你在这里gydF4y2Ba

条文本gydF4y2Ba

菜单条gydF4y2Ba
肠道微生物群gydF4y2Ba
原文gydF4y2Ba
的增加gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba二甲双胍治疗诱导的spp种群改善饮食诱导肥胖小鼠的葡萄糖稳态gydF4y2Ba
  1. Na-Ri胫骨gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  2. June-Chul李gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  3. Hae-Youn李gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  4. Min-Soo金gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  5. 泰雄勋gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  6. Myung-Shik李gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  7. Jin-Woo BaegydF4y2Ba1gydF4y2Ba
  1. 1gydF4y2Ba生命与纳米制药科学系和生物学系gydF4y2Ba庆熙大学gydF4y2Ba首尔gydF4y2Ba、韩国gydF4y2Ba
  2. 2gydF4y2Ba成均馆大学医学院三星医疗中心医学部、生物技术与生物工程系，韩国首尔gydF4y2Ba
  1. 对应到gydF4y2Ba裴珍宇博士，庆熙大学生命与纳米制药科学系和生物学系，首尔130-701，韩国;gydF4y2Babaejw在{}khu.ac.krgydF4y2Ba或韩国成均馆大学医学院三星医疗中心医学部李明植博士，首尔135-710;gydF4y2Bamslee0923在}{skku.edugydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba最近的证据表明，肠道菌群的组成通过影响宿主的生理和代谢来促进代谢障碍的发展。二甲双胍是最广泛使用的2型糖尿病(T2D)治疗药物之一。gydF4y2Ba

客观的gydF4y2Ba确定二甲双胍的抗糖尿病作用是否与肠道微生物组成的改变有关。gydF4y2Ba

设计gydF4y2BaC57BL/6小鼠，喂食正常饮食或高脂肪饮食(HFD)，用二甲双胍治疗6周。通过454焦磷酸测序分析16S rRNA基因序列，评估二甲双胍对肠道菌群组成的影响。通过流式细胞术分析内脏脂肪组织(VAT)中的免疫细胞，检测脂肪组织炎症。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba二甲双胍治疗显著改善了hfd喂养小鼠的血糖状况。用二甲双胍治疗的hfd喂养的小鼠显示出更高丰度的粘液蛋白降解细菌gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba比hfd喂养的对照组小鼠。此外，二甲双胍治疗后产生粘蛋白的杯状细胞数量显著增加(p<0.0001)。口服gydF4y2BaAkkermansia muciniphilagydF4y2Ba通过在VAT中诱导Foxp3调节性T细胞(treg)显著增强葡萄糖耐量和减轻脂肪组织炎症。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba肠道菌群的调节(通过增加肠道菌群gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Basp . population)可能有助于二甲双胍的抗糖尿病作用，从而为二甲双胍治疗T2D患者提供了一种新的机制。这表明药理学对肠道菌群的操纵有利gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba可能是治疗T2D的潜在方法。gydF4y2Ba

  • 肠道细菌gydF4y2Ba
  • 肥胖gydF4y2Ba
  • 药物治疗gydF4y2Ba
  • 黏蛋白gydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2012-303839gydF4y2Ba

数据来自Altmetric.comgydF4y2Ba

    请求的权限gydF4y2Ba

    如果您希望重用本文的任何或全部内容，请使用下面的链接，该链接将带您到版权清除中心的RightsLink服务。您将能够快速获得价格和即时许可，以多种不同的方式重用内容。gydF4y2Ba

    本研究的意义gydF4y2Ba

    关于这个主题我们已经知道了什么?gydF4y2Ba

    • 肠道菌群组成的改变在脂肪组织炎症的发展和肥胖性糖尿病的发病机制中发挥作用。gydF4y2Ba

    • 粘液降解细菌的存在，gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2BaSpp .与健康黏膜有关。gydF4y2Ba

    • 脂肪组织中的免疫细胞是肥胖和胰岛素抵抗的关键促进因子。gydF4y2Ba

    新的发现是什么?gydF4y2Ba

    • 二甲双胍处理的高脂饮食喂养(HFD-Met)小鼠肠道中的微生物群落表现出独特的微生物群落，这与HFD-CT喂养的对照小鼠(HFD-CT)或正常饮食(NCD)喂养的小鼠(NCD- ct和NCD- met)不同。gydF4y2Ba

    • 29个属的丰度发生显著变化，特别是粘蛋白降解gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba，解释了HFD或二甲双胍治疗后肠道微生物群落的观察差异。gydF4y2Ba

    • 在二甲双胍治疗后，产生黏液的杯状细胞数量增加，与饮食成分或葡萄糖耐量无关。gydF4y2Ba

    • AkkermansiagydF4y2Bahfd喂养的小鼠(HFD-Akk)表现出改善的葡萄糖耐量和增加的杯状细胞和脂肪组织驻留CD4 Foxp3调节性T细胞(Tregs)的数量。gydF4y2Ba

    在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?gydF4y2Ba

    • 这项研究提供了间接证据，表明肠道微生物群落的调节，无论是通过二甲双胍治疗或gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba给药可改善2型糖尿病患者的代谢状况。gydF4y2Ba

    简介gydF4y2Ba

    在过去的30-40年里，由于饮食模式的改变和体力活动的减少，世界范围内的肥胖患病率有所增加。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba这种情况现在已经成为一种流行病。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba虽然肥胖的主要原因是饮食能量摄入和消耗之间的不平衡，但越来越清楚的是，肠道微生物群在控制能量平衡和免疫稳态方面发挥着作用。gydF4y2Ba4 -gydF4y2Ba人体肠道菌群由10-100万亿个微生物和1000多种不同的细菌组成。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba它还在调节宿主的新陈代谢和从摄入的食物中提取能量方面发挥着重要作用。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba

    肠道菌群除了对宿主有益外，还可能参与与宿主的病理生理相互作用，特别是在肥胖和相关代谢紊乱的情况下。最近的研究表明，肠道菌群的变化可能在肥胖和糖尿病表型的发病机制中发挥作用。例如，无菌小鼠免受高脂肪饮食(HFD)诱导的肥胖和代谢功能障碍，包括葡萄糖耐受不良。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba6gydF4y2Ba此外，从常规饲养的肥胖供体中分离出肠道微生物群的无菌动物的定植导致受体小鼠体脂肪含量和胰岛素抵抗的显著增加。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba14gydF4y2Ba同样，从toll样受体5缺陷小鼠到野生型无菌小鼠的肠道菌群转移也将toll样受体5缺陷供体的糖尿病表型转移到受体。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba综上所述，这些研究表明，肠道微生物群落的改变增加了宿主从特定饮食中提取能量的能力，从而引发肥胖和糖尿病的发展。这表明了肠道菌群和宿主糖尿病表型之间的联系。gydF4y2Ba

    肥胖和2型糖尿病(T2D)也与慢性低度组织炎症有关。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba，gydF4y2Ba17gydF4y2Ba大量研究表明，脂肪组织不仅仅是脂肪储存库;它还通过作为内分泌器官控制全身代谢。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba此外，脂肪组织内的炎症会破坏甘油三酯的储存，随后过量的游离脂肪酸会引起胰岛素抵抗。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba在细胞水平上，存在于脂肪组织中的免疫细胞，如中性粒细胞和巨噬细胞，参与了肥胖诱导的病理。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba21gydF4y2Ba在脂肪组织中存在的不同类型的免疫细胞中，CD4 Foxp3调节性T细胞(Tregs)通过对抗M1巨噬细胞和CD8 T细胞的浸润来控制局部炎症，从而防止脂肪组织炎症。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba这些treg所起的保护作用也在肥胖和胰岛素抵抗的几种动物模型中得到了证明，如瘦素缺乏小鼠和hfd喂养小鼠。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba肥胖诱导糖尿病动物脂肪组织中treg的百分比和数量均明显低于瘦肉对照组。gydF4y2Ba

    过去50年来，二甲双胍(1,1-二甲基双胍盐酸盐)被广泛用于治疗T2D。gydF4y2Ba24 - 26日gydF4y2Ba在T2D中，肝脏葡萄糖生成增加是高血糖的重要原因。虽然二甲双胍降糖作用的确切机制尚不完全清楚，但最普遍接受的机制涉及通过激活amp活化蛋白激酶(AMPK)抑制糖异生相关基因的转录，AMPK是一种感知细胞能量水平并调节燃料可用性的酶。gydF4y2Ba-gydF4y2Ba肠道菌群也可能控制AMPK的激活状态。例如，免于饮食引起的肥胖的无菌小鼠在肝脏和肌肉组织中显示出更高水平的AMPK活性。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba此外，肠道本身对二甲双胍的降糖作用也有重要作用。gydF4y2Ba30 -gydF4y2Ba一些研究报告了肠粘膜中二甲双胍的浓度远高于其他组织。gydF4y2Ba31gydF4y2Ba，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba这些发现提高了二甲双胍可能对肠道菌群有直接和间接影响的可能性，这可能反过来有助于其抗糖尿病作用。gydF4y2Ba

