其他成像技术包括共聚焦激光显微内窥镜，光谱学和光学相干断层扫描在巴雷特食管显示出一定的价值170，176 - 178；然而，需要进一步的研究来澄清它们是否可以提高Barrett食管监测的诊断准确性。
在未来，分子成像可以改善我们的成像设备，增加异常发育的检测。分子成像利用荧光标记分子，与非发育不良细胞相比，与发育不良细胞结合具有不同的亲和力。迄今为止已经研究了两种类型的化合物。在一项原理验证研究中，Li和同事发现了一种7个氨基酸的肽，与非发育不良的Barrett食管细胞系相比，它更容易结合OAC细胞系，并且他们在体外OAC手术标本中证实了这种差异结合。179同样，Bird-Lieberman和同事发现了一种天然凝集素(小麦胚芽凝集素)，它能区别地结合发育不良和非发育不良细胞的表面糖蛋白，并在手术切除的食管中使用自体荧光内窥镜验证体外发现。180这些技术需要在体内进行验证。
高级成像方式，如色内窥镜或“虚拟色内窥镜”，在巴雷特食管监测中并不优于标准白光内窥镜，因此不建议常规使用(推荐等级A)。
活组织检查协议
为了发现不典型增生，内窥镜医生通常依赖于任何可见病变的定向采样，这可能会得到如上所述的增强内窥镜可视化工具的帮助，以及根据所谓的“西雅图方案”每2厘米进行一次系统的四象限活检。26一项前瞻性研究表明，通过引入这种方案，早期病变的检测显著增加181(证据等级III)。然而，对该方案的依从性有限，范围在10%至79%之间，对较长段的依从性较差，182 - 184而未能坚持该方案已被证明会导致发育不良检出率显著降低。185总的来说，尽管紧张和耗时，西雅图方案中涉及的多个活组织检查已被证明是安全的，由经验丰富的内窥镜医生执行。26该技术的另一个限制是处理多个活检产生的高成本，但在目前没有替代方法的情况下，这似乎仍然是合理的。未来的随机对照试验将需要比较标准实践与替代技术的成本效益，例如在常规或虚拟色内窥镜指导下的靶向活检样本的组织学。
对于所有接受监测的患者，除了对任何可见病灶进行取样外，建议坚持2厘米的二次活检方案。这也适用于长段(建议等级B)。
非发育不良Barrett食管的监测频率
在2005年发布的BSG指南中，非发育不良巴雷特的推荐监测间隔为每2年。然而，鉴于最近的数据表明恶性转化的总体风险比以前认为的要低，我们建议根据其他指南延长间隔时间。3.因此，我们提倡一种新的监测策略，即临床管理医生综合内窥镜和组织病理学结果，以更个性化的基础上调整监测间隔(图3)．这一区间允许有一定程度的变化，这可能受到癌症发展危险因素的影响。
总之，在实际应用中，无IM的短段柱状上皮恶性转化的风险极低37，91(每年~ 0.05%)(证据等级III)。对于这些患者，建议每3-5年重复一次内窥镜检查，以确认检查结果，并考虑采样和测量误差。如果有疑问，可以尽快进行内窥镜检查。如果两次高质量的内窥镜检查，每次都尽可能至少进行4次食管活检，确认一个短段(<3厘米)仅为胃化生，则鼓励出院，因为内窥镜检查的风险可能大于益处。在特定的OAC个人风险较高的病例中(见筛查建议)，可以考虑继续进行内镜监测。
对于Barrett's食管短于3cm，无IM或不典型增生的患者，建议重复内镜及二次活检以确认诊断。如果重复内窥镜检查证实无IM，建议解除监测，因为内窥镜检查的风险可能大于益处(推荐等级C)。
有证据表明，癌症进展的风险与巴雷特节段的长度显著相关，例如，短于3厘米的节段癌症发病率较低(表5)．因此，鉴于最近的证据支持非发育不良Barrett's食管的癌症风险比之前认为的要低，含有IM的短段患者比长段患者有更长的内镜监测间隔是合理的。我们建议采用3-5年的监测范围，让临床医生能够根据察觉到的个体癌症风险量身定制监测。
Barrett's食管短于3cm，伴有IM的患者，应每3 - 5年接受内镜监测(推荐等级C)。
对于较长的片段(> 3cm)，较短的监控间隔更合适。这与IM的存在无关，因为需要注意的是，在长段中，IM几乎总是存在，但由于采样误差可能会错过。我们提出了一个范围(2 - 3年)，这可能取决于个人风险因素以及患者和医生的偏好。由于巴雷特食管长段监测活检方案的依从性差，应考虑将极长段(>10 cm)的患者转诊到三级转诊中心进行内镜监测，这也在新的荷兰指南(个人交流)中提出。
节段长度为3cm或更长的患者应每2-3年接受一次监测(推荐等级C)。
发育不良的组织病理学诊断
病理特征和不典型增生的报告
在线补充附件3为Barrett不同程度发育不良的组织学例子。
很少有研究报告巴雷特食管发育不良。两项研究检查了维也纳分类，发现病理学家之间的一致程度，对于HGD最好是中等，对于LGD一般，对于不确定的发育不良则很差。126，186在世界某些地区，报告上消化道瘤变的方法存在显著差异，这导致所使用的术语不一致，从而导致发病率和临床进展结果的数据不一致。世界卫生组织最近的建议指出，发育不良应该分为低级别或高级别。187修订后的胃肠道粘膜瘤变维也纳分类试图将诊断术语标准化为生物学上相似的分组，评分为1-5分188取决于是否有发育不良或恶性肿瘤。
修订的维也纳分类和发育不良亚型
1.发育不良阴性
这包括正常上皮，显示反应性或再生变化的化生上皮，以及显示反应性/再生变化的粘膜，包括核增大，核深染和突出的核仁。
2.不明确的发育不良
此类别用于真正的异型增生和再生/炎性异型之间的形态特征模糊的病例。189重要的是要认识到，这种诊断实际上可能意味着患者具有怀疑HGD的特征，但没有足够的确定性来保证这种诊断。这可能是由于技术因素，如染色差、定向差、横切或剥离的表面上皮，或严重的活动性炎症或溃疡导致明显的异型性，排除了不典型增生的可靠诊断。在其他病例中，上皮细胞出现异常，但其特征还不够发育充分，不能明确诊断为发育不良。发育不良的有利特征是存在从正常上皮到非典型上皮的突变，以及核多形性、非典型性有丝分裂和核极性的丧失。190“表面成熟”的证据——即粘膜成熟为表面上皮时，深层腺体中可见的细胞异型性的丧失——通常被认为是有利于再生而不是发育不良的最佳标志，尽管这也不总是正确的(例如，下面描述的隐窝发育不良)。在病理报告中明确提及这种诊断的原因有助于患者的管理。
3.低度发育不良
在LGD中，腺体结构相对保留，诊断依据是细胞异型性。
LGD的形态模式
LGD通常表现为“腺瘤样”细胞学外观(类似于与结肠腺瘤性息肉相关的发育不良变化)，细胞核拉长(铅笔状)，略微增大，深染，核仁不明显。轻度多形性，粘蛋白耗竭，极性轻度丧失，核拥挤，细胞核分层可达细胞高度的四分之三，但未触及管腔表面。在腺体表面或上部可见有丝分裂和凋亡碎片。“表面成熟”缺失的证据——即在深层腺体中看到的细胞异型性的存在——进入表面上皮通常被视为区分真正的异型增生与再生异型的最佳标志;然而，在溃疡存在的情况下，再生表面上皮也可能与LGD相似。
偶见“非腺瘤”(凹状)型，由小圆形细胞组成，胞质丰富。191虽然这不是很好地描述，但核/细胞质比<50%的细胞可能最好归入这一低级别类别。
4 a。HGD(合并原位癌)
