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摘要
背景和目的急性-慢性肝衰竭(ACLF)的特征是与器官衰竭相关的肝硬化急性失代偿。我们系统评估了ACLF在全球范围内的地理差异，包括流行率、死亡率、慢性肝病(CLD)的病因、诱因和器官衰竭。
方法我们使用ACLF-EASL-CLIF(欧洲肝脏-慢性肝衰竭研究协会)标准从2013年1月3日到2020年3月7日搜索EMBASE和PubMed。两名研究人员独立进行了CLD病因、诱因、器官衰竭和ACLF存在/分级的患病率/死亡率的抽象选择/抽象。我们把国家分为欧洲、东亚/南亚和北美/南美。我们计算了合并比例，使用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale)和统计异质性评估了方法学质量，并进行了敏感性分析。
结果我们确定了2369项研究;30项队列研究符合我们的纳入标准(43 206例ACLF患者和140 835例无ACLF患者)。失代偿期肝硬化患者中ACLF的全球患病率为35% (95% CI 33% - 38%)，南亚最高为65%。全球90天死亡率为58%(95%可信区间51%至64%)，南美洲最高为73%。酒精是潜在CLD最常报告的病因(45%，95% CI 41 - 50)。感染是最常见的诱因(35%)，肾功能障碍是最常见的器官衰竭(49%)。敏感性分析显示，高质量研究的区域估计基本不变。设计类型、国家健康指数、基本慢性疾病和触发因素解释了估计数的差异。
结论ACLF在全球的患病率和死亡率都很高。区域特异性的差异可以用CLD的触发器/病因类型或分级来解释。卫生系统将需要根据特定区域的数据调整ACLF的早期识别和治疗。
- 肝硬化
- 肝衰竭
数据可用性声明
资料应合理要求提供。所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充信息上传。
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
关于这个问题，我们已经知道了什么?
急性-慢性肝衰竭(ACLF)是一种以肝外器官衰竭为特征的综合征，与短期高死亡率相关。
用于定义ACLF的最一致的定义来自CANONIC (CLIF肝硬化急性-慢性肝功能衰竭)研究，但没有ACLF疾病负担的全球数据。
新的发现是什么?
使用统一的定义，我们发现全球约4 / 10的肝硬化失代偿期患者有ACLF, 6 / 10的患者在90天内死亡。
酒精是最常见的潜在肝病，感染是最常见的诱因。
某些特定区域的参数因潜在的器官衰竭或触发因素而不同。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
ACLF负担很高，社会指南应根据特定区域的数据提供关于早期识别和管理ACLF的最新建议。
简介
肝硬化是慢性肝病(CLD)的末期，是世界范围内最主要的死亡原因之一。1 2传统上，肝硬化分为代偿和失代偿。失代偿性肝硬化进展的特征是复发性并发症的发展，导致短期预后的显著损害(中位生存期3-5年)。1 3在某些情况下，急性失代偿与肝外器官衰竭(OFs)相关，这明显增加短期死亡率。这个实体被定义为急性-慢性肝衰竭(ACLF)。4个5
ACLF目前被认为是肝硬化住院患者的重大疾病负担。不同的社会对该综合征进行了广泛的研究，以确定和理解其结果。然而，到目前为止，还没有为该综合征建立同质定义，提出了多达13个定义。4第一个定义由亚太肝脏研究协会(APASL)在2009年提出6并于2014年和2019年更新。7 8最近，两项前瞻性研究旨在建立西方ACLF的定义。其中一项研究是由北美终末期肝病研究协会(NASCELD)进行的，只包括最初有肝硬化和细菌感染的患者，后来有感染和未感染的患者。9日10最后，欧洲肝脏-慢性肝衰竭研究协会(EASL-CLIF)联盟进行了一项研究，包括所有连续入院的因疾病急性失代偿的肝硬化患者(CLIF- aclf CANONIC (CLIF肝硬化急性慢性肝衰竭)研究)。11到目前为止，这是旨在确定ACLF定义的规模最大的前瞻性和特征良好的队列研究:ACLF是一种伴有其他肝外OFs和短期高死亡率的肝硬化急性失代偿。OFs的定义根据顺序器官衰竭评估评分的修改。11从那时起，世界各地的多项研究都证实了这些发现。