    然而，目前还没有实验或临床研究检验过抗糖尿病药物对肠道菌群的影响，尽管在T2D患者中有肠道微生物失调的报道。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba，gydF4y2Ba34gydF4y2Ba因此，关于二甲双胍作为一种抗糖尿病药物，是否通过调节肠道菌群来调节葡萄糖代谢的问题仍然没有答案。本研究在hfd诱导的肥胖和糖尿病小鼠模型中检测了二甲双胍对糖尿病表型进展的治疗作用，并研究了肠道微生物群的可能贡献。结果表明，二甲双胍诱导了肠道菌群组成的深刻变化，并提示了这种药物在糖尿病患者中发挥治疗作用的机制。gydF4y2Ba

    材料与方法gydF4y2Ba

    动物gydF4y2Ba

    C57BL/6小鼠(4周龄，n=24;查尔斯河实验室，L'Arbresle，法国)被饲养在每笼不超过6只老鼠的小组中，免费获得食物和水。给小鼠喂食正常食物(NCD)或高热量食物(60%脂肪，20%蛋白质，20%碳水化合物(千卡/100克)，#D12492;研究饮食，新不伦瑞克，新泽西州，美国)。8周后，小鼠被分为4组，每组6只，并喂食以下饲料:(1)无二甲双胍治疗的NCD (NCD- ct)，(2)有二甲双胍治疗的NCD (NCD- met)，(3)无二甲双胍治疗的HFD (HFD- ct)或(4)有二甲双胍治疗的HFD (HFD- met)。两组二甲双胍治疗小鼠(NCD-Met和HFD-Met)给予300 mg/kg/天的二甲双胍灌胃，为期6周。每周监测一次体重。gydF4y2BaAkkermansia muciniphilagydF4y2Ba民大gydF4y2BaTgydF4y2Ba(CIP107 961)在37℃的条件下，在含猪黏蛋白(Sigma)的脑-心灌注(BBL)琼脂板上进行厌氧培养。细菌在指数生长后期收获，悬浮在硫代乙醇酸磷酸盐缓冲盐水(PBS)中(4.0×10)gydF4y2Ba8gydF4y2Bacfu)并口服给hfd -喂养的小鼠(HFD-Akk;n = 6)。gydF4y2Ba

    生化分析gydF4y2Ba

    葡萄糖稳态gydF4y2Ba

    小鼠禁食过夜，并在腹腔注射葡萄糖(1 g/kg体重)后进行葡萄糖耐量试验。胰岛素抵抗的稳态模型评估(HOMA-IR)指数计算如前所述。gydF4y2Ba35gydF4y2Ba分别在注射葡萄糖前(0分钟)和注射葡萄糖后(15、30、60、120和180分钟)用Accu-Check血糖仪(Roche)测量血糖浓度。gydF4y2Ba

    组织学gydF4y2Ba

    取出小鼠远端回肠，PBS冲洗，4%甲醛室温固定过夜，石蜡包埋。将标本切成5 μm截面，用Alcian blue periodic acid-Schiff (PAS)染色(杯状细胞染色为蓝色)。结果以每个肠绒毛的杯状细胞数表示。gydF4y2Ba

    肠道菌群分析及定量gydF4y2BaAkkermansia muciniphilagydF4y2Ba

    用于分析肠道菌群并进行量化的方法gydF4y2Ba一个muciniphilagydF4y2Ba在线补充方法描述(见在线补充表S1)。gydF4y2Ba

    间质血管部分细胞的分离及流式细胞术gydF4y2Ba

    切除内脏脂肪组织(VAT)，切成小块(>2 mm)，在胶原酶溶液(1 mg/mL 2型胶原酶(Worthington)， Dulbecco's改良Eagle's培养基)中孵育20分钟。消化后的组织在1000℃离心gydF4y2BaggydF4y2Ba8分钟。含基质血管组分(SVF)的颗粒重悬于PBS中，用70 μm滤网过滤。然后用PBS清洗细胞，在红细胞(RBC)裂解缓冲液(Sigma)中孵育3分钟，并在荧光激活细胞分选(FACS)缓冲液(2 mM EDTA, 2%胎牛血清在PBS中)中重悬。然后用标记的单克隆抗体(eBioscience和BD Pharmingen)培养分离的细胞，并使用FACSAria流式细胞仪(Becton Dickinson)进行流式细胞术分析。数据用FlowJo软件(Tree Star, Inc)进行分析。我们验证了CD11c F4/80 CD11b (M1)和CD206 F4/80 CD11b (M2)脂肪组织巨噬细胞的流式细胞鉴定。如前所述，用CD3、CD4抗体和小鼠/大鼠Foxp3抗体(FJK-16 s)染色后，用三色流式细胞仪分析Tregs的百分比。gydF4y2Ba36gydF4y2Ba

    统计分析gydF4y2Ba

    数据以均数±标准差表示。使用学生t检验评估各组小鼠之间差异的显著性。对于比较多组的实验，采用单向方差分析和邓肯事后检验来分析差异。p值<0.05为显著。使用最近的收缩质心(NSC)方法来检测在每个类别(饮食、治疗或饮食-治疗组合)中特别过量或不足的细菌属。gydF4y2Ba37gydF4y2Ba收缩量的选择是为了使总体的错误分类误差最小化。这些分析允许识别相对丰度在类别之间有显著差异的细菌属。gydF4y2Ba38gydF4y2Ba使用R软件下的Microarrays预测性分析包进行分析。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    二甲双胍可以改善HFD条件下的葡萄糖稳态gydF4y2Ba

    为了评估二甲双胍对肥胖和葡萄糖耐受不良的影响，我们使用葡萄糖耐量试验来检查二甲双胍治疗小鼠和未治疗小鼠的葡萄糖稳态。正如预期的那样，与NCD-CT小鼠相比，HDF-CT小鼠曲线下面积(AUC)增加，HOMA-IR指数增加，空腹高血糖发生率增加(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)，所有这些都表明葡萄糖耐受不良。喂食高热量膳食的小鼠的总体重和脂肪垫重量也增加了(见在线补充图S1)。与HFD-CT小鼠相比，HFD-Met小鼠的糖耐量、空腹血糖水平和HOMA-IR指数均有显著改善(p<0.01) (gydF4y2Ba图1gydF4y2BaA-D)，证明二甲双胍具有抗高血糖作用。二甲双胍治疗不影响非传染性疾病喂养小鼠的空腹血糖水平、葡萄糖耐量或HOMA-IR指数。与其对葡萄糖代谢的影响相反，6周的二甲双胍治疗对NCD或hfd喂养小鼠的体重或脂肪垫重量没有影响(见在线补充图S1)，这表明在HFD-Met小鼠中观察到的葡萄糖耐量的改善与体重或脂肪量的变化无关。gydF4y2Ba

    Metformin improves glucose homeostasis in HFD-fed (diabetic) mice. The glucose tolerance test (GTT) (A), the area under the curve (AUC) for the GTT curves (B), the fasting glucose levels (C) and the homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) index (D) are shown for both control (CT) and metformin-treated (Met) mice fed a normal-chow diet (NCD) or a high-fat diet (HFD). All mice were fasted overnight (16 h) before the GTT. Data are expressed as the mean±SEM (n=6 mice/group). The letters denote the level of statistical significance (p<0.05) using one-way analysis of variance followed by Duncan's post-hoc test.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1gydF4y2Ba
    图1gydF4y2Ba

    二甲双胍改善hfd喂养(糖尿病)小鼠的葡萄糖稳态。葡萄糖耐量试验(GTT) (A)， GTT曲线下面积(AUC) (B)，空腹血糖水平(C)和胰岛素抵抗的稳态模型评估(HOMA-IR)指数(D)显示了对照组(CT)和二甲双胍处理(Met)小鼠饲喂正常饮食(NCD)或高脂肪饮食(HFD)。所有小鼠在GTT前禁食一夜(16小时)。数据以均数±标准差表示(n=6只/组)。字母表示统计学显著性水平(p<0.05)，采用单向方差分析，然后进行邓肯事后检验。gydF4y2Ba