HGD和LGD之间的区别很大程度上是基于结构变化的存在以及更明显的核异型性。这些变化可能伴随着复杂的结构变化，包括乳头状或绒毛状表面(尽管在反应性上皮中也可以看到绒毛状变化)，以及分支、复杂的出芽或背对背的“拥挤”排列。腔内乳头、桥状或筛状也可见。隐窝上部非典型性有丝分裂增多，伴有粘蛋白耗竭和核极性丧失。值得注意的是，HGD可伴有急性炎症，不应在急性炎症存在时降低HGD水平。190
HGD的形态模式
“腺瘤样”细胞学表现:细胞核呈细长、铅笔状、膨大、深染，在细胞腔表面呈拥挤和分层。“低级别”和“高级别”发育不良的上端区别可能是主观的。
“非腺瘤性”，包括术语凹形发育不良:细胞的细胞学外观特征为圆形核，显示明显的核增大和明显的非典型性，核/细胞质比增加，不规则的核膜(包括角边缘)，粗染色质和突出或不规则的核仁。凹穴型可能有更平淡的外观，包括小圆核和明显的核仁。这种变体的分级不太有特点;然而，核/细胞质比似乎对分级更为重要，高比值(核占细胞的>50%)被归入高级别。
隐窝发育不良
据报道，在7.3%的巴雷特氏病例中，隐窝基底表面成熟时存在显著的细胞异型性。192以前，由于异型性没有到达表面上皮，这可能被认为是“不典型增生的阴性”或“不确定的不典型增生”。然而，隐窝发育不良似乎是发育不良发展的早期阶段，随着时间的推移，非典型性极有可能发展到表面，因此值得注意。193隐窝发育不良突出，与周围隐窝明显不同，可表现为低级别或高级别细胞异型。虽然发育不良可以是“腺瘤性”或“非腺瘤性”圆形细胞类型，但最常见的特征是核增大、极性丧失、形状和大小不规则的显著多形性、核拥挤、有丝分裂活性增加和杯状细胞营养不良。隐窝发育不良不应在没有明显核多形性的情况下单纯以分层和深染为基础进行诊断，因为这些变化可能经常见于再生隐窝上皮。P53免疫组化可能是评估隐窝发育不良的一个有用的辅助。隐窝发育不良应根据发育不良的程度进行报告。如果存在不确定性，那么“不确定”类别可能是合适的。一些病理学家倾向于将高级别特征的病例归入“至少低级别”类别，考虑到病变可能的早期性质和高级别诊断的含义;然而，孤立性隐窝发育不良的病例最好是低级别治疗，直到获得进一步的数据。193
4 b。粘膜内癌(包括疑似浸润性癌)
粘膜内癌是一种肿瘤细胞已穿透基底膜，侵入固有层或粘膜肌层，但未侵入粘膜下层的病变。然而，由于缺乏客观标准，组织学上对固有层侵犯的识别可能很困难。胃肠病理学家常用的固有层浸润模式包括肿瘤细胞片、流产的成角腺体、永不结束/吻合的腺体模式、高度复杂的筛状腺体排列、紧密排列的小管状腺体阵列和单细胞浸润。对每一种模式的识别都有些主观，κ统计值在0.21和0.47之间变化，这表明一致性很差，最多也只是中等。126，186如果有明确的粘膜下侵犯问题，可以使用术语“可疑的浸润性癌”。
5.腺癌侵犯粘膜下
粘膜下层或深层结构的明显侵犯通常伴随着并以组织间质对侵袭性肿瘤索/腺泡的粘连反应为特征。
考虑到异常增生诊断的重要管理意义，我们建议所有疑似异常增生的病例都由第二名GI病理学家复查，如果正在考虑干预，则在癌症中心复查(推荐等级C)。
考虑到管理“不确定异常增生”类别的困难，所有此类病例也应由第二位GI病理学家进行复查，并且在组织学报告中应给出使用“不确定异常增生”类别的原因，以帮助患者管理(推荐等级C)。
发育不良报告和再现性
长期以来，人们已经认识到，在胃肠道发育不良的诊断中存在观察者之间和观察者内部的变异性。这涉及到区分HGD和粘膜内腺癌，HGD和低级别瘤变，以及区分再生改变和低级别瘤变。在明确的发育不良的情况下，这是因为这些分裂涉及沿生物学/组织学连续体的非自然切断。126研究表明，如果至少有两名病理专家同意诊断，对食管发育不良进展的预测就会提高，而当更多的病理学家同意诊断时，预测的准确度就会进一步提高。125，130出于实际原因，在日常诊断实践中，在巴雷特的情况下，对发育不良的诊断应由具有GI专业兴趣的第二位病理学家来证实。皇家病理学学院建议，上消化道HGD诊断的“双重”报告应该是强制性的，这已经被巴雷特的国际专家一致同意的声明所证实。4我们已经将这一共识报告扩展到所有级别的发育不良。
有助于组织学诊断异常增生和p53免疫染色
在所有假定的实验分子标记中，具有大量证据且也可应用于常规临床环境的是核p53的免疫组化。尽管文献中关于Barrett食管发育不良的p53阳性率报道不一，从50%到89%不等，194，195当呈阳性时，它可以提高观察者之间报告发育不良的一致性126在不同的研究中，OR值在3到8之间129，131，196 - 198（表6)．在Skacel的一项研究中等130，他们分析了LGD患者进展的预测因素，p53免疫染色阳性和三位GI病理学家对LGD诊断的100%一致与进展风险相关，这表明p53可能提高观察者之间的一致性。这在后来的一项研究中得到了重复。126p53免疫染色的解释可能是有问题的，而且由于方法学和观察者之间的差异，可重复性很差。尽管如此，一些病理学家发现p53染色是有用的，特别是在区分非典型反应性增生(不确定是否发育不良)和真正的LGD方面。低背景野生型p53常出现在正常柱状和基底层鳞状黏膜的细胞核中，这是一个有用的基线，以确定典型的发育不良的过表达模式。过度表达通常是稳定失活蛋白的突变的结果。199然而，并不是所有的p53突变都会导致突变的非活性p53蛋白的稳定。在非小细胞肺癌中进行的一项研究表明，与错义突变相反，大多数零突变不会导致p53过表达。200在这种情况下，突变预计会导致蛋白质翻译失败。事实上，与正常野生型背景相比，p53免疫染色的缺失模式现在被认为是一种异常模式，也发生在发育不良中，这是p53基因突变沉默的结果。194在线补充附件3为Barrett的免疫组化例，p53过表达和缺失。
在组织病理学评估中加入p53免疫染色可提高Barrett食管发育不良诊断的可重复性，应考虑作为常规临床诊断的辅助手段(推荐等级C)。
发育不良和早期癌症的管理
不确定的发育不良，一个有争议的实体
关于这种组织病理学疾病患者的管理的出版文献很少。一项观察观察者间变异的研究表明，病理学家对不确定发育不良的诊断的一致程度低于LGD， κ值分别为0.18和0.35186(证据等级III) Younes和同事表明，不确定发育不良患者的癌症进展率与非发育不良患者相似;然而，如果不明确的发育不良是多灶性的，进展率与LGD患者一样高201(证据等级III)过度炎症与细胞异型性有关，这可以通过改善胃食管反流的医疗控制来解决，尽管缺乏科学证据(图4)．
巴雷特食管发育不良(BO)监测流程图。病理表现不明确的不典型增生并不排除存在不典型增生，因此需要随访6个月。对于低级别和高级别发育不良，一般建议分别进行6个月的监测和内镜治疗。MDT，多学科团队;OGD oesophagogastroduodenoscopy。
诊断为不确定异型增生的患者应优化抗反流药物治疗并在6个月内重新进行内窥镜检查。如果在随后的活检中未发现明确的发育不良，则监测策略应遵循非发育不良Barrett食管的建议(推荐等级C)。
LGD:监视还是消融?