定义之间的主要区别取决于导致ACLF的潜在CLD触发器的阶段和病因，以及所考虑的of的类型和定义。总的来说，ACLF在肝硬化住院患者中是一个非常普遍的问题，并具有很高的短期死亡率(90天内40%-60%)。4根据最近的研究，ACLF的流行率估计在20% - 35%的住院肝硬化患者之间。4尽管如此，缺乏一个普遍接受的定义，使得很难预测ACLF在世界范围内的患病率和结果。
ACLF的患病率和死亡率缺乏全球数据。目前还不清楚世界各地的患病率和死亡率是否存在某些地理差异，以及潜在疾病病因和诱发因素的差异是否会影响ACLF的结果。因此，我们旨在基于EASL-CLIF定义系统地评估和审查ACLF的全球负担。
方法
协议和数据库
我们根据系统评审和荟萃分析指南的首选报告项目开展了这项工作。12我们从2013年3月1日到2020年7月3日搜索了EMBASE和PubMed，当时CANONIC的研究可以在线获得(在线补充表1)．两名调查人员使用Covidence软件进行文章选择和数据抽象(GM和AJ)，另一名调查人员使用Covidence软件解决分歧(ES和RH)。13该软件提供了几个步骤:“标题和摘要筛选”，在这里我们扫描要收录的论文;其次是“全文审查”，软件允许纳入或排除论文，只有在这个阶段，软件允许标记排除标准的原因;最后一个阶段是“提取”，就在这里。
包含/排除标准
我们只纳入了根据EASL-CLIF定义定义ACLF的队列研究(前瞻性或回顾性)，并提供了至少28天或90天的随访数据，以计算28天和/或90天的患病率和/或死亡率。我们收集了包含多个定义(如:EASL-CLIF和APASL)的研究的数据，但只使用了EASL-CLIF组的ACLF定义，因为本研究的目的是使用跨研究的统一定义，而不是比较两个或多个定义。对于报告同一队列数据的论文(如CANONIC研究)，我们使用了最大的队列。由于定量分析的数据不完整，我们排除了在科学会议上提出的摘要。我们进一步排除了人群中只有单一类型的潜在CLD(如，乙型肝炎或酒精性肝硬化)或单一类型的触发因素(如，乙型肝炎急性发作、感染、酒精性肝炎)的论文，因此结果可推广到一般ACLF人群。最后，我们没有包括信件、评论、社论、病例对照研究和/或实验/体外研究。
变量定义
ACLF和OF的定义基于EASL-CLIF标准11（在线补充表2)．ACLF等级定义为存在1个(ACLF-1)、2个(ACLF-2)或3个或更多(ACLF-3) OFs。对于每项研究，我们根据ACLF的存在和分级提取患病率和死亡率，仅ACLF中存在OFs。我们还提取了基础CLD的ACLF和非ACLF的汇总数据，并在最常见的报告组(酒精或病毒)中进行了二分。诱发因素，即诱发因素，被分类为酒精、病毒、感染、胃肠道出血(GIB)或其他作者定义的因素;我们进一步将其分类为肝(酒精或病毒)或肝外(GIB或感染)。14发病率和90天(或有条件时28天)总死亡率数据分别用ACLF事件数量或ACLF内死亡人数除以ACLF参与者总数或患者总数计算。
统计方法
为了估计世界范围内的数据，我们将研究分为五个地区:欧洲、东亚和南亚、北美和南美。非洲和澳大利亚没有被包括在内，因为在本次审查结束时，没有来自这些大陆的研究符合我们的纳入标准。我们使用STATA 12.0命令元支柱计算了合并比例和95% CI，该元支柱允许计算CI、连续性校正和Freeman-Tukey双反正弦变换。15我们使用随机方法和量化统计异质性的I2或者科克伦Q测试。为了解释统计学上的异质性，我们基于方法学和临床相关因素进行了一些分层分析。我们使用了纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)来确定非随机化研究的方法质量，涉及其设计和内容，因为它在系统综述中被广泛使用。我们调整了NOS(0最低质量到8最高质量)，并由两名审稿人交叉验证每个评分以确定研究的质量。我们一致认为，5分或更高的分数是一个良好的方法论研究的指标16（在线补充表3)．
我们使用全民健康覆盖(UHC)指数作为一个国家卫生系统的替代指标，范围从0到100。全民健康覆盖是指该国公民将在不遭受经济困难的情况下获得的卫生服务17；例如，大多数西方国家的值≥77，而大多数非洲国家的值≤45。17
鉴于本研究纳入国家的全民健康覆盖高度倾向于80(最高分)，我们将全民健康覆盖最低十分位数(≤65)与全民健康覆盖≥80进行了比较。我们进一步将研究分为回顾性研究和前瞻性研究。最后，为了了解病因/诱因的比例是否对不同地区的患病率和死亡率估计数有任何重大变化，我们以合并的比例为因变量，以各地区的变量指标和诱因或CLD为自变量，检验回归系数的p值。使用这种元回归技术，经多次比较调整的区域特异性p值小于0.05被认为具有统计学意义，表明该区域的患病率/死亡率估计数受到病因或触发因素的影响;因此，部分区域变异可以分别用病因和触发来解释。最后，用Egger 's检验评估是否存在小研究效应，p值小于0.05为临界值，表明发表偏倚的存在。18漏斗图的不对称性是可视化的。患者或公众没有参与我们研究的设计、实施、报告或传播计划。
