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摘要
客观的我们对观察性研究进行了荟萃分析，以量化非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与肝外癌风险之间的相关性。
设计我们系统地搜索了PubMed、Scopus和Web of Science数据库，使用预定义的关键词从开始日期到2020年12月30日，以确定在个体中进行的观察性队列研究，其中NAFLD是通过成像技术或国际疾病分类代码诊断的。没有活检证实的NAFLD的研究可用于分析。采用随机效应模型进行meta分析。
结果我们纳入了10项队列研究，涉及182 202名中年人(24.8%患有NAFLD)和8485例不同部位的肝外癌事件，中位随访时间为5.8年。NAFLD与胃肠道癌症(食道癌、胃癌、胰腺癌或结直肠癌)风险增加近1.5倍至两倍显著相关。此外，NAFLD与发生肺、乳腺、妇科或泌尿系统癌症的风险增加约1.2倍至1.5倍相关。所有风险均与年龄、性别、吸烟、肥胖、糖尿病或其他潜在混杂因素无关。大多数主要汇总分析的总体异质性相对较低。敏感性分析没有改变这些结果。漏斗图没有显示任何显著的发表偏倚。
结论这项大型荟萃分析表明，NAFLD与中位数近6年内发生肝外癌(特别是胃肠道癌、乳腺癌和妇科癌)的长期风险中度增加有关。需要进一步的研究来破译NAFLD和癌症发展之间的复杂联系。
- 脂肪肝
- 荟萃分析
- 非酒精性脂肪肝炎
- 癌症
数据可用性声明
所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充信息上传。
数据来自Altmetric.com
本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与发展某些肝外癌的风险增加有关。目前尚不确定NAFLD患者中这种癌症风险的大小。
新的发现是什么?
NAFLD与几种胃肠道癌症以及乳腺癌和妇科癌症的长期风险增加近1.5倍至两倍相关。这些风险与年龄、性别、吸烟、肥胖、糖尿病和其他潜在混杂因素无关。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
医疗保健专业人员应该意识到，NAFLD患者发生肝外癌的风险增加。需要进一步的研究来破译NAFLD和癌症发展之间的复杂联系。
介绍
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已达到流行比例，影响世界人口的30%左右。1 2现在有令人信服的证据支持NAFLD是一种“多系统”疾病的观点，3.NAFLD的临床负担不仅限于严重的肝脏相关并发症(肝硬化、肝功能衰竭或肝细胞癌)，而且还包括对医疗保健支出有相当大影响的重大肝外疾病。４ ５事实上，对活检证实的NAFLD患者的大型队列研究表明，心血管疾病是该患者人群死亡的主要原因，其次是肝外癌和肝脏相关并发症。5 - 9
由于NAFLD在全球的患病率不断增加，越来越多的证据表明NAFLD已迅速成为许多HCC病例的主要原因。10NAFLD与发生某些肝外癌(特别是结直肠癌)风险之间的关系也引起了相当大的科学兴趣。5最近的队列研究和荟萃分析显示，在接受筛查结肠镜检查的无症状人群中，NAFLD与结直肠癌和腺瘤患病率和发病率的增加有关，11 - 14号这些关联与年龄、性别、吸烟、肥胖和糖尿病无关。据我们所知，此前只有一项观察性研究的meta分析(1996年至2019年发表)研究了NAFLD与不同部位肝外癌风险之间的关系。15然而，我们认为这项荟萃分析的结果应谨慎解释，因为研究人员纳入了大量具有横断面设计的研究，在某些情况下，NAFLD的诊断仅基于替代诊断标记物。此外，正如后面将详细讨论的那样，纵向队列研究在上述荟萃分析发表后于2020年发表。
因此，我们对观察性队列研究进行了最新的系统综述和荟萃分析，以精确衡量NAFLD与某些肝外癌发生风险之间关联的性质和程度。我们认为，阐明NAFLD患者发生某些肝外癌的风险程度，将有助于完善对NAFLD造成的真实临床和经济负担的评估。这些数据还将有助于为护理NAFLD患者的临床医生提供信息，并提高临床医生对与NAFLD相关的某些类型的肝外癌预防和早期诊断的必要性的认识。