正如监测部分所讨论的，LGD的管理因自然史的不确定性和做出明确诊断的困难而混乱。LGD的诊断与发展为癌症的更高风险相关，但尚不清楚这是否需要治疗干预。已发表的文献表明，内镜治疗可以成功根除LGD。PDT联合5-氨基乙酰丙酸(ALA)和porfimer钠治疗LGD均有效150，202(证据等级Ib)。RFA也被证明可以根除90%以上LGD患者的发育不良203(证据等级III)。然而，仅凭这一证据并不能证明对低级别肾病患者进行内镜治疗的临床指征。Shaheen及其同事发表的RCT研究了RFA在预防低级别肾病和高级别糖尿病患者疾病进展方面的有效性。134在本研究中，尽管总体结果显示接受RFA治疗的所有患者的疾病进展风险较低，但对LGD患者的亚组分析未能显示治疗的显著优势，因为在随访期间没有LGD患者进展为癌症(证据Ib)。在一项大型LGD患者队列中，RFA与内镜监测的多中心随机对照研究的结果正在等待中(SURF试验)。如果本试验结果为阳性，可能会推荐内疗，NICE的建议应作为指导，但同时不能作为常规建议。目前，鉴于LGD报告的进展率较高，这些患者应比非发育异常患者进行更密集的随访(图4)．如果在选定的病例中考虑了消融治疗，则该决定应由联合治疗组进行审查。
由于自然史数据有限，LGD的治疗尚不清楚。必须由两名病理学家确认诊断，患者应每6个月进行一次内窥镜检查。目前，在rct数据可用之前，不能常规推荐消融治疗(推荐等级C)。
HGD和粘膜内癌:正确诊断
大多数HGD和Barrett的早期癌症(T1)将在内窥镜检查时被发现，或者是第一次进行内窥镜检查(例如在出现消化不良的患者中)，或者是作为监测计划的一部分。虽然可能会有明显的异常，但这些异常在最初的内窥镜检查时往往是微妙的和被忽视的。问题的第一个迹象可能是病理学家在活检中发现异常增生或怀疑浸润性癌症，无论是从可见的异常还是从系统的四象限活检标本中。第一步应与至少一名具有胃肠道组织病理学经验的其他病理学家确认诊断。125，126
无论诊断是否确诊，如果有明显发育不良的可能性，在做出任何治疗决定之前，必须进行高质量的基线内窥镜检查，以确定任何可见病变和任何发育不良变化的程度。HRE对Barrett's相关瘤变的检测具有很高的敏感性，超过80%的HGD或早期Barrett's癌转诊患者，在专家内镜评估时，他们的Barrett's食管中至少有一个可见病变。139，173，174虽然早期Barrett食管瘤变通常表现为难以发现的微小扁平病变，但大多数使用HRE内窥镜进行的手术确实向有经验的眼睛揭示了这些异常。204，205然而，高达20%的患者在HRE和高级成像后没有明显异常，在这种情况下，需要四象限活检来检测HGD。173，174有证据表明，与HRE相比，放大和电子/光学处理图像可以增加巴雷特食管发育不良的检测，如内镜监测部分所述;然而，先进的成像方式很少改变总体诊断结果。166，175然而，这些成像技术可以帮助定义和详细映射可见病变的边缘，以指导完整的ER。206，207
所有活检检测到HGD的Barrett患者应进行专家HRE，以发现适合ER的可见异常(推荐等级B)。
可见病变应被认为是恶性的，直到证明不是这样(推荐等级C)。
任何内镜异常都应使用巴黎分类法进行记录，巴黎分类法是基于日本用于早期胃癌分类的系统。它已被用于分类巴雷特食管患者的粘膜不规则，25然而，与日本早期胃癌的分类不同，在这种情况下，它还没有被证实是一种预后工具。浅表Paris 0-IIa和0-IIb病变不太可能包含浸润性癌症，而0-Is型无梗病变和0-IIc型“压抑”病变更可能包含浸润性癌症，多达25%的病例随后被显示有粘膜下(sm)浸润。204，205，207
使用巴黎分类对病变形态进行描述，可提示浸润性癌症的可能性，并有助于临床医生之间的沟通。因此，这应该用于所有可见病变，但目前不能用于预测预后(推荐等级C)。
专家团队和决策的作用
HGD和早期癌症的治疗包括内窥镜或手术治疗。两种方法的成功应根据与手术(或一系列手术)相关的发病率和死亡率、长期生存期和生活质量来衡量。这些建议与Allum最近发表的食管癌和胃癌治疗指南完全一致等，133然而，它们专门关注HGD和早期癌症。
巴雷特相关瘤变患者的治疗建议应在上消化道专家MDT的背景下考虑患者的合并症、营养状况、患者偏好和分期(图5)．6在做出治疗决定之前，患者应该有机会在门诊环境下(而不是在镇静后的内窥镜检查中)讨论选择，这可能包括与内窥镜医生和外科医生的联合讨论。患者应能获得所有用于根据其意愿提出建议的支持性证据。根据NICE结肠直肠癌管理指南的建议，患者应复制到任何临床对应文件中。209
高度发育不良(HGD)和早期食管腺癌(OAC)的管理推荐流程图。HGD和早期OAC的诊断应在多学科小组(MDT)中讨论，并应在临床向患者解释治疗方案。粘膜疾病和粘膜下癌通常分别推荐内镜治疗和手术治疗。在手术风险高的患者中，有浅表粘膜下层(sm1)累及的预后良好的癌症可通过内镜治疗。EC，早期癌症;HRE，高分辨率内窥镜;OGD oesophagogastroduodenoscopy;射频消融术。
所有考虑治疗的发育不良或早期癌症患者，都应在食管癌的专业MDT上进行讨论。该团队应包括一名介入内窥镜医生、上消化道癌症外科医生、放射科医生和一名胃肠道病理学家(最低标准)(推荐等级C)。
不典型增生或早期癌症患者应被告知治疗方案，并在必要时获得所有专家的帮助(建议等级C)。
巴雷特相关瘤变的内镜治疗
尽管手术仍然是治疗巴雷特瘤变的有效方法，但与内镜治疗相比，手术与显著的发病率和死亡率相关。队列研究表明，内镜治疗粘膜OAC的长期疾病特异性生存期与手术相似，但死亡率较低。210 - 212大量比较内镜和手术治疗的回顾性病例系列显示，两组患者的生存结局均较高，但手术组的短期死亡率高于内镜组，但患者不太匹配。212 - 215系统回顾显示手术组的死亡率为1.2%，而内镜组为0.04%。216最近的一项研究表明内镜组的发病率较低214(证据等级III)。一项成本效益研究表明RFA可能比手术更具成本效益。217最近由一大批国际专家发表的共识声明表明，内镜治疗应优先于手术治疗早期巴雷特瘤变。4
对于局限于粘膜的HGD和Barrett相关腺癌，内镜治疗优于食管切除术或内镜监测(推荐等级B)。
食道内腔镜治疗的并发症风险低，但意义重大。218，219重要的是，治疗应在具有专家专业知识的中心进行，并在必要时提供必要的支持。例如，内窥镜治疗应该在发生并发症时也可以提供手术的中心进行。
巴雷特瘤变的内镜治疗应在可为患者提供内镜和手术选择的中心进行(推荐等级C)。
现在有很好的观察数据来支持在专家中心治疗腺癌的食管手术的表现。220个别外科医生的结果随着经验的增加而提高，病人的结果一直被证明在大容量中心更好220，221(证据等级III)。专家大容量中心的ER系列报告显示，严重并发症发生率较低(<3%)，114，212，218但在经验不足的内窥镜医生的前20次急诊手术中，并发症发生率明显更高。222因此，这似乎是合乎逻辑的，类似于食管癌切除术的建议，内窥镜治疗也应该在有经验、设施和高病例吞吐量的中心进行，以优化结果。内窥镜训练应从知识获取开始，然后在组织动物模型中进行切除和消融，然后再进行人体训练。胃肠道病理学家也应接受ER标本报告方面的培训。为了达到良好的培训水平，专业协会保证巴雷特内镜治疗的培训课程和奖学金的广泛可用性是至关重要的。