结果
我们确定了2369个独特参考文献，其中30个队列研究符合我们的纳入标准，结果有43 206例ACLF患者和140 835例无ACLF患者11日14 19-46（表1，在线补充图1)．27项研究提供了患病率和90天死亡率估计数据(18项前瞻性队列研究)，23项28天死亡率研究(13项前瞻性研究)，14项ACLF分级分析(8项前瞻性研究)。
大多数研究的潜在病因是混合人群(酒精、病毒或两者都有)，其中酒精是最常见的潜在病因(45%，95% CI 41%至50%)。细菌感染是导致ACLF最常见的诱因，全球流行率为35%(95%可信区间30%至41%)。不同地区OFs的发生频率不同;总的来说，肾衰竭是最常见的(49%，95% CI 43% - 55%)，呼吸衰竭最不常见(11%，95% CI 8% - 12%)。全民健康覆盖范围为56至80;按地区划分，南亚的全民健康覆盖指数中位数为56，欧洲为75.6，东亚为76，南美为77，北美为80。29项研究(72.5%)NOS≥5，区域间无显著差异。
整体ACLF的患病率和评分
总体数据
在已发表的研究中，ACLF在肝硬化住院患者中的全球患病率为35% (95% CI 33%至38%)，从东亚(15%，95% CI 13%至18%)到南亚(65%，95% CI 47%至84%)的频率不断增加(图1)．
急性-慢性肝衰竭(ACLF)的患病率。该图显示了ACLF的全球流行情况以及按区域(欧洲、北美和南美、东亚和南亚)分列的ACLF流行情况。值为百分比和95% CI。
ACLF-1是全球最常见的ACLF形式(44%，95% CI 41% ~ 47%)，其次是ACLF-2和ACLF-3(分别为32%，95% CI 28% ~ 35%和21%，95% CI 27% ~ 24%)。不同地区的评分模式也有所不同。具体来说，ACLF-1在美洲和欧洲最常见，ACLF-2在东亚最常见，ACLF-3在南亚最常见(在线补充图2)．
潜在疾病病因、诱因和OFs的患病率
在世界范围内，酒精比病毒性肝炎更常见，作为ACLF和非ACLF报告的潜在CLD(45%， 95%可信区间41%至50%)(图2一个)．
(A)全世界基础慢性肝病病因的流行情况，并按区域划分(欧洲、北美和南美、东亚和南亚)。病因分为酒精和病毒。值为百分比和95% CI。(B)世界范围内导致急性-慢性肝衰竭的诱因发生率，并按地区划分(欧洲、北美和南美、东亚和南亚)。诱因被分类为酒精、病毒、感染、胃肠道出血(GIB)等。值为百分比和95% CI。
在全球范围内，细菌感染(35%，95% CI 30%至41%)是最常见的诱因，其次是GIB (22, 95% CI 18%至27%)和酒精(19%，95% CI 13%至25%)。按地区划分，亚洲的病毒触发率最高(南亚:12%，95%可信区间3%至21%;东亚:10%，95% CI 2% - 19%)。饮酒在东亚和北美更为频繁(东亚:30%，95%可信区间1%至58%;北美为29%，95% CI 28%至29%)，南亚和欧洲感染(南亚:47%，95% CI 36至57;欧洲:47%，95% CI 31至64)，南美洲GIB (33%， 95% CI 15%至51%)。因此，肝外诱因在全球范围内是最常报告的(56%，95%可信区间45%至67%)，但在区域层面上，肝诱因在东亚和南亚更为频繁(图2 b)．
除了东亚(44%，95% CI 22% - 66%)外，肾衰竭是世界上最常见的急性肾衰竭，也是最常见的地区。在这方面，总的来说，亚洲是所有地区中肝脏和凝血功能衰竭频率最高的地区。呼吸衰竭是世界上最不常见的急性呼吸衰竭(图3)．
器官衰竭的患病率。该数字描述了世界范围内器官衰竭的患病率，并按地区(欧洲、北美和南美、东亚和南亚)进行了分类。根据CANONIC的定义，器官衰竭包括肾、肝、脑、循环、凝血和呼吸。值为百分比和95% CI。CANONIC, CLIF肝硬化急性-慢性肝衰竭;CLIF，慢性肝衰竭。
ACLF和分级的90天死亡率