    二甲双胍对肠道微生物群落组成的影响gydF4y2Ba

    由于肠道菌群的组成与T2D有关，gydF4y2Ba33gydF4y2Ba接下来，我们使用基于454焦磷酸测序技术的宏基因组分析确定了二甲双胍对肠道微生物群组成的影响。从20份粪便样本中共获得121 051个原始读数。在进行质量控制程序去除低质量序列后，对63 132个序列(平均长度为370±25碱基)进行进一步分析(见在线补充表S2)。gydF4y2Ba

    使用核糖体数据库项目分类器，通过基于非otu(操作分类单位)的评估对序列进行分类。所有的序列都被分配到8个细菌门，其中3个门在小鼠和人类的远端肠道中占主导地位:gydF4y2Ba厚壁菌门gydF4y2Ba，gydF4y2Ba拟杆菌门gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba放线菌gydF4y2Ba．gydF4y2Ba8gydF4y2Ba虽然所有人出生时都具有特定的肠道微生物群，但饮食因素对肠道微生物组成的发展有重大影响。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba我们观察到HFD-CT小鼠有更丰富的gydF4y2Ba厚壁菌门gydF4y2Ba的丰度较低(p<0.001)gydF4y2Ba拟杆菌门gydF4y2Ba(p<0.001)高于非传染性ct小鼠(见在线补充图S2A)。此外，HFD-CT小鼠显示该门的丰度显著降低gydF4y2Ba疣微菌门gydF4y2Ba(p<0.001)和TM7 (p<0.01)优于NCD-CT小鼠。gydF4y2Ba

    因此，我们假设二甲双胍可能会改变肠道微生物群的组成，同时对宿主葡萄糖代谢产生抗糖尿病作用。二甲双胍治疗导致糖尿病小鼠肠道菌群粪便微生物群落谱发生深刻变化(见在线补充图S2B)。在NCD和hfd喂养的小鼠中，二甲双胍治疗后的全门变化趋势相似;然而，hfd喂养组的变化更为明显。的丰度有显著差异gydF4y2Ba厚壁菌门gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba拟杆菌门gydF4y2BaHFD-CT小鼠和HFD-Met小鼠之间的差异(p<0.001)，但NCD-Met小鼠和NCD-CT小鼠之间这两个门的丰度没有显著差异。重要的是，丰富的gydF4y2Ba疣微菌门gydF4y2BaHFD组在二甲双胍治疗后显著增加(p<0.001)，而NCD组没有明显变化。这表明二甲双胍诱导的肠道菌群调节依赖于饮食。gydF4y2Ba

    通过使用UniFrac度量，基于系统发育距离对不同组的细菌群落的总体组成进行了量化和解释。基于unifrac的群落结构两两比较的主坐标分析揭示了四组小鼠中微生物群落的意外分布。主坐标分析的主要发现是，不同的饮食促进不同肠道微生物群落的发展。此外，HFD-Met小鼠形成了一个与HFD-CT小鼠截然不同的集群，甚至不在对照组和非传染性疾病喂养小鼠之间(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)．然而，非传染性疾病喂养组的微生物群落紧密聚集，即使在服用二甲双胍的小鼠中也是如此;这表明二甲双胍对hfd喂养小鼠肠道微生物群落组成的影响比非传染性疾病喂养小鼠更显著。综上所述，这些结果表明二甲双胍对NCD喂养小鼠和hfd喂养小鼠的肠道微生物组成有不同的影响。gydF4y2Ba

    Cluster analysis of control (CT) or metformin-treated (Met) mice fed a normal-chow diet (NCD) or a high-fat diet (HFD). Bacterial communities were clustered using the principal coordinates analysis (PCoA) of unweighted (A) and weighted (B) UniFrac distance matrices. The first two principal coordinates (PC1 and PC2) from the PCoA of unweighted and weighted UniFrac are plotted for each sample. The percentage variation in the plotted principal coordinates is indicated on the axes. Each spot represents one sample and each group of mice is denoted by a different colour.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2gydF4y2Ba
    图2gydF4y2Ba

    对对照组(CT)或二甲双胍处理(Met)小鼠进行聚类分析，喂食正常饮食(NCD)或高脂肪饮食(HFD)。使用未加权(A)和加权(B) UniFrac距离矩阵的主坐标分析(PCoA)对细菌群落进行聚类。为每个样本绘制未加权和加权UniFrac的PCoA的前两个主坐标(PC1和PC2)。坐标轴上表示绘制的主坐标的变化百分比。每个点代表一个样本，每组小鼠用不同的颜色表示。gydF4y2Ba

    接下来，为了确定哪些细菌属导致了四组之间微生物群组成的差异，我们进行了NSC分析。群落特征之间的特别定义的比较被列在代表每个属的相对丰度的热图上。通过结合统计和NSC分析，我们发现，属于6门的29个属的丰度变化，解释了喂食不同饮食或二甲双胍治疗的小鼠肠道微生物群落的差异(gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)，这表明二甲双胍的抗糖尿病作用可能是由细菌类群的一个特定亚群介导的。相对的丰度gydF4y2BaAnaerotruncusgydF4y2Ba，gydF4y2BaLactococcusgydF4y2Ba，gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba，gydF4y2BaParabacteroidesgydF4y2Ba，gydF4y2BaOdoribactergydF4y2Ba，gydF4y2BaAlistipesgydF4y2Ba，gydF4y2BaLawsoniagydF4y2Ba，gydF4y2BaBlautiagydF4y2Ba而且gydF4y2BaLactonifactorgydF4y2Ba被HFD改变;然而，二甲双胍挽救了这些hfd诱导的变化，使其水平恢复到非传染性疾病喂养的小鼠。尽管分配到的序列相对丰度较低(0.3-2.9%)gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba在HFD-CT和HFD-Met小鼠中，该属对观察到的肠道微生物群落组成差异做出了很大贡献。此外,gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba是更丰富的gydF4y2Ba疣微菌门gydF4y2BaHFD-Met小鼠与HFD-CT小鼠比较。因此，二甲双胍使HFD-Met小鼠中特定细菌属的相对丰度恢复到非传染性疾病喂养的小鼠中，这一行动可能在其降糖作用中发挥作用。gydF4y2Ba

    Striking differences in the abundance of the different bacterial genera that comprise the gut microbial communities in NCD-fed and HFD-fed mice in CT and Met mice. (A) Nearest shrunken centroids of the 29 genera that account for the differences in the composition of the microbial communities between the four groups of mice. For the genera listed in the centre, those that are over-represented are designated by rightward-extending bars. The bars denoting under-represented genera extend to the left. The length of the bar indicates the strength of the effect. (B) Heat map showing the relative abundance of each classified genus. Each column on the heat map represents a sample of 20 mice (n=5 mice/group) and each row represents the genus listed in the centre. A range of colours, from yellow to black, indicates the prevalence of each genus. All the genera listed in the centre showed significant differences (p<0.05; one-way analysis of variance followed by Duncan's post-hoc test). NCD-CT, normal-chow diet (NCD)-fed control mice; NCD-Met, NCD-fed metformin-treated mice; HFD-CT, high-fat diet (HFD)-fed control mice; HFD-Met, HFD-fed metformin-treated mice.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3gydF4y2Ba
    图3gydF4y2Ba

    在CT和Met小鼠的非传染性疾病喂养小鼠和hfd喂养小鼠中组成肠道微生物群落的不同细菌属的丰度存在显著差异。(A) 29个属中最近的缩小形心，这说明了四组小鼠之间微生物群落组成的差异。对于中间列出的属，那些代表过多的是由向右延伸的条来指定的。表示代表性不足的属的条形图向左侧延伸。条的长度表示效果的强度。(B)显示每个分类属的相对丰度的热图。热图上的每一列代表一个由20只小鼠组成的样本(n=5只小鼠/组)，每一行代表中间所列的属。颜色范围，从黄色到黑色，表明每个属的流行。中心所列属间均有显著差异(p<0.05;单向方差分析，然后是邓肯事后检验)。 NCD-CT, normal-chow diet (NCD)-fed control mice; NCD-Met, NCD-fed metformin-treated mice; HFD-CT, high-fat diet (HFD)-fed control mice; HFD-Met, HFD-fed metformin-treated mice.