至少应进行30例监督下的ER和30例内镜消融，以掌握技术技能、管理途径和并发症(推荐等级C)。
急诊应在三级转诊食管癌癌症中心进行，该中心必须配备高分辨率内窥镜和所有相关的急诊设施。这些专家癌症中心应该有足够的病例量，在没有公开证据的情况下，我们根据专家的意见，在给定的中心为HGD或早期癌症设置了每年15个急诊室。中心最好有两名内窥镜医生进行内窥镜治疗，小容量中心应考虑发展联合服务。实施内镜治疗的内窥镜医师必须接受病变识别和ER技术的充分培训，至少具有一种增强内窥镜成像方式(电子成像或AA色内窥镜)的专业知识。在RFA治疗过程中描述疾病的进展，132，223因此在消融过程中可能需要ER。
急诊应在大容量的三级转诊中心进行。RFA应在配备急诊室设施和专业知识的中心进行(建议等级C)。
内镜切除
急诊应始终以治疗为目的;然而，ER标本的组织病理学评估也是Barrett食管相关早期瘤变最准确的分期技术。224，225ER优于监测活检，因为在活检材料上难以区分HGD与粘膜癌和深层浸润性癌。4，226可见病灶在手术切除标本中包含最先进的组织学分期，这是通过对整个巴雷特节段逐级根治性ER的经验证实的。227，228这支持ER删除所有可见异常的策略。
内窥镜检查通常可以确定最晚期瘤变的区域。急诊室应以切除所有可见异常为目标(建议等级C)。
ER被推荐为巴雷特早期瘤变最准确的分期干预(推荐等级B)。
局限于粘膜的肿瘤(T1a)的5年无复发和总生存率(分别为100%和91%)明显高于那些累及粘膜下层的肿瘤(60%和58%)。229基于HGD和T1a OAC与低淋巴结转移率相关的证据，内镜下治疗Barrett瘤变已经发展起来:内镜和手术系列表明T1a癌症的风险为0-10%，而粘膜下侵犯具有更高的风险(高达46%)。215，229 - 236最近的一项系统综述报告了终末期HGD患者中没有淋巴结转移的证据。72这些浅表病变的进一步分层表8产生额外的预后信息，淋巴结转移的风险与穿透层的深度相关，229，234但并非所有的研究都证实了这一点。230，236
目前尚不清楚T1sm1癌(在500微米内侵入浅表粘膜下层)是否可以通过ER治疗，尽管来自阿姆斯特丹和威斯巴登的一系列研究表明，ER具有较低的淋巴结转移风险，230，234，237并不是所有的文献都支持这一点。72，236病理学家在ER标本上准确识别粘膜下浸润深度时所面临的技术挑战使这一争论进一步复杂化。经验丰富的病理学在决定内镜治疗是否可能治愈方面的重要性是至关重要的，因为不仅浸润的深度，而且肿瘤的特征(淋巴或血管浸润，分化程度)被认为在决策过程中很重要。238ER标本上自由的深切缘(R0)，无淋巴血管侵犯(LVI -)，分化良好(G1)，提示早期癌症预后良好。230淋巴血管间隙侵犯和淋巴结转移分别在17%和10%的患者中报道，侵犯到重复的粘膜肌层，尽管这些在技术上是粘膜内。235
对于伴有可见病变和T1a腺癌的异常增生，应考虑采用ER治疗(推荐等级B)。
对于手术风险高的患者，对于预后良好的T1b腺癌(T1b sm1，分化良好，无淋巴血管侵犯)，内镜治疗可作为手术治疗的替代方案(推荐等级C)。
对于累及第二粘膜下层或以上的T1b腺癌(T1b sm2-sm3)，内镜治疗不应被认为是治愈性的(推荐等级B)
ER技术
ER的基本原理包括用透热装置标记病灶边缘，然后对标记区域进行系统切除。常见的切除技术是帽和陷阱和带结扎。
带结扎技术包括将标记区域吸入远端附着物(预先加载多个橡皮筋)，并将橡皮筋部署到组织上以产生伪息肉，然后用圈套切除。盖和陷阱技术还包括在瞄准镜的远端安装一个专用的透明盖，该盖预装了一个新月形陷阱。与带结扎不同的是，总是注射感兴趣的区域(粘膜下间隙)，并在将其吸入帽前抬起。一旦黏膜放入帽内，就可以关闭陷阱并切除组织。
帽和陷阱和带结扎技术似乎都有类似的成功率，约为85-98%。224，239 - 242有两个随机对照试验比较了这两种技术。219，243这些研究在切除深度或并发症发生率方面均未显示出显著差异，从而得出两种技术同样安全有效的结论。一些内窥镜医生认为，当尝试切除结节性病变时，粘膜下注射提高了ER的安全性，结节性病变具有很高的浸润性癌症风险。在这种情况下，“非抬升迹象”的存在将告知内窥镜医生深部浸润性癌症的可能性及其相关风险。
带帽陷阱技术加粘膜下注射和带扎技术不加粘膜下注射被认为同样有效(推荐等级A)。
急诊室标本的病理报告
ER标本应钉在刚性支架上(如软木塞)，用福尔马林固定至少12小时。固定标本的照片可以作为有用的记录。它们应该沿着最接近边缘的轴以2毫米的间隔连续切片，并完全嵌入。两个末端部件都应该正面嵌入。
组织边缘状况是最重要的预后因素;然而，如果样品是多块接收的，则不可能确定真正的侧缘，只有深缘是相关的。244肿瘤应该进行分级和T分期。T1a和T1b粘膜内癌可细分为表8．245对于有无淋巴血管间隙侵犯、背景性IM和发育不良应作出评论。参见最小报告数据集(表9)．
出血、热/切割人为因素、表面损失、固定收缩、边缘滚动和折叠导致嵌埋处组织定向不良等因素都可能阻碍组织学评估244(证据等级III)。抽吸技术可引起表面上皮人为抬升和/或破坏，导致粘膜内出血、水肿和表面纤维蛋白沉积。这不应该与真正的溃疡相混淆。胃ER后1-16天的活检标本显示缺血区域印戒细胞改变和透明细胞退变。246虽然没有相关研究观察ER后的粘膜变化，但ER后即刻的组织再生会妨碍正确的组织学评估，因此建议将ER后活检推迟到6-8周(证据等级IV)。
在ER标本上很难准确地分期这些肿瘤，当存在复制的粘膜肌层时，这是Barrett的一个特征性发现。这可能会导致过度分期，将重复肌层之间的空间误解为粘膜下层，在某些情况下，甚至可能无法确定是否存在真正的粘膜下层(见在线补充附录4)。最大和最新的研究表明，如果没有其他特征(淋巴血管侵犯和分化不良)，侵入重复粘膜肌层之间的空间，淋巴结转移的风险与固有层侵犯相似230，247(证据等级III)。此外，重要的是要意识到包裹的腺体和粘膜下腺体可能类似粘膜下腺癌。
此外，使用固有肌层作为确定粘膜下侵犯深度的参考点在急诊室是有问题的，因为它通常没有被代表。在后一种情况下，可能更合适的说法是存在粘膜下侵犯，然后测量侵犯深度超出粘膜肌层。在结肠中，粘膜下层以外的浸润深度被广泛用作淋巴结转移的标志，但OAC的研究一直存在冲突，手术系列和ER系列之间存在差异。229，230建议测量从肿瘤到最近的深缘的距离，以记录切除的适当性。深缘肿瘤细胞的存在表明不完全切除需要进一步治疗。
使用最小数据集来报告呃建议使用标本，以确保报告中包含所有预后信息(推荐等级C)。
深缘肿瘤细胞的存在表明切除不完全，需要进一步治疗(推荐等级C)。
HGD和T1癌的影像学:CT-PET和EUS的作用
很少有发表的证据支持CT(或CT - pet)在早期癌症(HGD，粘膜病变)方面的作用，大多数证据用于晚期癌症(见手术治疗部分)。当活检标本显示浸润性癌时，通常提倡CT扫描以发现远处转移。但在局部T分期的准确性较差，在局部淋巴结转移的检测上不及EUS。248，249PET-CT对远处和局部转移的准确率高于CT，但低于EUS。250 - 252