ACLF患者的全球90天死亡率为58% (95% CI 55% - 61%)，而非ACLF患者的全球90天死亡率仅为14% (95% CI 11% - 18%)。南美洲报告的死亡率最高(73%，95%可信区间66%至81%)，其次是南亚(68%，95%可信区间60%至76%)。相比之下，北美是死亡率最低的地区(41%，95% CI 40%至41%)(图4)．随着OFs数量的增加，死亡率逐渐增加:ACLF-1 (32%， 95% CI 29%至35%)、ACLF-2 (55%， 95% CI 50%至60%)和ACLF-3 (80%， 95% CI 75%至85%)(在线补充图3)．按等级划分，东亚的90天ACLF-1估计死亡率最低(23%，95% CI 17%至29%)，北美的ACLF-2和ACLF-3估计死亡率最低(ACLF-2: 40%， 95% CI 40%至41%;ACLF-3: 68%， 95% CI 67% ~ 69%在线补充图3)．
90天的死亡率。该图显示了全球急性和非急性-慢性肝衰竭(ACLF)患者的90天死亡率，以及按地区(欧洲、北美和南美、东亚和南亚)分类的90天死亡率。值为百分比和95% CI。
28天死亡率总体和分级
23项研究提供了估计28天死亡率的数据(182 721名患者中有12 611人死亡)。全球28天死亡率为45%(95%可信区间41%至48%)。跨次大陆的结果显示，北美的28天死亡率最低(28%，95% CI 28%至29%)，南美洲最高(63%，95% CI 54%至71%)。ACLF-1、ACLF-2和ACLF-3的28天死亡率分别为19% (95% CI 17% ~ 22%)、38% (95% CI 33% ~ 42%)和72% (95% CI 66% ~ 79%)。我们发现按ACLF等级和次大陆估计的死亡率有一些差异。南美洲是ACLF-1死亡率最高的地区(53%，95%可信区间32% - 73%);相比之下，北美的ACLF-2和ACLF-3的28天死亡率最低(分别为28%，95% CI 28% - 29%和59%，95% CI 58% - 60%) (在线补充图4)．
敏感性分析
我们发现流行率和死亡率估计在统计上存在异质性，这是由I2例如，我2= 98.7%,我2患病率和死亡率数据分别为99.2%。因此，为了解释统计学上的异质性，我们进行了一些敏感性分析来研究不同方法和临床因素对患病率和死亡率估计的影响。首先，与主要研究结果相比，NOS≥5定义的高质量方法研究提供了类似的存在和ACLF级别的全球流行率和90天死亡率估计数。第二，OF的定义在各个研究中是一致的(在线补充表4)， 30项研究中有17项提供了随访损失低于15%的证据(在线补充表5)．第三，前瞻性队列比回顾性队列提供更高的ACLF患病率，设计可以发挥作用。
相比之下，回顾性研究的死亡率估计略低于前瞻性研究。全民健康覆盖十分位数最低的国家总体和2级和3级的患病率较高;他们的死亡率估计也高于平均水平(在线补充表6和7）．最后，使用元回归和调整不同的潜在病因或触发因素，我们发现所分析的触发因素不影响各地区的死亡率估计;然而，潜在的病毒性或酒精性肝病及其诱因可能影响患病率估计(在线补充表8)．
我们用p值小于0.05的Egger 's检验评估了小研究效应的存在;我们没有发现与流行数据的相关性，而全球ACLF、ACLF-2和ACLF-3的90天死亡率估计在统计上具有显著性，表明存在小研究效应18；我们还注意到漏斗图的不对称性，这可能也是由于统计异质性(在线补充表9而且在线补充图5)．
讨论
我们对43 206例ACLF患者和140 835例无ACLF患者的系统回顾和荟萃分析有三个主要发现。首先，在报道的研究中ACLF的全球流行率很高:35% (95% CI 33% - 38%)的失代偿性肝硬化住院患者。其次，全球90天死亡率也升高了(58%，95% CI 55%至61%)。第三，设计类型(前瞻性与回顾性)、国家的全民保健指数以及潜在的慢性疾病和触发因素可以证明区域估计数的差异。
这些结果表明，在世界范围内ACLF的发病率和死亡率都很高。ACLF的流行主要由ACLF-1驱动，它是世界范围内最常见的形式，除了南亚(最常见的ACLF-3)和东亚(最常见的ACLF-2)。尽管全世界的死亡率明显很高，但必须指出，各区域之间存在差异。南美洲和南亚的90天总死亡率较高，而北美是死亡率最低的次大陆。总的来说，患病率和死亡率的估计并没有因研究方法质量的不同而有显著差异。然而，队列设计类型、潜在的CLD、触发器、OFs类型和全民健康覆盖可以解释我们在患病率和死亡率估计中发现的异质性。
