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摘要
背景与目的:贲门肠化生可能是贲门癌的前兆。先前的研究表明，它与胃食管反流病(GORD)或慢性炎症有关幽门螺杆菌感染。另一个病因是胆汁反流。十二指肠胃反流引起胃黏膜组织学改变，可分级并用于计算胆汁反流指数(BRI)。我们使用BRI来评估胆汁反流是否在贲门性IM的发展中起作用。
方法:两名病理学家对267名消化不良患者同时进行胃窦和贲门活检的组织学改变进行了独立分级。心脏IM与年龄、性别、临床分组、H幽门采用logistic回归方法评估患者状态、BRI升高(>14)和贲门炎症。
结果:共有226例患者进行了充分的心窦活检;GORD 149例，非溃疡性消化不良77例。66例(29%)患者存在贲门性IM，其中28例(42%)为完全IM。年龄增加、男性性别、慢性炎症和高BRI与心源性IM具有显著的独立相关性。临床组及H幽门身份不是独立的危险因素。
结论:胃内胆汁反流的组织学证据与贲门IM有关。这可能对该部位的癌变有重要影响。
- 胆汁返流
- 肠上皮化生
- 胃贲门
- IM，肠化生
- 胃食管反流病
- NUD，非溃疡消化不良
- BRI，胆汁反流指数
- AB/PAS，阿利新蓝/周期性酸-希夫
数据来自Altmetric.com
心脏是一个有争议的领域。这种“小而不明确”的区域通常被描述为“食管下端远端”长0.5 - 3cm的区域，位于咽氧合黏膜和鳞状上皮之间。1，2然而，其作为正常解剖结构的存在一直受到挑战。Chandrasoma和他的同事3.声称在真正正常的个体中，心脏是不存在的，因此咽合黏膜直接与鳞状上皮相连。他们认为心脏型粘膜总是后天形成的，是胃食管反流病(GORD)的结果。贲门粘膜与胃窦非常相似，提示“获得性”贲门是胃酸反流引起的胃化生的一个例子。3.
贲门肠化生(IM)引起了进一步的争议。它的频率很高(15-22%的消化不良患者内窥镜下食管正常4 -6)认为它与贲门癌密切相关，但与胃类似，贲门IM被认为是癌前病变。7而胃化生可以很容易地理解为鳞状上皮细胞对酸性损伤的适应性反应，这似乎是可能的肠化生是由其他因素引起的。以前的工作涉及胃幽门螺杆菌感染和相关的“心炎”8但其他调查人员却不这么认为，而是支持GORD。9后一个结论并不一定意味着酸是唯一的病原体。越来越多的证据表明，高ord伴有十二指肠胃反流，因此食管反流可含有胆汁和胰十二指肠分泌物的其他成分。10心脏部位从胃到肠表型的变化与胆汁有关，而非仅与胃酸反流有关，这似乎更合理。
为了研究胆汁反流在贲门IM中所起的作用，我们使用了胆道损伤的组织学指标——胆汁反流指数(BRI)。11以及心脏炎症的程度H幽门寻找可能的病因联系。此外，由于心脏IM的不同亚型可能具有不同的发展为癌症的风险，我们试图将这些与相同的因素联系起来。
患者与方法
在两年多的时间里，利兹总医院病理科对267名患者的胃食管交界处和胃粘膜进行了同时活检。大多数(192例)患者由他们的全科医生直接转介到开放的消化不良诊所。合适的患者被视为评估程序的一部分，在可能招募到评估症状反应的研究H幽门对泮托拉唑呈阴性消化不良。患者年龄18-80岁。在内镜检查前不到4周服用非甾体类抗炎药或质子泵抑制剂的患者，既往接受过胃或食管手术的患者，以及已知曾接受过手术的患者H幽门积极的过去或曾经接受过H幽门根除治疗被排除在外。在进行内窥镜检查之前，患者由一位经验丰富的胃肠病学家(PMN)进行评估，并根据临床依据将患者分为非溃疡性消化不良(NUD)或GORD。NUD的诊断是基于主要的胃脘痛或腹部症状(例如，腹胀或恶心)的临床表现，临床上不明显或没有胃灼热。GORD的诊断基于明显的胃灼热或胃酸反流伴或不伴胃脘痛的临床表现。在内窥镜下，从鳞状柱交界处(Z线)正下方取了4个二次活检，从胃体取了2个活检(一个在小曲线上，一个在大曲线上)，一个从角切肌取了活检，两个从幽门前胃窦取了活检。当地伦理委员会在事先同意的情况下批准了活组织检查。