在急诊室之前，CT和PET-CT在巴雷特HGD或疑似T1癌患者的分期中都没有明确的作用，也都不是常规要求(推荐等级B)。
最初的证据表明，内镜下可切除性(t1 /2分化)可以通过EUS预测，但最近的大多数系列研究削弱了这一证据，这些研究表明，与ER相比，15-25%的病例分期不足，而约4-12%的病例分期过高。253 - 256一项研究比较了内镜评估和EUS，发现两种技术在预测浸润深度方面的准确性是相似的。257高频EUS微型探针比传统EUS更准确，但仍不能在三分之一的病例中正确分期T1癌症(证据等级Ib)。258总的来说，这些研究表明EUS在大约四分之一的早期食管癌患者中错误地划分了T期，这与专家高分辨率成像加ER相比具有有限的临床影响。然而，在常规临床实践中，内窥镜医师不一定能够根据内镜下结节病变的表现确定晚期(T>1a)，在这种情况下，应进行EUS以指导治疗方案的选择。
EUS是目前最准确的检测区域淋巴结受累的工具，可以添加ER后T1b疾病患者的分期信息。231，249，259提示可见淋巴结恶性的内镜标准包括宽度大于10mm，圆形，边缘光滑，回声差。260当所有四个可疑特征都存在时，转移的可能性为80% - 100%;然而，只有25%的恶性淋巴结具有所有这些特征。因此，本研究仅使用回声标准，对区域淋巴结转移的敏感性和特异性分别为80% (95% CI 75% ~ 84%)和70% (95% CI 65% ~ 75%)。FNA能更准确地判断是否有可疑淋巴结浸润，对腹腔、纵隔、胃周淋巴结有较高的敏感性。261目前EUS FNA对局部淋巴结的敏感性、特异性和准确性均在85%左右262(证据等级III)一项对25例基线HGD或活检粘膜内腺癌患者的队列研究显示，可疑淋巴结的EUS FNA改变了20%转诊内镜治疗患者的治疗决定263(证据等级III)。
由于EUS既可以分期T1期病变，也可以分期T1期下病变，因此对于疑似早期病变，不建议常规使用EUS进行急诊前分期(推荐等级B)。
在部分病例中，内镜医生不能根据内镜下结节病变的外观排除晚期，建议EUS合并或不合并FNA，以告知治疗决定(推荐等级C)。
在选择内镜治疗的ER分期T1b (sm1)疾病患者中，由于淋巴结受累性的显著风险，建议EUS伴或不伴可见淋巴结FNA(推荐等级C)。
ER后扁平HGD/粘膜内癌和Barrett残留的消融治疗
如果HGD或粘膜内癌确诊，经专家HRE复查未见明显病变，则首选消融治疗。任何可见病变的ER后，疾病的阶段和程度将得到澄清。如果疾病局限于粘膜，则首选内镜治疗以消除剩余的巴雷特节段。许多不同内镜消融技术(PDT，氩等离子凝固(APC)，冷冻治疗，RFA和逐步根治性ER)的病例报告了HGD的根除率从36%到100%不等。228，264 - 270部分合并ER治疗可见病变。在HGD患者中的随机对照试验数据可用于以下技术:PDT vs PPI，271RFA vs Sham，132APC vs PDT，272RFA vs渐进自由基ER，273ALA的PDT vs photofrin(卟啉钠)的PDT。274与监测HGD相比，所有的消融方式都能改善根除(证据级别为Ib)，但它们只能作为扁平型发育不良的主要治疗方式。275结果最好的研究涉及PDT和RFA。ALA PDT已被证明比photofrin PDT具有更好的安全性和有效性，但仅适用于Barrett的小于6厘米的PDT。274对HGD进行RFA的三年随访数据显示，与监测相比，HGD进展为癌症的风险降低。132，276RFA与疾病特异性健康相关的生活质量改善有关，277这种改善似乎是次要的，因为人们认为癌症风险降低了。内镜治疗与随访期间较高的复发率相关;然而，进一步的内镜治疗可有效治疗复发性病变。114，212在HGD或粘膜OAC进行ER后，RFA与逐步ER根除残余Barrett's上皮进行了比较，效果相同，但ER臂的狭窄率更高273(证据等级Ib)。RFA组的安全性和耐受性优越，治疗次数减少(证据等级Ib)。RFA尚未与PDT进行比较，但PDT失败的患者已成功接受RFA治疗。278PDT具有显著的光敏性和狭窄率，因此RFA似乎具有更好的安全性，更容易管理。此外，与PDT和APC相比，RFA与腺埋的发生率更低有关。279，280总结了所有技术在HGD患者中根除不典型增生的有效性、安全性和一般方面表10．研究表明，RFA是目前可用的最佳消融方式，只要它仅用于扁平异型增生的治疗。
如果存在无可见病变的HGD或粘膜内癌(扁平HGD/粘膜内癌)，应采用内镜消融技术进行处理。在消融技术之间的比较数据很少，但RFA目前具有更好的安全性和副作用概况以及类似的疗效(推荐等级C)。
在接受可见病变ER治疗的患者中，超过20%的患者在2年内在巴雷特节段发生异时性病变。114如果完全切除残余巴雷特氏瘤，ER后瘤的复发可显著减少114，132，273(证据等级III)早期局灶性瘤变进行ER后，80%的患者在剩余的Barrett上皮中检测到HGD或LGD。281通过RFA根除剩余的巴雷特上皮是一种安全有效的治疗任何剩余的扁平异型增生281，282(证据等级III)消融也可能有助于避免狭窄，这与周向病变的逐级根治性ER有关，尤其是Barrett's段较长的病变。228ER联合RFA可降低这种风险，并可有效根除剩余的巴雷特上皮273(证据等级Ib)。
局灶性ER术后切除残余Barrett's食管可降低异时性瘤变的风险，是推荐的(推荐等级B)。
内镜治疗后随访
内镜下粘膜切除和消融的目的是消除随后发生癌症的风险。这需要长期的随访数据，这些数据目前还不能用于消融技术。从有限的研究，新的鳞状上皮(新鳞状上皮)显示没有分子异常，并似乎在生物学上稳定。283来自PDT和RFA rct的5年和3年随访数据分别显示，Barrett食管发育不良患者对治疗有持久的反应。271，276然而，据报道，在肿瘤鳞状上皮组织活检标本中存在埋藏性化生，这可能导致所谓的“埋藏性”癌症的发展。284目前的数据表明，与RFA(0.9%)相比，PDT(14.2%)治疗的患者腺埋的发生率更高。279据报道，Barrett在GOJ的复发似乎很重要。285目前，随访是强制性的，不仅是为了发现复发，而且还允许根据需要应用进一步的治疗。4根据经验，在HGD治疗的患者中，建议内镜随访3个月，持续1年，此后每年一次。这应该包括在GOJ和Barrett上皮先前范围内的活组织检查。
消融治疗后活检的病理报告
消融治疗与早期急性和慢性炎症反应，以及反应性上皮改变，随后是固有层纤维化和几个月后粘膜肌层的复制和分裂有关。244新鳞状上皮与消融治疗有关，有趣的是，在没有消融治疗的PPI治疗中也可以看到，特别是在广泛的活检后。286，287这种新鳞状上皮可以取代巴雷特节段，形成“正常”鳞状上皮的岛或片。然而，这可能覆盖在隐伏的腺体或隐伏的癌上。279一项系统综述显示，接受PDT的患者中腺埋的总发生率为14.2%，接受RFA的患者中为0.9%。279然而，一项对肿瘤鳞状上皮的rfa后研究发现，只有37%的活检标本含有适合评估埋藏化生的固有层和更深的组织，283而其他研究没有提及在肿瘤鳞活检样本中存在固有层。290隐蔽性发育不良很难评估，特别是当异型性没有达到表面时。244p53免疫组化可能是一个有用的辅助，因为发育不良的腺体可能表现出显著的染色模式。126，194，289如果不确定存在异型性的意义，那么最好使用“不确定异常增生”报告类别。总之，消融后隐伏化生的重要性尚不清楚，活检是否足够检测，因此对取自瘤鳞上皮的活检标本的有用性仍存在一些不确定性。然而，在获得进一步的证据之前，必须进行鳞状上皮活检。