    HFD-Met小鼠肠道菌群组成的意外变化促使我们研究使用广谱抗生素耗尽菌群是否会取消二甲双胍的抗糖尿病作用。为了验证这一点，在二甲双胍治疗之前，用hfd喂养的小鼠联合使用抗生素(卡本西林、甲硝唑、新霉素和万古霉素)。值得注意的是，与HFD-CT小鼠相比，用抗生素治疗而不用二甲双胍(HFD-Abx)的hfd -喂养小鼠的糖耐量有显著改善(p<0.05)(见在线补充图S3)。然而，二甲双胍和抗生素治疗的hfd -喂养小鼠(HFD-Abx+Met)的AUC降低与HFD-Abx小鼠没有显著差异。这表明二甲双胍的抗糖尿病作用可以在没有肠道菌群的情况下被取消。gydF4y2Ba

    二甲双胍治疗增加杯状细胞的数量gydF4y2Ba

    因为二甲双胍显著增加了gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba在HFD-Met小鼠和gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba用粘液作为营养来源，gydF4y2Ba39gydF4y2Ba接下来，我们检查了不同治疗组小鼠的回肠，并计算了产生粘蛋白的杯状细胞的数量。pas -阿利新蓝染色显示二甲双胍治疗增加了pas阳性杯状细胞的数量(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba模拟)。为了进一步评估这些变化，我们计算了每个绒毛中pas阳性杯状细胞的数量。HFD-CT小鼠平均有6.6±0.3个杯状细胞，低于NCD-CT小鼠(7.8±0.2个)(gydF4y2Ba图4gydF4y2BaE)。有趣的是，二甲双胍治疗显著增加了NCD和hfd喂养小鼠的杯状细胞数量(NCD- met, 9.1±0.2;HFD-Met, 9.5±0.5;P <0.001)，表明二甲双胍改变杯状细胞群，而不受代谢特征或饮食成分的影响。此外，Pearson相关分析显示，杯状细胞数量与细胞丰度呈正相关gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba(gydF4y2Ba图4gydF4y2BaF)。gydF4y2Ba

    The goblet cell population is affected by metformin treatment. (A–D) Representative light photomicrographs showing ileal sections stained with periodic acid–Schiff (PAS)/Alcian blue. (A) NCD-CT mice. (B) NCD-Met mice. (C) HFD-CT mice. (D) HFD-Met mice. (E) Changes in goblet cells (blue in A–D) are expressed as means±SEM of the number of PAS-positive goblet cells per villus. The letters above the bars denote statistically significant differences (p<0.05) between the means (one-way analysis of variance followed by Duncan's post-hoc test). (F) The relationship between the relative abundance of Akkermansia and the number of goblet cells (Pearson's correlation test; r=0.4996, p=0.02). NCD-CT, normal-chow diet (NCD)-fed control mice; NCD-Met, NCD-fed metformin-treated mice; HFD-CT, high-fat diet (HFD)-fed control mice; HFD-Met, HFD-fed metformin-treated mice.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4gydF4y2Ba
    图4gydF4y2Ba

    二甲双胍治疗会影响杯状细胞的数量。(A-D)有代表性的光显微照片显示周期性酸希夫(PAS)/阿利新蓝染色的回肠切片。(A)非传染性ct小鼠。(B) NCD-Met小鼠。(C) HFD-CT小鼠。(D) HFD-Met小鼠。(E)杯状细胞的变化(A-D中蓝色)表示为每绒毛pas阳性杯状细胞数量的均值±SEM。柱状图上方的字母表示均值之间有统计学意义上的差异(p<0.05)(单向方差分析，随后进行邓肯事后检验)。(F)相对丰度之间的关系gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba杯状细胞数量(Pearson相关检验;r = 0.4996, p = 0.02)。NCD- ct，正常饮食(NCD)喂养的对照组小鼠;NCD-Met, ncd喂养的二甲双胍处理小鼠;HFD- ct，高脂饮食(HFD)喂养的对照组小鼠;HFD-Met, hfd喂养的二甲双胍治疗小鼠。gydF4y2Ba

    管理gydF4y2Ba一个muciniphilagydF4y2Ba通过诱导vat常驻CD4 Foxp3 treg来改善胰岛素信号gydF4y2Ba

    自从我们观察到更丰富的gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba以及HFD-Met小鼠杯状细胞数量的增加，我们接下来研究了是否选择性增加gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba对hfd喂养小鼠的代谢特征或杯状细胞数量有任何影响。小鼠连续4周被喂食HFD，之后他们被喂食4.0×10gydF4y2Ba8gydF4y2Bacfu的gydF4y2Ba一个muciniphilagydF4y2Ba每天口服，持续6周。殖民的gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba的相对丰度分数得到了证实gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba通过定量PCR。尽管最初的丰度不同gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba在HFD-CT和HFD-Akk小鼠之间，gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba治疗阻止了hfd喂养的小鼠随着年龄的增长而丰度的下降(见在线补充图S4)。杯状细胞数量与细胞丰度呈正相关gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba，补充gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba恢复了hfd喂养小鼠的杯状细胞数量(每绒毛)和密度(每单位表面积)(gydF4y2Ba图5gydF4y2BaA-B和在线补充图S5)。gydF4y2Ba

    Akkermansia administration improves glucose tolerance and modulates the number of goblet cells in HFD-fed mice. (A) Changes in goblet cells are expressed as the number of periodic acid–Schiff (PAS)-positive goblet cells per villus. (B) Representative light photomicrographs showing ileal sections stained with PAS/Alcian blue. (C) Area under the curve (AUC) obtained after the glucose tolerance test (GTT). The results are representative of three independent experiments. All data are expressed as the mean±SEM (n=6 mice/group). p Values were determined using a one-tailed unpaired t test. *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001. NCD-CT, normal-chow diet (NCD)-fed control mice; HFD-CT, high-fat diet (HFD)-fed control mice; HFD-Met, HFD-fed metformin-treated mice; HFD-Akk, HFD-fed Akkermansia-administered mice.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5gydF4y2Ba
    图5gydF4y2Ba

    AkkermansiagydF4y2Ba给药可改善hfd喂养小鼠的葡萄糖耐量并调节杯状细胞数量。(A)杯状细胞的变化表示为每绒毛周期性酸性希夫(PAS)阳性杯状细胞的数量。(B)有代表性的光显微照片显示PAS/阿利新蓝染色的回肠切片。(C)葡萄糖耐量试验(GTT)后曲线下面积(AUC)。三个独立实验的结果具有代表性。所有数据均以均数±标准差(n=6只/组)表示。p值采用单侧未配对t检验确定。* p < 0.05;* * p < 0.01;* * * p < 0.001。 NCD-CT, normal-chow diet (NCD)-fed control mice; HFD-CT, high-fat diet (HFD)-fed control mice; HFD-Met, HFD-fed metformin-treated mice; HFD-Akk, HFD-fedAkkermansiagydF4y2Ba管理的老鼠。gydF4y2Ba

    此外，HFD-Akk小鼠的葡萄糖耐量显著改善(p<0.01) (gydF4y2Ba图5gydF4y2BaC)，类似于在HFD-Met小鼠中看到的。这表明gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba有可能改善HFD引起的葡萄糖耐量。然而，低剂量治疗(4.0×10gydF4y2Ba6gydF4y2Bacfu)的生活gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba或使用相同剂量的高压灭菌(死亡)细胞并不能改善受损的糖耐量(见在线补充图S6)，这表明细菌必须具有代谢活性，并以>剂量使用4.0×10gydF4y2Ba7gydF4y2Ba以发挥其有益的作用。我们接下来研究了gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba代谢激素。正如预期的那样，二甲双胍显著降低了HFD诱导的血清胰岛素和瘦素水平的升高(胰岛素p<0.001;瘦素p<0.05)(见在线补充图S7A和B)，这可能是改善葡萄糖稳态的次要效应。同样，与HFD-CT小鼠相比，HFD-Akk小鼠血清胰岛素和瘦素浓度降低，尽管差异无统计学意义(见在线补充图S7A和B)gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba这表明HFD-Akk小鼠内毒素血症的降低可能与葡萄糖耐量的改善有关。然而，与HFD-CT小鼠相比，差异无统计学意义(见在线补充图S7C)。此外，二甲双胍和gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba影响肠道通透性(见在线补充图S7D)。gydF4y2Ba

    因为肠通透性的改变不能解释术后代谢状况的改善gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba我们接下来研究了这种可能性gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba可能通过减少VAT中的SVF炎症发挥抗糖尿病作用，这与胰岛素抵抗的病因有关。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba，gydF4y2Ba40gydF4y2BaFACS分析显示，与NCD-CT小鼠相比，HFD-CT小鼠VAT中M1巨噬细胞的比例显著增加，M2巨噬细胞的比例显著降低。然而，hfd喂养小鼠SVF中的M1/M2巨噬细胞极化不受影响gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba或二甲双胍(见在线补充图S8)。此外，我们还观察到NCD-CT和HFD-CT小鼠SVF中CD4/CD8 T细胞比值存在显著差异;然而，hfd喂养小鼠的SVF中CD4/CD8 T细胞比率不受影响gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba或二甲双胍(见在线补充图S9)。gydF4y2Ba