内镜检查后对患者分为NUD和GORD进行了修改。有活动性溃疡疾病、Barrett食管宏观证据、严重(> 3级)食管炎和瘤变的患者被排除在外。那些在内镜检查中被诊断为Savary级2-3级食管炎的患者被重新归类为GORD，原因是内镜下严重的食管炎比临床评估更能预测GORD。
其余75例患者因一些临床指征而进行了心脏活检，例如作为GORD组织学诊断的辅助，或者因为在连接处发现了内镜异常(炎症或结节)。这些患者也没有Barrett食管、活动性消化性溃疡或既往胃手术的证据，在内窥镜下至少进行了两次Z线以下的活组织检查、两次体部活检和两次胃窦活检。
这75例患者没有进行前瞻性评估，但获得了他们的记录并进行回顾性检查(PMN)。在内镜检查时记录临床病史，并记录在内镜检查报告的注释中。这些患者使用与前瞻性招募患者相同的标准被分为GORD组和NUD组。
组织学评估
活检在10%福尔马林中固定，处理，分三个级别切片，用苏木精-伊红染色。所有活检的第二层切片均用阿利新蓝/周期性酸-希夫(AB/PAS)染色，以显示IM，并使用改良的Giemsa染色H幽门．两名病理学家(分别为NPM和MFD)对彼此的发现和临床细节“盲目”，分别对贲门和胃活检进行评估。“贲门”活检分为鳞状、含氧、含氧-心脏过渡带或贲门类型。我们接受由胃型小凹和表面上皮构成的活检为贲门，其上覆盖无壁细胞的窦样粘液腺或偶有壁细胞的粘液腺。过渡黏膜的特征是黏液腺和含氧腺的混合物。只有当至少有一个心脏活检和至少一个胃窦活检足以评估时，一个病例才被纳入。
急性炎症(即中性粒细胞多形性浸润)、慢性炎症(CI) -淋巴细胞和浆细胞-心肌梗死(IM)在贲门和窦室中按0-3级进行分级(无、轻度、中度和有标记)，而在窦室中还有固有层水肿(Oed)和H幽门移民密度(惠普)进行评分。分级办法类似于更新后的悉尼制度所描述的分级办法12尽管在贲门处有少量的单个核细胞被认为是“正常的”(见下文)。在病例宣布之前，也检查了吉姆萨染色的活体组织切片H幽门负的。IM的定义是在AB/PAS染色中发现完全形成的杯状细胞。检测到后，用Gomori 's醛-品红染色技术切割新切片，以区分II型和III型(硫霉素阳性)IM。13
前庭的组织学结果被用来计算BRI。BRI最初是通过对350名测量了胃液胆汁酸水平的受试者的胃窦活检的组织学分级进行逐步logistic回归分析得出的。经过分析，一个指数由(7×Oed)+(3×IM)+(4×CI)−(6×惠普)给出了胃液胆汁酸浓度升高的最佳预测。大于14的指数对胆汁酸水平>1.00 mmol/l(“生理性”反流的上限)的敏感性为70%，特异性为85%。11
统计分析
临床组(GORD或NUD)疗效比较H幽门使用Pearson χ评估急性和慢性心脏炎症的胆汁反流增加2测试。室外音和性之间的关系，H幽门使用Fisher精确试验评估患者的状态、胆汁反流增加、临床组和贲门有无急性和慢性炎症。这些因素与IM类型之间的关联使用Fisher精确测试进行评估，而年龄与IM之间的关联使用学生独立测试进行评估t测试。以贲门IM为自变量，采用logistic回归方法评估贲门IM的独立危险因素。用Nagelkerke方法计算logistic回归模型解释的方差比例r2．p值<0.05被认为对所有分析具有统计学意义，使用SPSS 9.0版本(SPSS Inc.)进行计算。芝加哥，伊利诺伊州，美国)。