材料与方法
协议登记
本系统综述和meta分析的方案提前登记在开放科学框架数据库(osf.io/h526w)中。
数据源和搜索
我们根据系统评价和元分析首选报告项目(PRISMA)指南(http://www.prisma-statement.org）.由于纳入的研究在设计上是观察性的，我们也遵循了流行病学中观察性研究meta分析指南中提出的这些研究的meta分析的报告项目。16
我们对PubMed、Scopus和Web of Science从开始日期到2020年12月30日(最后一次检索日期)的所有观察性队列研究进行了系统的文献检索，这些研究检查了有和没有NAFLD的个体中发生肝外癌的风险。无搜索关键词为“非酒精性脂肪性肝病”(或“脂肪肝”或“NAFLD”或“非酒精性脂肪性肝炎”或“NASH”)和“食道癌”或“胃癌”或“胰腺癌”或“结直肠癌”或“结直肠腺瘤”或“胃肠道癌”或“肺癌”或“甲状腺癌”或“乳腺癌”或“女性生殖器官癌”或“妇科癌”或“前列腺癌”或“泌尿系统癌”或“肾癌”或“膀胱癌”或“血液病”癌症”。搜索仅限于人体研究。没有语言限制。此外，我们还回顾了相关原始论文的参考文献和评论文章，以确定原始数据库搜索未涵盖的进一步符合条件的研究。
研究选择
符合以下标准的研究被纳入:(1)观察性队列研究，检查NAFLD与不同部位发生肝外肿瘤风险之间的关系;(2)所有研究均应报告95% CI值的相关结局测量的HRs或发病率比;(3) NAFLD的诊断基于肝活检、影像学技术或国际疾病分类第九修订版(ICD-9)或ICD-10代码，且无显著饮酒和慢性病毒性肝炎;(4)感兴趣结果的诊断基于影像学技术或ICD-9/ICD-10编码。纳入荟萃分析的研究参与者不限性别，没有种族、民族或共病方面的任何限制。
从本荟萃分析中排除所选研究的标准如下:(1)大会摘要、论文、案例报告、综述、评论、社论、实践指南和横断面研究;(2)仅根据血清肝酶水平或其他NAFLD替代标志物(如脂肪肝指数)诊断NAFLD的研究;(3)对感兴趣的结果测量没有特别报告任何HR和95% ci的研究;(4)没有适当对照组的研究;(5)在儿科人群(<18岁)中进行的研究。
数据提取和质量评估
两位研究者(AM和GT)独立检查了所有的标题和摘要，并获得了潜在相关论文的全文。我们独立工作，一式两份，阅读论文并确定它们是否符合纳入标准。在与第三位作者协商后，以协商一致方式解决了分歧。对于所有研究，我们提取了研究设计、样本量、研究国家、人群特征、NAFLD诊断方式、随访时间、感兴趣结果的确定、多变量回归分析中包含的匹配和混杂因素的信息。在涉及多份出版物的情况下，我们纳入了最新或最全面的信息。为了获得meta分析的额外信息，我们没有联系任何符合条件的研究的通讯作者。
两位作者独立评估了偏倚风险。任何不一致之处都由第三位作者对原文进行了重新评估。由于所有纳入的研究都是非随机的，并且采用了队列设计，因此采用了Cochrane协进网推荐的纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)来判断研究质量。17NOS采用星级体系(最多9颗星)，在三个特定领域评估一项研究:参与者的选择、研究组的可比性和感兴趣结果的确定。我们认为得分为8星或9星的研究为低偏倚风险，得分为6星或7星的研究为中等偏倚风险，得分为5星或更低的研究为高偏倚风险。
数据综合与分析
这项荟萃分析的主要结局指标是NAFLD患者与无NAFLD患者在不同部位发生肝外癌的情况。具有95% ci的HRs(或发病率比)被认为是所有符合条件的研究的效应量。当研究有多个调整模型时，我们提取了那些反映了潜在混杂风险因素最大程度调整的模型。然后将所有符合条件的队列研究的调整后的HRs(或可用的发生率比)汇总，并使用dersimonan - laird随机效应模型计算效应量的总体估计，因为该方法考虑了研究之间的任何差异，即使没有统计上显著的异质性。