    接下来，我们检测了treg的数量，treg是肥胖动物脂肪组织中免疫或炎症反应的关键调节因子。我们观察到，与NCD-CT小鼠相比，HFD-CT小鼠VAT中SVF中treg的比例显著降低(p<0.05) (gydF4y2Ba图6gydF4y2BaA和C)，与之前的报告一致。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba有趣的是，管理gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Bahfd喂养小鼠的Treg比例恢复到与NCD-CT小鼠相当的水平(NCD-CT, 49.5±2.3;HFD-CT, 32.5±5.7;HFD-Akk, 52.47±2.176;p < 0.01;gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba与HFD-CT小鼠相比，HFD-Met小鼠和HFD-Akk小鼠SVF内treg的总体数量也显著增加(gydF4y2Ba图6gydF4y2BaB).当我们检测在组织炎症和胰岛素抵抗中起直接作用的促炎细胞因子的表达时，我们发现与NCD-CT小鼠相比，HFD-CT小鼠中白细胞介素(IL)-6和IL-1β mRNA的表达显著增加;但是，治疗后用gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba， IL-6、IL-1β表达与NCD-CT小鼠相似(gydF4y2Ba图6gydF4y2BaD和E)。因此，单一的细菌种类，gydF4y2Ba一个muciniphilagydF4y2Ba，可以通过诱导treg的生成和抑制SVF中促炎细胞因子的产生来减弱VAT炎症，从而导致hfd喂养小鼠胰岛素信号的增加。gydF4y2Ba

    The induction of Tregs and a reduction in the levels of proinflammatory cytokines attenuate visceral adipose tissue (VAT) inflammation in Akkermansia treatment to HFD-fed mice. (A) Percentage of Foxp3 Tregs within the CD3 CD4 T cell population in the stromal vascular fraction (SVF) of the VAT. (B) Absolute number of CD3 CD4 Foxp3 Tregs per million cells in the SVF of the VAT. (C) Representative fluorescence activated cell sorting plots showing the gated Foxp3 Tregs within the total SVF CD4 T cell population in the VAT of each mouse. (D and E) Relative expression of interleukin (IL)-6 and IL-1β mRNA in the VAT. All data are expressed as the mean±SEM (n=6 mice/group). p Values were determined using a one-tailed unpaired t test. *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001. NCD-CT, normal-chow diet (NCD)-fed control mice; HFD-CT, high-fat diet (HFD)-fed control mice; HFD-Met, HFD-fed metformin-treated mice; HFD-Akk, HFD-fed Akkermansia-administered mice.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图6gydF4y2Ba
    图6gydF4y2Ba

    treg的诱导和促炎细胞因子水平的降低减弱内脏脂肪组织(VAT)炎症gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba对hfd喂养的小鼠进行治疗。(A) CD3 CD4 T细胞群中Foxp3 Tregs在VAT的基质血管部分(SVF)中的百分比。(B) VAT的SVF中每百万细胞中CD3 CD4 Foxp3 treg的绝对数量。(C)具有代表性的荧光激活细胞分选图显示每只小鼠VAT中SVF CD4 T细胞总数中的门控Foxp3 Tregs。(D和E)白细胞介素(IL)-6和IL-1β mRNA在VAT中的相对表达。所有数据均以均数±标准差(n=6只/组)表示。p值采用单侧未配对t检验确定。* p < 0.05;* * p < 0.01;* * * p < 0.001。 NCD-CT, normal-chow diet (NCD)-fed control mice; HFD-CT, high-fat diet (HFD)-fed control mice; HFD-Met, HFD-fed metformin-treated mice; HFD-Akk, HFD-fedAkkermansiagydF4y2Ba管理的老鼠。gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    肠道菌群与肥胖和T2D高度相关。gydF4y2Ba8 - 10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba33gydF4y2Ba二甲双胍是治疗T2D患者最常用的药物之一。gydF4y2Ba25gydF4y2Ba，gydF4y2Ba41gydF4y2Ba在这里，我们使用宏基因组方法证明二甲双胍在饮食诱导的肥胖和糖尿病C57BL/6小鼠中调节肠道微生物群组成的作用。与之前的发现一致，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba42gydF4y2BaHFD会导致生态失调、空腹血糖水平升高和葡萄糖耐受不良。二甲双胍治疗能显著改善HFD-CT小鼠的高血糖;然而，HFD-Met小鼠的肠道微生物群显示出微生物组成的改变，这与HFD-CT或NCD-CT小鼠不同。基于这些结果，我们认为肠道菌群可能是二甲双胍降糖作用的一个促成因素。gydF4y2Ba

    根据小鼠的饮食，二甲双胍对微生物组成有不同的影响。HFD-Met小鼠的肠道微生物群落与NCD-CT和NCD-Met小鼠不同(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)．具体来说，NSC分析确定了几个属，这些属导致了四组之间细菌群落分布的观察差异(gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)．二甲双胍抵消了由HFD诱导的几种属的比例变化。例如，比例的显著降低gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba而且gydF4y2BaAlistipesgydF4y2Ba比例的增加gydF4y2BaAnaerotruncusgydF4y2Ba，gydF4y2BaLactococcusgydF4y2Ba，gydF4y2BaParabacteroidesgydF4y2Ba，gydF4y2BaOdoribactergydF4y2Ba，gydF4y2BaLawsoniagydF4y2Ba，gydF4y2BaBlautiagydF4y2Ba而且gydF4y2BaLactonifactorgydF4y2Ba，在HFD-CT小鼠中可见，二甲双胍逆转。因此，这些属的比例在HFD-Met和NCD-CT小鼠(非糖尿病表型)中相似。在二甲双胍治疗前使用抗生素组合消耗肠道微生物群，消除了药物的抗糖尿病作用，研究发现HFD-Abx+Met小鼠的AUC没有比HFD-Abx小鼠表现出任何额外的降低。然而，与HFD-CT小鼠相比，HFD-Abx和HFD-Abx+Met小鼠的糖耐量均有显著改善。因此，最近的研究表明抗生素可以改善hfd喂养小鼠的葡萄糖稳态。gydF4y2Ba43gydF4y2Ba，gydF4y2Ba44gydF4y2Ba此外，不可能测试二甲双胍的抗糖尿病作用是否在无菌动物中被废除，因为hfd诱导的生态失调可能是葡萄糖稳态受损的原因。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba6gydF4y2Ba尽管如此，我们的研究支持了一个假设，即由抗糖尿病药物诱导的肠道微生物群组成的变化有助于改善糖尿病小鼠的葡萄糖稳态。gydF4y2Ba

    最近，一些研究强调了粘液降解对宿主生理的影响。gydF4y2Ba45gydF4y2Ba，gydF4y2Ba46gydF4y2Ba粘液降解细菌，gydF4y2Ba一个muciniphilagydF4y2Ba，属于门gydF4y2Ba疣微菌门gydF4y2Ba，在健康受试者的黏膜中含量高于糖尿病患者或动物。gydF4y2Ba47-50gydF4y2Ba还有，无菌小鼠的定植gydF4y2Ba一个muciniphilagydF4y2Ba导致宿主粘膜转录组谱改变，显示出对共生细菌耐受的平衡免疫反应。gydF4y2Ba46gydF4y2Ba我们观察到HFD降低了的丰度gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba这表明这些老鼠处于不健康的状态。丰富的gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba然而，HFD-Met小鼠的蛋白水平显著高于HFD-CT小鼠，提示盲肠粘蛋白水平升高。gydF4y2Ba45gydF4y2Ba在这方面，在二甲双胍治疗后，我们在NCD和hfd喂养的小鼠中观察到更多的产生黏液蛋白的杯状细胞。我们还注意到gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba和pas阳性杯状细胞数量(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)．此外，HFD-Akk小鼠葡萄糖耐受不良的改善和杯状细胞数量的增加(gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba)．gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba是一种粘液蛋白降解细菌和比例gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba与杯状细胞数量的增加相关;因此，杯状细胞数量的增加可能是之后所见的葡萄糖状况改善的基础gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba管理。gydF4y2Ba

    除了产生黏液层的成分外，杯状细胞还产生与先天防御机制有关的分子，如肠三叶因子和类抵抗素分子β。因为这些分子增强了屏障的完整性，gydF4y2Ba51gydF4y2Ba，gydF4y2Ba52gydF4y2Ba之后杯状细胞数量增加gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba给药可通过减少脂多糖在肠屏障上的转运来减轻葡萄糖耐受不良。然而，血清LPS水平和肠道通透性在HFD-Akk和HFD-CT小鼠中没有显著差异，这表明除屏障功能变化外的其他因素是导致HFD-Akk小鼠代谢状况改善的原因。gydF4y2Ba