结果
在267例患者中，39例未发现心脏型粘膜，另有2例胃窦活检不充分或缺失。因此，有226例患者有可用的贲门黏膜(1 - 4次活检，中位数2次，平均1.98次)和至少一次足够的窦黏膜活检(见图1)。其中，149例患者被认为有GORD, 77例有NUD。47例NUD患者的胃活检结果H幽门阴性为既往胆汁反流性胃炎研究的对照组。14关于H幽门226例患者中，182例为阴性，44例(19.5%)为阳性。没有一例胃体活检为阳性，而胃窦活检为阴性。在BRI方面，188/226例患者BRI≤14,38例患者BRI >14。虽然心脏炎症在GORD或NUD或BRI升高的受试者之间没有显着差异，H幽门急性和慢性炎症阳性病例与阴性患者均有显著差异(表1)。
急性、慢性心脏炎症按临床分组分级幽门螺杆菌（惠普)状态，胆汁反流指数(BRI)。1、2和3级相当于轻度、中度和显著增加。急性炎症0级=无多态性;对于慢性炎症，0=正常数量的淋巴细胞和浆细胞(见正文)
(A)阿利新蓝/周期酸-希夫染色的贲门活检(鳞状柱交界处)粘蛋白显示广泛的不完全型肠化生。(B)同一患者(苏木精-伊红)的胃窦活检显示广泛的肠化生(完全型)(3级)，轻度固有层水肿(1级)，轻度慢性炎症(1级)。幽门螺杆菌在本例中不存在。基于这些结果，胆汁反流指数为20。
66例患者(29%)在贲门处发现IM;28例心脏IM主要(如果不是完全)为I型，25例为II型，13例为III型。
未经调整的分析显示H幽门感染,展望> 14,贲门的急性和慢性炎症与我相关(表2)。有一个趋势雄性与贲门IM但这尚不具备统计学意义,而没有GORD和NUD患者的区别(表2)。IM贲门的老年患者(平均年龄57年)患者比没有IM(平均47年),平均年龄为9.7岁的差异(95%可信区间(CI) 5.6 - -13.7)。H幽门感染和BRI >14也与年龄增加有关，这些因素可能是老年患者的标志。评估心脏IM的独立危险因素:年龄、性别、临床分组、BRI≤14或>14，H幽门状态、心脏慢性炎症进入logistic回归模型。急性炎症被从模型中删除，因为急性炎症与慢性炎症表现出很强的共线性。年龄、性别、BRI >14和慢性炎症仍然是发生心源性IM的独立危险因素H幽门状态变得不显著(表2)。模型解释了25.5%的数据方差。H幽门健康状况与慢性炎症密切相关，但两者之间缺乏统计学意义上的相关性H幽门感染和心脏IM可能是共线性的。然而，情况并非如此H幽门在仅包括年龄的logistic模型中，与贲门性IM无相关性(优势比1.7;95% ci 0.8-3.4;p = 0.17)。
的影响H幽门评估了心脏IM类型(完全(I型)或不完全(II型和III型)的慢性和急性炎症(表3)。不完全化生有一个趋势(>差异20%)，与BRI >14相关。H幽门阴性，贲门无急性炎症，女性。但是，这些因素没有达到正式的统计显著性，且病例数量较少，使得数据难以解释(表3)。
66例贲门IM患者中有26例(39%)出现窦部IM，另有16例为孤立性窦部IM。虽然腔内IM的得分有助于BRI，但它的存在并不能预测较高的值。胃化生患者(21/42)BRI高于14或低于14的比例相等。
讨论