建议在Barrett瘤变内镜治疗后进行内镜随访，活检样本取自GOJ和先前Barrett食管范围内(推荐等级B)。
早期巴雷特瘤变的外科治疗
疗效和安全性
HGD和T1 OAC的病例序列显示5年生存率在80% ~ 90%之间，3年生存率超过90%。211，214，290早期癌症切除术后肿瘤复发是罕见的(1%)。目前还没有关于仅行HGD完全手术切除的患者长期肿瘤复发的报道，而且全因死亡率与非手术治疗相当211，290，291(证据等级III)。
因HGD或早期腺癌而接受食管切除术的患者的死亡率难以估计，因为数据来自自选的大容量中心进行的回顾性研究，因此数据质量被评估为低。多个案例系列21，292 - 301对500多名HGD或早期腺癌患者的评估显示，HGD和早期腺癌食管切除术的手术死亡率低于5%，手术30天的总死亡率约为2%。这些结果与最近的英国国家审计结果相当，在2200名因任何可手术癌症(HGD除外)接受食道切除术的患者中，30天死亡率为3.8%，住院死亡率为4.5%301(证据等级III)。
手术切除与显著的短期发病率相关(6-37%)。290，303最近在一个中心对食道切除术(61例患者)和内镜治疗(40例患者)治疗HGD或T1癌症进行了回顾性比较，结果显示内镜治疗组的发病率低得多，生存期相似，尽管内镜治疗组的随访时间相对较短。214
由于淋巴结转移的显著风险，手术治疗被认为是扩展到粘膜下层的早期腺癌的首选治疗方法(推荐等级B)。
专科手术中心的体积效应
良好的观察数据表明，治疗腺癌的食管手术应在专科中心进行，因为患者的结果已被证明在大容量中心更好，个别外科医生的结果随着经验的增加而改善220，221(证据等级III)最近AUGIS关于食管胃单元最小外科医生数量的指南建议，每个单元应至少由4名外科医生组成，每年进行至少15-20次切除术。221
食管癌切除术应在大容量中心进行，因为这些中心比小容量中心的住院死亡率更低(建议等级B)。
手术类型
巴雷特发育不良和早期癌症的手术切除必须包括巴雷特节段(纵向边缘)的完全切除。对于T1型sm肿瘤应行淋巴结切除术，因为淋巴结受累的风险很大304 - 306(证据等级III)。没有足够的证据支持使用一种技术优于其他技术。已经尝试为这些早期病变不需要广泛淋巴结切除术的患者量身定制一种不那么激进，不那么病态的外科手术。这些对长期生存没有不利影响。然而，大多数手术数据来自回顾性观察性研究，经常将结果与过时的历史对照进行比较。
直接比较各种技术的数据，或从局限于HGD和粘膜内癌的系列数据，是极其有限的。36例患者，包括左胸腹食管切除术(60%)、经生食管切除术(20%)和Ivor Lewis食管切除术(20%)，报道无手术死亡率，只有11%的患者发生重大并发症。296在平均5年的随访中，QOL结果与年龄和性别匹配的对照组相当。一项对HGD和T1型食管癌患者进行的进一步研究显示，手术死亡率为2.5%，5年生存率为77%。该系列包括肿瘤累及淋巴结的患者，与HGD患者相比，其生存率明显受损307(证据等级III)。
Transhiatal oesophagectomy
经食管切除术避免了开胸手术，住院死亡率低(3%)，在一个大容量中心住院时间长(一周出院50%)。308在HGD和粘膜内癌的情况下，对用该方法进行淋巴结切除术的充分性的担忧可能并不适用。在一项随机对照试验中，经椎体手术的围手术期发病率低于经胸手术，围手术期死亡率无显著差异(2% vs 4%， p=0.45)。309当考虑到所有患者时，长期随访显示总体生存期没有差异，尽管一组1 - 8个淋巴结受累者在经胸手术中生存期更好。310该试验包括所有阶段的可手术疾病患者，但确实表明经胸食管切除术是一种更可取的手术，如T1型sm疾病中存在显著的淋巴结病变风险(证据级别为Ib)。
保留迷走神经食管切除术治疗HGD
保留迷走神经技术旨在减少食管癌切除术后的倾倒和腹泻。一项对HGD或粘膜内癌患者的研究发现，49例行保留迷走神经食管切除术的患者比39例行经尿道手术的患者和21例行整体切除术的患者住院时间更短，主要并发症更少。297保留迷走神经组术后倾倒综合征和腹泻减少，对长期结果无不利影响。保留迷走神经的手术不包括淋巴结切除术，需要细致的术前分期，以排除粘膜下浸润性疾病的存在，淋巴结累及的风险将使该手术不充分(证据等级III)。
梅伦迪诺节段食管切除术
对于Barrett短段(< 3cm)内出现的HGD，另一种选择是Merendino局限性切除术合并空肠介入。在24例患者中，无手术死亡率，围手术期发病率明显低于标准食管切除术，1年的生活质量正常311(证据等级III)。
微创腹腔镜或胸腔镜食管切除术
术语“微创食道切除术(MIO)”包含了一组非常不同的程序。目前还没有报道将MIO与开放式手术进行比较的随机对照试验，尽管这样的试验目前正在法国进行312．一系列222例接受MIO的患者，包括47例HGD患者，表明该手术是安全的，30天死亡率为1.4%。中位住院时间比通常的开放式手术短，只有7天，但该手术仍然与主要并发症有关，包括11.7%的漏液率313(证据等级III)。
一个英国系列尝试比较连续系列的Ivor Lewis开放性手术和微创手术。该组发现两组的总体发病率和死亡率相似，但微创组的肺部并发症较少(8% vs 23%)。314(证据等级III)最近一项关于早期食管癌的研究也发现了类似的肺部并发症减少，315术后前几个月的早期生活质量数据有所改善。在最近的英国国家审计中，有1541例食管癌开放食管切除术，与659例微创手术相比。两组术后发病率和死亡率基本相同，微创组吻合口漏明显增多(10.8%)。302(证据等级III)。在微创手术患者中，长期结果数据稀缺。
总的来说，没有足够的证据支持使用一种技术优于其他技术。总而言之，MIO正在发展并变得越来越普遍。随着它的发展，它可能比开放式食管切除术有一些优势，尽管还需要进一步的数据。
目前还没有证据支持一种食道切除术的技术优于另一种。建议该程序应根据具体情况和该中心现有的专门知识进行调整(建议等级C)。
HGD和早期癌症治疗的记录和审核
从2012年4月1日起，国家食管癌-胃癌审计纳入了Barrett食管HGD患者，并对侵袭性癌的管理进行了持续审计。325英格兰和威尔士的HGD发病率初步估计为每年1350例，相当于每个癌症网络每年约有45例患者。相比之下，每年约有17000名患者被诊断患有食管癌。
国家审计收集了关于分期、治疗和结果的数据。关于HGD患者管理的问题一直很简单，部分原因是他们的管理在英格兰和威尔士的医院是一个复杂而多样的过程。与食管HGD患者相关的审计问题有:
食道HGD是否已被两位胃肠道病理学家证实?