    在各种T细胞亚群中，treg在控制经典的适应性免疫反应以及与肥胖诱导的慢性炎症相关的先天免疫反应中起着关键作用。gydF4y2Ba53gydF4y2Ba在这种情况下，我们观察到HFD-CT小鼠与NCD-CT小鼠相比Treg种群显著减少。然而，口服gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba对hfd喂养的小鼠恢复了VAT中总CD4 T细胞群中treg的百分比和绝对数量，这与二甲双胍治疗的效果相似(gydF4y2Ba图6gydF4y2Baa - c)。这些结果提供了证据，证明选择性的增加gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba通过一种由vat驻地treg抗炎活性介导的机制，人群改善了饮食诱导肥胖个体的代谢特征。此外，HFD后VAT中IL-6和IL-1β mRNA表达的增加被消除gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba治疗(gydF4y2Ba图6gydF4y2BaD和E)。这与之前的研究结果一致，表明gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba具有抗炎活性。gydF4y2Ba48gydF4y2Ba，gydF4y2Ba54gydF4y2Ba最近的论文报道杯状细胞通过将抗原从管腔传递到耐受性树突状细胞来影响肠道免疫稳态，然后树突状细胞诱导treg。gydF4y2Ba55gydF4y2Ba因此，杯状细胞数量增加后gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba治疗也可能诱导treg;然而，杯状细胞数量的增加似乎并不能调节全身LPS或肠道通透性。此外，杯状细胞数量的增加可能会加速对耐受性树突细胞的反应gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba在HFD条件下，树突状细胞增强的Treg活性可能抑制脂肪组织的炎症变化，导致葡萄糖耐量增加。gydF4y2Ba

    总之，我们的结果表明，二甲双胍治疗导致接受HFD的小鼠肠道微生物群的组成发生了意想不到的变化，这可能构成了二甲双胍抗糖尿病活性的新机制。此外，这些发现加强了一个概念，即改变肠道微生物群落，旨在增加肠道微生物的数量gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba可挽救T2D相关的葡萄糖耐受不良。虽然目前还不清楚与哪种分子机制或相互作用有关gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba(以及控制葡萄糖稳态)参与增加杯状细胞和Treg种群，我们的药理学干预研究提供了间接证据，表明调节肠道微生物群落可以改善T2D患者的健康。这也支持了这样的观点gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba具有潜在的益生菌作用，具有抗糖尿病作用。这将是有趣的后续研究，以确定免疫调节分子(s)和/或可溶性因子产生gydF4y2BaAkkermansiagydF4y2Ba以及它们之间的相互作用。gydF4y2Ba