肝外诱因，特别是感染，是全世界最常见的诱因。在各区域中，亚洲在这一系列病毒触发因素中所占比例最高(10%-12%)，这至少可以部分解释在OFs频率方面观察到的地理差异。在亚洲，病毒触发点估计值并不比先前报道的高，因为我们的纳入标准排除了唯一触发或潜在CLD为病毒性肝炎的先验人群。总的来说，肾衰竭是最常见的肾衰竭。然而，在亚洲，与肝功能障碍(如肝功能和凝血功能衰竭)相关的OFs是最常见的。
考虑到CLD发展的危险因素越来越普遍，如非酒精性脂肪性肝病进展的肥胖，或与严重肝炎相关的阿片类药物和酒精成瘾的激增，预计ACLF将在未来几年变得更加普遍。ACLF住院患者的自然史是动态的，其中一些患者将需要加快肝移植评估，而其他患者可能太过虚弱而不能进行肝移植，应该采取舒适的护理措施。47 48因此，决策者和提供者应该意识到ACLF确实是危重监护肝病中的一种流行病。提供者还需要发现早期ACLF，并建立类似于败血症的一揽子护理，以改善预后。49鉴于导致ACLF的诱因在地理上的差异，应相应地调整预防和管理ACLF的指南。虽然确保适当的抗病毒治疗在亚洲至关重要，但在其他次大陆，预防和早期识别细菌感染对于预防ACLF的发展至关重要。我们的工作提供了关于ACLF的患病率和死亡率的可靠数据，并且是第一次对ACLF的疾病负担主题进行系统审查，以提高科学协会已经在做的认识7 49以及主要同行评议期刊上的叙事评论。4 50我们研究的另一个优点是of定义中没有缺失数据，因为它是选择论文的一个纳入标准。
然而，这些分析有一定的局限性，值得注意。我们没有单独的数据来提供基于触发器或潜在CLD病因的完全调整模型的更准确的估计。患病率和死亡率的数据没有考虑重要的临床因素，如年龄和肝病严重程度。对这些因素的调整可能会改变点估计，但我们相信疾病的负担可能会保持不变。我们选择的论文没有关于医院复杂性的数据(基础与三级护理或移植能力)，但我们认为医院复杂性可能不是一个因素。36我们的全民健康覆盖分析还应考虑到医院层面的复杂性和国家的社会经济状况。17我们认为其他的定义，如APASL或NASCELD，可能是重要的，但我们没有在我们的论文中包括这些ACLF的定义，以限制异质性，因为它超出了我们的目标范围。虽然有统计异质性的证据，但总体估计是稳健的，因为我们使用了同质定义(EASL-CLIF)，并基于临床和方法学特征进行了几次敏感性分析，结果没有重大变化。51我们通过Egger 's检验检验了小研究效应的存在，发现ACLF的总死亡率有统计学意义(p<0.01)，但没有其他分析(在线补充表7）;漏斗图也是不对称的，但我们认为这是由于统计异质性。52Egger’s检验的统计显著性可能是由于系统地排除了科学会议摘要;也有可能，这是已知的膨胀的结果假阳性率的埃格检验的二元结果。53我们仍然认为，尽管统计数据存在异质性，但提供我们的全球结果是合适的:我们表明，这部分是由于潜在的设计、人口和国家特定的原因。未来的研究议程应在ACLF的队列研究中提供更详细的信息，明确触发器、潜在的CLD和of的定义，以便便于队列比较。此外，ACLF队列研究还应包括先前急性失代偿过程的一致信息，以预测ACLF的发展。54
总之，我们的系统综述和荟萃分析强调ACLF在失代偿期肝硬化住院患者中是一种全球流行病，并在世界各地持续显示高短期死亡率。国家肝脏协会应该制定ACLF指南，以识别和相应地治疗这一重要的临床问题。
数据可用性声明
资料应合理要求提供。所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充信息上传。
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脚注
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相互竞争的利益AC是Mallinckrodt Pharmaceuticals、Boston Scientific和Shionogi的顾问，参与了Mallinckrodt Pharmaceuticals的顾问委员会，并获得了Mallinckrodt和Boston Scientific的拨款支持。PG宣布他已经收到了来自Mallinckrodt、Grifols和Gilead的研究资金。他曾参与诺华、Promethera、Sequana、Gilead和Martin Pharmaceuticals的顾问委员会。
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