本研究中最引人注目的发现是，胆汁反流进胃的组织学指标与心脏IM的存在显著相关。这与之前的一项研究一致，我们发现Barrett食管(即食管内IM)患者的BRI值明显高于无并发症的反流性食管炎或单纯NUD患者。14有趣的是，我们发现在贲门IM和GORD症状之间没有统计学上的独立相关性H幽门感染。虽然缺乏统计学意义并不等于没有效果，但我们的研究发现，年龄的增加、男性性别的增加和慢性炎症的增加，但并非如此H幽门感染，是与贲门IM最密切相关的因素，这显然与已知的贲门癌流行病学相一致。另外，高BRI也是心脏IM的一个重要危险因素，这提供了可能与发病机制有关的重要新信息。
我们在226例患者中有106例(47%)发现了慢性贲门炎，但“贲门炎”被认为是一种普遍的发现，只要存在心脏型粘膜，就表明有GORD。15日,16虽然我们承认少量淋巴细胞和浆细胞经常(如果不是普遍)存在于贲门黏膜，但这并不一定代表“慢性炎症”。单个核细胞的存在不能等同于炎症，否则整个肠道粘膜将处于炎症状态。在我们看来，某种程度的淋巴细胞浸润，特别是在鳞柱交界处，很可能是“生理性”的。正如韦恩斯坦所说17“这些变化(心炎)可能是胃内容物在食道边缘重叠的结果在卫生(斜体字加上)。如果承认心脏有一个“正常”的单核细胞补充，那么慢性炎症的诊断需要一个更高的阈值，这是我们的方法。一些作者通过将“心炎”定义为多形性浸润来避免诊断该部位慢性炎症的困难。18采用此判据，相当于活跃的慢性炎症，我们发现“心炎”仅45/226例(19.9%)。有趣的是，这与Der及其同事发现的18.4%的多态性浸润率非常接近16然而，这些作者在所有存在贲门黏膜的病例中都诊断出慢性炎症。在我们的系列研究中，急性和慢性贲门炎症在H幽门感染与非感染患者比较，但炎症与临床组无显著相关性。这些发现与最近强调GORD作用的研究相反3.9但与其他人报道的完全类似。8日,19日,20.
关于在贲门黏膜中发现的IM亚型，我们发现不完全IM和高BRI之间存在关联的趋势，H幽门阴性、无急性炎症和女性，但这些组太小，不能产生显著的相关性。先前的工作检查了心脏IM亚型及其疾病相关性，并发现了显著差异。例如，Voutilainen和他的同事6检查了235例贲门性IM患者，发现完全IM与长期胃炎特征模式相关H幽门感染而不完全IM与糜烂性食管炎相关，病变倾向于Barrett食管。
据我们所知，这是第一个通过间接手段证明胆汁反流与心脏IM之间存在联系的研究。这对贲门癌的发展具有潜在的重要意义。暴露于胆汁酸或其分解产物与其他部位癌变之间的联系是众所周知的。家族性腺瘤性息肉病患者的十二指肠腺瘤和癌的发展以及Vater壶腹腺癌的易发性被认为与胆汁有关。21部分胃切除术后胃残体发育不良和腺癌的出现，以及肠胃反流作用下实验动物胃癌的发展，也归因于暴露于胆汁和/或十二指肠胰液。22最后，有证据表明粪便胆汁酸与脱氢细菌一起与散发性结直肠癌的发展有关。23因此，胆汁酸不仅有可能导致心脏IM，而且还可能产生致癌物，这些致癌物作用于改变的粘膜，从而产生瘤变。24通过胃反流后，pH值和反流液成分的变化可能改变其致癌潜力25会对食道造成更大的伤害。26日,27考虑到连接位点的内在不稳定性以及它们对肿瘤的易感性，28当然，暴露于十二指肠胃反流的心脏可能促进该部位IM和腺癌的发展是合理的。然而，在直接测量胃内胆汁含量之前，我们的结论必须保持推测性。
致谢
我们非常感谢Knoll有限公司在本研究期间对Neville博士的无限制资助。感谢Stephen Ryan和Peter Jackson的技术支持，Tim Branch的病理计算机搜索，以及Les Beck的幻灯片检索。Paul Moayyedi由英国MRC卫生服务研究培训奖学金资助。