    参考文献gydF4y2Ba

    1. ↵gydF4y2Ba
      1. 卡恩gydF4y2BaSEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 船体gydF4y2BaRLgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. UtzschneidergydF4y2Ba公里gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肥胖与胰岛素抵抗和2型糖尿病的关联机制gydF4y2Ba．gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba2006gydF4y2Ba；gydF4y2Ba444gydF4y2Ba：gydF4y2Ba840gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba6gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    2. ↵gydF4y2Ba
      1. RokholmgydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 贝克gydF4y2Ba莱托gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 索伦森gydF4y2Ba“透明国际”gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba自1999年以来，肥胖流行趋于平稳——对证据和观点的回顾gydF4y2Ba．gydF4y2Baob牧师gydF4y2Ba2010gydF4y2Ba；gydF4y2Ba11gydF4y2Ba：gydF4y2Ba835gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba46gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    3. ↵gydF4y2Ba
      1. 王gydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. BeydoungydF4y2Ba妈gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 梁gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba所有的美国人都会超重或肥胖吗?估计美国肥胖流行的进展和成本gydF4y2Ba．gydF4y2Ba肥胖(银泉)gydF4y2Ba2008gydF4y2Ba；gydF4y2Ba16gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2323gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    4. ↵gydF4y2Ba
      1. BackhedgydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 丁gydF4y2BaHgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 王gydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠道微生物群是调节脂肪储存的环境因素gydF4y2Ba．gydF4y2Ba美国国家科学研究院gydF4y2Ba2004gydF4y2Ba；gydF4y2Ba101gydF4y2Ba：gydF4y2Ba15718gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba23gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    5. ↵gydF4y2Ba
      1. BackhedgydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 莱伊gydF4y2Ba再保险gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 松嫩堡gydF4y2Ba莱托gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba人类肠道中的宿主-细菌互惠共生gydF4y2Ba．gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba2005gydF4y2Ba；gydF4y2Ba307gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1915gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    6. ↵gydF4y2Ba
      1. BackhedgydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 曼彻斯特gydF4y2BaJKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. SemenkovichgydF4y2BaCFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba无菌小鼠抵抗饮食引起的肥胖的机制gydF4y2Ba．gydF4y2Ba美国国家科学研究院gydF4y2Ba2007gydF4y2Ba；gydF4y2Ba104gydF4y2Ba：gydF4y2Ba979gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba84gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    7. ↵gydF4y2Ba
      1. CanigydF4y2BaPDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. •gydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 可耐福gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠道菌群的变化控制代谢内毒素诱导的炎症在高脂饮食诱导的肥胖和糖尿病小鼠gydF4y2Ba．gydF4y2Ba糖尿病gydF4y2Ba2008gydF4y2Ba；gydF4y2Ba57gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1470gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba81gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    8. ↵gydF4y2Ba
      1. 莱伊gydF4y2Ba再保险gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. BackhedgydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 恩伯gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肥胖会改变肠道微生物生态gydF4y2Ba．gydF4y2Ba美国国家科学研究院gydF4y2Ba2005gydF4y2Ba；gydF4y2Ba102gydF4y2Ba：gydF4y2Ba11070gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    9. ↵gydF4y2Ba
      1. 莱伊gydF4y2Ba再保险gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 恩伯gydF4y2BaPJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 克莱因gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba微生物生态学:人类肠道微生物与肥胖相关gydF4y2Ba．gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba2006gydF4y2Ba；gydF4y2Ba444gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1022gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    10. ↵gydF4y2Ba
      1. 恩伯gydF4y2BaPJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 莱伊gydF4y2Ba再保险gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 马霍瓦尔德gydF4y2Ba妈gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba与肥胖相关的肠道微生物组具有增加的能量收集能力gydF4y2Ba．gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba2006gydF4y2Ba；gydF4y2Ba444gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1027gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba31gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    11. ↵gydF4y2Ba
      1. TilggydF4y2BaHgydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肥胖、代谢综合征和微生物群:多重相互作用gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ临床胃肠醇gydF4y2Ba2010gydF4y2Ba；gydF4y2Ba44gydF4y2Ba(gydF4y2Ba增刊1gydF4y2Ba):gydF4y2BaS16gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba18gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    12. ↵gydF4y2Ba
      1. DethlefsengydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 休斯gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. SogingydF4y2Ba毫升gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba抗生素对人类肠道菌群的普遍影响，正如16S rRNA深度测序所揭示的那样gydF4y2Ba．gydF4y2Ba公共科学图书馆杂志gydF4y2Ba2008gydF4y2Ba；gydF4y2Ba6gydF4y2Ba：gydF4y2Bae280gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    13. ↵gydF4y2Ba
      1. JumpertzgydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 勒gydF4y2BaDSgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 恩伯gydF4y2BaPJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba能量平衡研究揭示了人体肠道微生物、热量负荷和营养吸收之间的联系gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ是clinin Nutr吗gydF4y2Ba2011gydF4y2Ba；gydF4y2Ba94gydF4y2Ba：gydF4y2Ba58gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba65gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    14. ↵gydF4y2Ba
      1. 恩伯gydF4y2BaPJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. BackhedgydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 富尔顿gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba饮食引起的肥胖与小鼠远端肠道微生物群显著但可逆的改变有关gydF4y2Ba．gydF4y2Ba细胞宿主微生物gydF4y2Ba2008gydF4y2Ba；gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba：gydF4y2Ba213gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba23gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    15. ↵gydF4y2Ba
      1. vijay kumargydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 艾特肯gydF4y2BaJDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 卡瓦略gydF4y2Ba足总gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba缺乏toll样受体5的小鼠代谢综合征和肠道菌群改变gydF4y2Ba．gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba2010gydF4y2Ba；gydF4y2Ba328gydF4y2Ba：gydF4y2Ba228gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba31gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    16. ↵gydF4y2Ba
      1. GuilhermegydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. VirbasiusgydF4y2Ba合资企业gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 普里gydF4y2BaVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肥胖与胰岛素抵抗和2型糖尿病有关的脂肪细胞功能障碍gydF4y2Ba．gydF4y2BaNat Rev Mol细胞生物学gydF4y2Ba2008gydF4y2Ba；gydF4y2Ba9gydF4y2Ba：gydF4y2Ba367gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba77gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    17. ↵gydF4y2Ba
      1. 徐gydF4y2BaHgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 巴恩斯gydF4y2BaGTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 杨gydF4y2Ba问gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba脂肪中的慢性炎症在肥胖相关胰岛素抵抗的发展中起着至关重要的作用gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ临床投资gydF4y2Ba2003gydF4y2Ba；gydF4y2Ba112gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1821gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    18. ↵gydF4y2Ba
      1. 维纳gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 维纳gydF4y2Ba达gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba适应性免疫系统作为脂肪组织炎症和胰岛素抵抗的基本调节器gydF4y2Ba．gydF4y2Ba免疫细胞生物学gydF4y2Ba2012gydF4y2Ba；gydF4y2Ba90gydF4y2Ba：gydF4y2Ba755gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba62gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    19. ↵gydF4y2Ba
      1. FuruhashigydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. FuchogydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 五一节庆gydF4y2BaCZgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba脂肪细胞/巨噬细胞脂肪酸结合蛋白通过小鼠巨噬细胞和脂肪细胞的作用促进代谢恶化gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ临床投资gydF4y2Ba2008gydF4y2Ba；gydF4y2Ba118gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2640gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba50gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    20. ↵gydF4y2Ba
      1. Elgazar-CarmongydF4y2BaVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. RudichgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 哈达gydF4y2BaNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba在高脂喂养过程中，中性粒细胞会在早期短暂地浸润腹腔内脂肪gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ脂质ResgydF4y2Ba2008gydF4y2Ba；gydF4y2Ba49gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1894gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba903gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    21. ↵gydF4y2Ba
      1. 韦斯伯格gydF4y2BaSPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 麦肯gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 德赛gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肥胖与脂肪组织中的巨噬细胞堆积有关gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ临床投资gydF4y2Ba2003gydF4y2Ba；gydF4y2Ba112gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1796gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba808gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    22. ↵gydF4y2Ba
      1. 刘gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 妈gydF4y2BaHgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 邱gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba调节性CD4+CD25+ T细胞诱导小鼠巨噬细胞表型和功能切换gydF4y2Ba．gydF4y2Ba免疫细胞生物学gydF4y2Ba2011gydF4y2Ba；gydF4y2Ba89gydF4y2Ba：gydF4y2Ba130gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba42gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    23. ↵gydF4y2Ba
      1. FeuerergydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 埃雷罗gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. CipollettagydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba瘦，但不是肥胖，脂肪被一种影响代谢参数的独特的调节性T细胞所丰富gydF4y2Ba．gydF4y2BaNat地中海gydF4y2Ba2009gydF4y2Ba；gydF4y2Ba15gydF4y2Ba：gydF4y2Ba930gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    24. ↵gydF4y2Ba
      1. CusigydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. DeFronzogydF4y2Ba类风湿性关节炎gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba二甲双胍代谢作用综述gydF4y2Ba．gydF4y2Ba糖尿病的评论gydF4y2Ba1998gydF4y2Ba；gydF4y2Ba6gydF4y2Ba：gydF4y2Ba89gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba131gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    25. ↵gydF4y2Ba
      1. 唐纳利gydF4y2Ba拉gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 多尼gydF4y2Ba作为gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. ·哈特斯利gydF4y2Ba在gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肥胖对2型糖尿病患者二甲双胍或磺脲类药物血糖反应的影响gydF4y2Ba．gydF4y2BaDiabet地中海gydF4y2Ba2006gydF4y2Ba；gydF4y2Ba23gydF4y2Ba：gydF4y2Ba128gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba33gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    26. ↵gydF4y2Ba
      1. 喋喋不休gydF4y2Ba拉gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba法国丁香的盛开gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ临床投资gydF4y2Ba2001gydF4y2Ba；gydF4y2Ba108gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1105gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba7gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    27. ↵gydF4y2Ba
      1. 肖gydF4y2BaRJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 拉弥亚gydF4y2Ba卡gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. VasquezgydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2BaLKB1激酶介导肝脏葡萄糖稳态和二甲双胍的治疗作用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba2005gydF4y2Ba；gydF4y2Ba310gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1642gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba6gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    28. ↵gydF4y2Ba
      1. 他gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. ——gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. DjedjosgydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba二甲双胍和胰岛素通过磷酸化CREB结合蛋白抑制肝脏糖异生gydF4y2Ba．gydF4y2Ba细胞gydF4y2Ba2009gydF4y2Ba；gydF4y2Ba137gydF4y2Ba：gydF4y2Ba635gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba46gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    29. ↵gydF4y2Ba
      1. 周gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 迈尔斯gydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 李gydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Baamp活化蛋白激酶在二甲双胍作用机制中的作用gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ临床投资gydF4y2Ba2001gydF4y2Ba；gydF4y2Ba108gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1167gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba74gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    30. ↵gydF4y2Ba
      1. 贝利gydF4y2BaCJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. MynettgydF4y2BaKJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 页面gydF4y2BaTgydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠作为二甲双胍刺激葡萄糖利用部位的重要性gydF4y2Ba．gydF4y2BaBr J PharmacolgydF4y2Ba1994gydF4y2Ba；gydF4y2Ba112gydF4y2Ba：gydF4y2Ba671gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    31. ↵gydF4y2Ba
      1. -威尔科克gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 贝利gydF4y2BaCJgydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba正常和糖尿病小鼠组织中二甲双胍的积累gydF4y2Ba．gydF4y2BaXenobioticagydF4y2Ba1994gydF4y2Ba；gydF4y2Ba24gydF4y2Ba：gydF4y2Ba49gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba57gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    32. ↵gydF4y2Ba
      1. 贝利gydF4y2BaCJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. -威尔科克gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. ScarpellogydF4y2Ba新山gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba二甲双胍和肠gydF4y2Ba．gydF4y2BaDiabetologiagydF4y2Ba2008gydF4y2Ba；gydF4y2Ba51gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1552gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    33. ↵gydF4y2Ba
      1. 拉森gydF4y2BaNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. VogensengydF4y2Ba颗gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 范登伯格gydF4y2Ba弗兰克-威廉姆斯gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba2型糖尿病成人与非糖尿病成人的肠道菌群不同gydF4y2Ba．gydF4y2Ba《公共科学图书馆•综合》gydF4y2Ba2010gydF4y2Ba；gydF4y2Ba5gydF4y2Ba：gydF4y2Bae9085gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    34. ↵gydF4y2Ba
      1. 秦gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 李gydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 蔡gydF4y2BaZgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba2型糖尿病患者肠道菌群宏基因组范围的关联研究gydF4y2Ba．gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba2012gydF4y2Ba；gydF4y2Ba490gydF4y2Ba：gydF4y2Ba55gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba60gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    35. ↵gydF4y2Ba
      1. 蔡gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 元gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 弗朗茨gydF4y2BaDFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肝脏激活ikk - β和NF-kappaB导致局部和全身胰岛素抵抗gydF4y2Ba．gydF4y2BaNat地中海gydF4y2Ba2005gydF4y2Ba；gydF4y2Ba11gydF4y2Ba：gydF4y2Ba183gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba90gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    36. ↵gydF4y2Ba
      1. 金gydF4y2BaDHgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 李gydF4y2BaJCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 金gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2BaTLR2耐受抑制自身免疫性糖尿病gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ ImmunolgydF4y2Ba2011gydF4y2Ba；gydF4y2Ba187gydF4y2Ba：gydF4y2Ba5211gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    37. ↵gydF4y2Ba
      1. 科伦gydF4y2BaOgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 斯波尔gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. FelingydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba动脉粥样硬化患者的口腔、肠道和斑块微生物群gydF4y2Ba．gydF4y2Ba美国国家科学研究院gydF4y2Ba2011gydF4y2Ba；gydF4y2Ba108gydF4y2Ba(gydF4y2Ba增刊1gydF4y2Ba):gydF4y2Ba4592gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba8gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    38. ↵gydF4y2Ba
      1. 骑士gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. KuczynskigydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 科伦gydF4y2BaOgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba微生物群的监督分类减轻了错误标记的错误gydF4y2Ba．gydF4y2BaISME JgydF4y2Ba2011gydF4y2Ba；gydF4y2Ba5gydF4y2Ba：gydF4y2Ba570gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    39. ↵gydF4y2Ba
      1. DerriengydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 沃恩gydF4y2BaEEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. PluggegydF4y2Ba厘米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2BaAkkermansia muciniphilagydF4y2Bagen nov.， sp. nov.，一种人肠道黏液降解细菌gydF4y2Ba．gydF4y2BaInt J系统进化微生物gydF4y2Ba2004gydF4y2Ba；gydF4y2Ba54gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1469gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba76gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    40. ↵gydF4y2Ba
      1. 西村gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. ManabegydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 长崎gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2BaCD8+效应T细胞促进肥胖患者巨噬细胞招募和脂肪组织炎症gydF4y2Ba．gydF4y2BaNat地中海gydF4y2Ba2009gydF4y2Ba；gydF4y2Ba15gydF4y2Ba：gydF4y2Ba914gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    41. ↵gydF4y2Ba
      1. 贝利gydF4y2BaCJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 特纳gydF4y2Ba钢筋混凝土gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba二甲双胍gydF4y2Ba．gydF4y2BaN英语J医学gydF4y2Ba1996gydF4y2Ba；gydF4y2Ba334gydF4y2Ba：gydF4y2Ba574gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    42. ↵gydF4y2Ba
      1. 埃弗拉德gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. LazarevicgydF4y2BaVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. DerriengydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba遗传肥胖和饮食诱导瘦素抵抗小鼠肠道微生物群和糖脂代谢对益生元的反应gydF4y2Ba．gydF4y2Ba糖尿病gydF4y2Ba2011gydF4y2Ba；gydF4y2Ba60gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2775gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba86gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    43. ↵gydF4y2Ba
      1. 卡瓦略gydF4y2BaBMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 妮妮gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. TsukumogydF4y2BaDMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba抗生素调节肠道菌群改善高脂肪喂养小鼠的胰岛素信号gydF4y2Ba．gydF4y2BaDiabetologiagydF4y2Ba2012gydF4y2Ba；gydF4y2Ba55gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2823gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba34gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    44. ↵gydF4y2Ba
      1. MembrezgydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 热烫机gydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. JaquetgydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba诺氟沙星和氨苄西林调节小鼠肠道菌群可增强葡萄糖耐量gydF4y2Ba．gydF4y2Ba美国实验生物学学会联合会JgydF4y2Ba2008gydF4y2Ba；gydF4y2Ba22gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2416gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba26gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    45. ↵gydF4y2Ba
      1. 范登阿比勒gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 杰拉德gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. RabotgydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba阿拉伯木聚糖和菊粉对人化大鼠粘膜和腔内肠道微生物群和黏蛋白降解的差异调节gydF4y2Ba．gydF4y2Ba环境MicrobiolgydF4y2Ba2011gydF4y2Ba；gydF4y2Ba13gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2667gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba80gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba
    46. ↵gydF4y2Ba
      1. DerriengydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 范BaarlengydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. HooiveldgydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba黏液素降解物定殖小鼠黏膜免疫反应、耐受和增殖的调节gydF4y2BaAkkermansia muciniphilagydF4y2Ba．gydF4y2Ba前面MicrobiolgydF4y2Ba2011gydF4y2Ba；gydF4y2Ba2gydF4y2Ba：gydF4y2Ba166gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    47. ↵gydF4y2Ba
      1. LiougydF4y2Ba美联社gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. PaziukgydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. LuevanogydF4y2BaJMgydF4y2BaJr。gydF4y2Ba．gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba胃旁路手术引起的肠道微生物群的保守变化减少了宿主的体重和肥胖gydF4y2Ba．gydF4y2Ba科学翻译医学gydF4y2Ba2013gydF4y2Ba；gydF4y2Ba5gydF4y2Ba：gydF4y2Ba178年ra41gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    48. ↵gydF4y2Ba
      1. PnggydF4y2Ba连续波gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 林登gydF4y2BaSKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. GilshenangydF4y2BaKSgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba在IBD粘膜中，黏液溶解细菌的流行率增加了其他细菌对黏液的体外利用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba是胃肠醇吗gydF4y2Ba2010gydF4y2Ba；gydF4y2Ba105gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2420gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba8gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    49. ↵gydF4y2Ba
      1. SantacruzgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. ColladogydF4y2BaMCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. Garcia-ValdesgydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba孕妇肠道菌群组成与体重、体重增加和生化参数相关gydF4y2Ba．gydF4y2BaBr J NutrgydF4y2Ba2010gydF4y2Ba；gydF4y2Ba104gydF4y2Ba：gydF4y2Ba83gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba92gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    50. ↵gydF4y2Ba
      1. SwidsinskigydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. DorffelgydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. Loening-BauckegydF4y2BaVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba急性阑尾炎的特点是有核梭杆菌/坏死杆菌的局部侵袭gydF4y2Ba．gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba2011gydF4y2Ba；gydF4y2Ba60gydF4y2Ba：gydF4y2Ba34gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba40gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    51. ↵gydF4y2Ba
      1. 阿提斯动物园gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 王gydF4y2Ba毫升gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. KeilbaughgydF4y2BaSAgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2BaRELMbeta/FIZZ2是一种杯状细胞特异性的胃肠道免疫效应分子gydF4y2Ba．gydF4y2Ba美国国家科学研究院gydF4y2Ba2004gydF4y2Ba；gydF4y2Ba101gydF4y2Ba：gydF4y2Ba13596gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba600gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    52. ↵gydF4y2Ba
      1. SuemorigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. Lynch-DevaneygydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. PodolskygydF4y2BaDKgydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba大鼠肠道三叶因子的鉴定和特性:三叶蛋白家族的组织和细胞特异性成员gydF4y2Ba．gydF4y2Ba美国国家科学研究院gydF4y2Ba1991gydF4y2Ba；gydF4y2Ba88gydF4y2Ba：gydF4y2Ba11017gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba21gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    53. ↵gydF4y2Ba
      1. CipollettagydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. KolodingydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. BenoistgydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba组织T(regs):一种影响机体代谢的脂肪组织常驻Foxp3+CD4+ T细胞的独特群体gydF4y2Ba．gydF4y2BaSemin ImmunolgydF4y2Ba2011gydF4y2Ba；gydF4y2Ba23gydF4y2Ba：gydF4y2Ba431gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba7gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    54. ↵gydF4y2Ba
      1. 汉森gydF4y2BaCHgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 河中沙洲gydF4y2BaTLgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. KrychgydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠道菌群调节NKG2D配体在肠上皮细胞上的表达gydF4y2Ba．gydF4y2Ba欧元J免疫gydF4y2Ba2013gydF4y2Ba；gydF4y2Ba43gydF4y2Ba：gydF4y2Ba447gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba57gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    55. ↵gydF4y2Ba
      1. McDolegydF4y2Ba小gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 惠勒gydF4y2BaLWgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 麦当劳gydF4y2Ba公斤gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba杯状细胞在小肠中将管腔抗原传递给CD103+树突状细胞gydF4y2Ba．gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba2012gydF4y2Ba；gydF4y2Ba483gydF4y2Ba：gydF4y2Ba345gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 科学网gydF4y2Ba