诊断时HGD的特征是什么(内镜下表现、Barrett节段长度、病灶特征、局灶性或多灶性)?
是否在MDT专家会议上讨论过患者?
计划对病人进行什么治疗?(EMR，消融或手术)
治疗后病理结果如何?
诊断为HGD的患者食管癌切除术的短期结果是什么?
根据NICE的指导，除了国家食管-胃审计，还需要个别癌症中心，5审计巴雷特食管内镜治疗的有效性和安全性。其他应考虑的审计主题包括对西雅图巴雷特监测方案的遵守情况，接受巴雷特监测的患者的并发症发生率，以及对报告巴雷特食管的内镜最小数据集的遵守情况。在实践中需要使用审计结果来实现变更。
对于HGD和早期癌症的发现和管理决策应进入国家审计(建议等级C)。
经济因素
为了对Barrett食管患者进行内镜监测而对GORD患者进行内镜筛查的成本-效益存在很大争议(见在线补充表S2)。从12 336美元/质量调整生命年(QALY)增加到95 559美元/QALY增加的成本效益估计存在很大差异，这给这种方法的成本效益留下了巨大的不确定性。326 - 329非内窥镜设备可能被证明更具成本效益。一项使用微观模拟模型的成本效用研究将细胞海绵和内窥镜作为GORD患者的筛查干预进行了比较，发现它们导致了类似的QALY获得，但细胞海绵更具成本效益330(证据等级III)。未来需要在更大的队列中进行研究，如正在进行的BEST2研究，以确认细胞海绵是否具有足够的诊断准确性，可用于筛查干预。
在比较Barrett食管监测与不监测的成本效益时，只有一项研究发现内镜监测具有成本效益，而其他研究发现监测以“什么都不做”为主，或增加了约9万美元/QALY的成本效益比，这超过了被认为具有成本效益的传统阈值。331 - 334在对Barrett食管发育不良提供消融治疗的背景下进行监测分析时，与手术相比，内镜消融被证明在HGD患者中占主导地位，且具有成本效益，特别是在RFA建模时。217，335 - 337然而，这些研究中没有一项考虑到首先识别发育不良患者的成本，即监测非发育不良的巴雷特食管患者。此外，大多数研究假设每年的恶性肿瘤转化率为0.5%，而最近的数据表明0.3%可能更合适。这样一来，每发现一种癌症，巴雷特的监测就会变得更加昂贵，因此成本效益就会降低。另一方面，在消融治疗出现之前报道的一些模型提供了比当前时代更保守的成本效益估计，因为消融治疗在HGD患者中比手术更具成本效益。一些研究使用单向敏感性分析评估模型中假设的不确定性。这些并没有捕捉模型中的所有不确定性，应该进行概率敏感性分析(PSA)。那些广泛使用PSA方法的人评论了模型估计中的巨大不确定性。333大多数论文从第三方支付人的角度(如医疗保健系统)评估成本效益，而不是从社会的角度。
总的来说，对于非发育不良的巴雷特食管，监测是否具有成本效益尚不清楚。还需要更多关于疾病自然进展的证据，例如正在进行的BOSS试验。此外，未来的模型应该:使用更保守的估计转化为恶性肿瘤;包括非内镜检测方法;在监测的情况下评估消融治疗的影响;利用PSA评估模型的不确定性;并从社会角度评估成本效益。
内窥镜治疗，特别是射频消融以及ER和射频消融的联合治疗，已被证明比手术更具成本效益。尽管NICE的成本分析发现手术是最具成本效益的干预措施，339这还没有考虑到更新模型的最新数据，这些数据表明，从经济角度来看，内镜治疗应优先于手术。217，330，340然而，一些技术(如RFA)仍然需要大量的成本，而其他技术(如ER)需要适当的培训，以优化操作人员的能力，并确保为患者提供最佳的长期结果。因此，关于培训和维持技能所需的最低程序数量的建议(巴雷特相关瘤变的内镜治疗部分)也具有经济意义。换句话说，内窥镜治疗的成本效益与成功从手术途径转移到内窥镜途径的患者比例有关。为了实现这一目标，将内窥镜服务集中在癌症中心可以降低成本并改善患者管理。
尽管筛查和监测的成本效益存在不确定性，但在这些指南中，我们对选定病例的筛查给出了弱推荐(C级)，对监测给出了适度推荐(B级)。这些选择有重要的临床理由。对特定病例进行筛查的建议是目前为数不多的可用于改变过去30年来令人担忧的OAC发病率流行病学增长的措施之一。正如首席医疗官2008年年度报告所强调的那样，这种疾病的发病率不断上升和预后不良导致了“严重的病理问题”。341未来出现的更便宜和侵入性更小的诊断技术将使筛查更加可行和具有成本效益。对巴雷特氏症患者进行监测的建议也是基于类似的观点。然而，我们认为与之前的指南相比，我们已经向前迈出了一步，因为我们已经确定了由于癌症风险非常低而可以出院的患者亚类别，以及其他具有中等风险的患者亚类别，这些患者的监测间隔较低，对监测的成本效益有潜在的积极影响。因此，重点将转向高风险群体。总的来说，在确切的数据消除监测成本效益的不确定性之前，对监测采取保守立场是合理的。
没有足够的数据表明内镜筛查和监测巴雷特食管是具有成本效益的。非内镜诊断方法有待进一步研究(推荐等级C)。
与食管切除术相比，内镜治疗Barrett食管发育不良和早期OAC具有成本效益(推荐等级B)。
化学预防和症状控制策略
化学预防被定义为使用药物或手术策略来预防癌症的发展。目前大多数可用的证据都围绕着PPIs和NSAIDs的研究。
抑酸药物
一项前瞻性纵向队列研究发现，与未接受治疗或组胺2受体拮抗剂(H2RA)342(证据等级III)。一项回顾性观察性研究发现，与未接受药物治疗的患者相比，接受PPIs的患者OR为0.43 (95% CI为0.21至0.83)87(证据等级III)。在考虑风险和收益的平衡时，这些药物是非常安全的，尽管需要考虑包括骨质疏松症、胃肠道感染和肺炎在内的长期副作用。另一方面，益处虽然尚未被很好地理解，但潜在意义重大，而且，虽然没有安慰剂对照试验数据可能即将到来，AspECT试验比较低剂量和高剂量PPIs的数据正在等待中。然而，绝大多数巴雷特食管患者有反流症状，建议采取药物治疗控制症状。7一项RCT比较奥美拉唑40毫克每日2次与雷尼替丁150毫克每日2次发现奥美拉唑组更好的抑酸效果与巴雷特食管长度的小而显著的缩短相关。343这些数据必须仔细解释，因为内窥镜测量Barrett食管长度的主观性，而Cochrane综述汇集了其他两个随机对照试验的数据，并没有证实这一发现。344另一项Cochrane综述发现PPIs比H更有效2RA用于反流性疾病患者的症状控制345(证据等级Ia)。
目前还没有足够的证据支持将抑酸药物作为化学预防药物(推荐等级C)。