    补充材料gydF4y2Ba

    • 补充数据gydF4y2Ba

      此网页文件由BMJ出版集团从作者提供的电子文件制作而成，并没有对内容进行编辑。gydF4y2Ba

      本数据补充文件:gydF4y2Ba

    脚注gydF4y2Ba

    • N-RS, J-CL和H-YL对这项工作的贡献相同。gydF4y2Ba

    • 贡献者gydF4y2BaN-RS, J-CL和H-YL对这项工作的贡献相同。N-RS、J-CL和H-YL进行了实验和数据分析。N-RS, J-CL, M-SL和J-WB计划实验。N-RS, J-CL, M-SK, TWW, M-SL和J-WB撰写了手稿。M-SL和J-WB构思并监督了这项研究。gydF4y2Ba

    • 资金gydF4y2Ba这项工作得到了韩国国家研究基金会(NRF)的中期职业研究员计划(2011-0028854给J-WB)的资助，由教育科学技术部(MEST)和生物研发计划(2008-04090给M-SL)资助。M-SL获得了韩国国家研究基金会(K21004000003-12A0500-00310)的全球研究实验室资助。gydF4y2Ba

    • 相互竞争的利益gydF4y2Ba一个也没有。gydF4y2Ba

    • 出处和同行评审gydF4y2Ba不是委托;外部同行评审。gydF4y2Ba

    相关的文章gydF4y2Ba