建议使用药物抑制胃酸产生以控制症状(推荐等级A)。
PPIs具有最佳的临床症状管理(推荐等级A)。
Antireflux手术
一些外科系列研究表明，Nissen fundplication可促进Barrett's食管退行，防止发展为发育不良;346 - 348这些结果必须仔细解释，因为这些是小型回顾性研究，很少涉及Barrett食管极短段的病理采样误差或LGD诊断的主观性(证据等级III)。一组研究确实发现，在接受抗反流手术的患者中，HGD的显著进展率为0.8%/年。349一项RCT比较了手术和药物治疗，发现两组之间的进展率没有差异82(证据等级Ib)。没有随机对照试验来比较手术和不治疗。两项比较手术和PPIs的随机对照试验发现，它们都对症状控制有效，手术组的结果略好350，351(证据等级Ib)。
在预防Barrett食管肿瘤进展方面，抗反流手术并不优于药物抑酸(推荐等级C)。
对PPIs有不良或部分症状反应的患者应考虑进行抗反流手术(推荐等级A)。
非甾体类抗炎药
在最近的一项随机对照试验荟萃分析中，低剂量阿司匹林至少75毫克可降低癌症死亡率，特别是5年后，OR为0.63 (95% CI 0.49至0.83)。352(证据等级Ia)。在最近的另一项荟萃分析中，阿司匹林和非甾体抗炎药都与OAC风险降低40%有关。353争论的关键在于阿司匹林的风险/收益比，目前尚不清楚。354
虽然有些人认为风险/收益比有利，但胃肠道出血和出血性中风的真正风险尚不清楚。在这方面，有人认为患有阿司匹林相关胃肠道出血的患者往往出现较早。355，356然而，最近的证据表明，阿司匹林服用者出血的风险似乎与剂量而不是阿司匹林的持续时间密切相关。357AspECT是一项随机试验，采用2×2因子设计，患者被分配到低剂量或高剂量PPI治疗，同时或不加300mg阿司匹林。总共招募了2513名患者，该试验专门用于回答阿司匹林在预防巴雷特食道癌中的作用。这次试验的结果正在等待中。其他药物，如他汀类药物、姜黄素、复合维生素和抗氧化剂，已被建议潜在地预防巴雷特食道癌的进展;但是，目前还没有足够的证据就这一问题作出结论。358 - 360
目前没有足够的证据支持在巴雷特食管患者中使用阿司匹林、非甾体抗炎药或其他化学预防药物(推荐等级C)。
病人的角度
患者应该充分了解他们的诊断，并对监测的利弊进行初步讨论。在不典型增生(包括不明确、低级别和高级别)的情况下，诊断应由独立的专家组织病理学复查确认，并应将诊断及其影响告知患者。当考虑干预时，病例应由上消化道癌症的MDT专家审查，患者应有机会与内窥镜和外科学科的专家详细讨论选择。
所有患者都应预约讨论治疗决定。当考虑干预时，应与内窥镜医生和外科医生讨论治疗方案(建议等级C)。
未来的发展
以下进展将彻底改变巴雷特食管患者的护理，应该成为政策制定者和资助者的优先事项。
用于诊断和监测的非内窥镜检查
研究确定监控是否真的能降低死亡率
更好地理解筛查和监测对生活质量的影响
更多的研究将使用先进的成像方法来改善发育不良的检测和监测的成本效益
更好的风险分层生物标记物，以增加或取代对发育不良的组织病理学评估的依赖，并更好地告知内镜消融治疗的指征
更多关于Barrett食管自然史的研究，特别是在极短段柱状上皮、低级别瘤变和具有特定分子谱的病例的情况下
对于LGD患者或无异常增生患者是否应该接受消融治疗的争论，需要进行研究
内窥镜治疗是持久的，不需要长期的内窥镜监测或用经济有效的非内窥镜技术取代长期监测的证据
进一步阐明化学预防作用的研究
卫生经济学研究应与评估新管理算法的试验并行进行
应正式评估当前和未来的护理途径对患者生活质量的影响
很难预测解决这些重要问题需要多长时间，尽管在回答这些问题之前可能需要5-7年的时间。尽管如此，我们建议在4-6年或更早的时间对这些指南进行审查，以考虑到新出现的证据。此外，在此期间制定的NICE指南对于帮助实施这些建议是补充和必要的。
致谢
我们非常感谢BADCAT团队对Barrett瘤变管理的循证共识综述，该综述已被用作证据基础的辅助，并为不典型增生管理的章节提供了建议。我们非常感谢Nick Carroll博士(剑桥大学医院放射科)对巴雷特相关瘤变的放射分期部分进行了批判性的审查。我们要感谢Laurence Lovat博士和Jacques Bergman教授，他们是该领域的专家，他们对指南进行了独立的批判性审查。我们还要感谢Mimi McCord和Peter Benest，他们从患者的角度提供了宝贵的意见。
参考文献
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补充材料
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补充数据
此网页文件由BMJ出版集团从作者提供的电子文件制作而成，并没有对内容进行编辑。
本数据补充文件:
- 数据补充1-在线补充
脚注
贡献者所有作者都参与了个别章节的文献检索和稿件撰写。所有作者都同意了手稿的最终版本。作者被分成如下工作组:Barrett的定义、RCF、SS、KR;病理切片，PVK, SS, MO’d;危险因素及筛选，PW、JL、J-YK、JAJ、RCF;内窥镜监测，KR、SS、YA、DL、MDP、NT;风险分层和生物标志物、RCF、SS和EB-L;不典型增生及早期癌症的管理，KR、JAJ、PB、SA、SP、PP、JDC;经济考虑，PM, GL;化学预防，JAJ, MDP和RCF; manuscript editing, RCF, MDP and KR.
相互竞争的利益RCF开发的Cytosponge技术已由MRC-Technology授权给Covidien。RCF与Covidien没有直接的财务安排。KR获得了教育和研究补助金，奥林巴斯/Keymed的演讲者和顾问酬金，以及Barrx/Covidien的研究支持和演讲者酬金。MDP接受了Olympus/Keymed, Pentax和Barrx/Covidien的教育资助。JDC偶尔披露OTC Zantac公用事业的薪酬报表。PP获得了Synmed有限公司为韦塞克斯·巴雷特慈善机构提供的财政支持。PB获得了Olympus/Keymed的教育资助。总理接受了阿斯利康公司的演讲荣誉。JAJ有阿斯利康和福尔克博士的顾问。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。