通过目测森林样地来研究统计异质性的可能性。统计异质性由我2统计，它提供了各研究中由于异质性而不仅仅是偶然性而引起的变异性百分比的估计。根据希金斯和汤普森的说法，18我2约25%的值代表低异质性;约50%为中等异质性;大约75%代表高异质性。采用漏斗图和Begg秩检验对发表偏倚进行评估。19
为了探索符合条件的研究之间(预期的)异质性的可能来源，并测试所观察到的相关性的稳健性，我们按研究国家、研究环境、随访时间、NAFLD诊断所用的方法或是否对常见癌症危险因素进行了完全调整(即，任意定义为至少调整了年龄、性别、吸烟、糖尿病和肥胖(或体重指数，BMI)的研究)进行了亚组分析。此外，我们进行了单变量元回归分析，以检验特定的调节变量(年龄、性别、吸烟、BMI或基线糖尿病)对肝外癌发病率的效应量的影响。只有当至少有四个或更多符合条件的队列研究检查每种特定肝外癌的nafld相关风险时，才进行这些亚组分析和元回归。我们还使用荟萃分析影响检验来检测个别研究可能的过度影响，该检验一次排除了每一项纳入的研究。所有统计检验均为双侧，并采用显著性水平p< 0.05。我们使用STATA V.16.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA)及其元分析包进行所有统计分析。
结果
纳入研究的特征
根据548篇入选文献的标题和摘要(剔除重复文献后)，我们初步从三个大型电子数据库中确定了18篇2020年12月30日(最后一次搜索日期)之前的潜在相关研究。20-37在检查了这18篇论文的全文后，我们排除了8项研究30-37由于纳入标准不理想或结果测量不理想(在线补充图S1）.由于这种排除，10项独特的观察性队列研究为20 - 29符合纳入元分析的条件，并进行了质量评估(在线补充表S1）.在PRISMA图的合格性阶段被排除的研究列在在线补充表S2。在线补充表S3显示使用的语法和通过数据库搜索识别的记录。
荟萃分析中纳入的10项队列研究的主要特征见在线补充表S1。所有研究均采用回顾性设计。31页他们大多从大型健康检查中招募了亚洲人，其中NAFLD是通过成像技术(主要是超声检查)(n=8)或ICD-9/10代码(n=2)诊断的。荟萃分析中没有使用肝活检诊断NAFLD的研究。只有一项研究获得了NAFLD严重程度(通过非侵袭性纤维化评分)与肝外癌风险之间关系的信息。24九项符合条件的研究在亚洲(韩国、中国、台湾或日本)进行;一项研究是在美国进行的。肝外癌的诊断通过自我报告数据、放射检查或在大多数情况下通过ICD-9/10代码(在线补充表S1）.
总体而言，在纳入荟萃分析的10项队列研究中，有182 202名中年人(平均(±标准差)年龄51±6岁;平均BMI 25±3 kg/m2， 59%为男性;19%的吸烟者;13.3%既往存在糖尿病)，随访中位数为5.8年(P25-P75: 4-8年)。在这182 202人中，45 218人(24.8%)在基线时有NAFLD，通过成像技术或ICD-9/10代码检测。
总结于在线补充表S4在NOS上，只有一项队列研究获得了8颗星(表明总体偏倚风险较低)，8项队列研究获得了6颗星或7颗星(表明总体偏倚风险中等)，一项研究获得了5颗星(表明总体偏倚风险较高)，因此表明总体偏倚风险中等。
食道癌的风险
通过估计NAFLD与食管癌风险之间的关联，绘制了符合条件的研究的分布图1一个。五项研究提供了适合合并初步分析的数据，共涉及140 014名个体(26.7%为NAFLD)，在中位8年的时间内发生了125例食管癌。NAFLD与食管癌风险增加近1.9倍相关(汇总随机效应HR 1.93, 95% CI 1.19至3.12,I2= 45.1%)。值得注意的是，由于我们总是对每项研究使用完全调整的人力资源估计(详见在线补充表S1)，这一汇集随机效应HR(以及下面其他癌症部位的统计分析报告)与年龄、性别、吸烟、肥胖和糖尿病无关。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)对食管癌发病风险影响的森林图和汇总估计(n=5项研究纳入;A)、胃癌(n=6项研究;B)或胰腺癌(n=3项研究;C)，按诊断NAFLD的方法(即成像技术或国际疾病分类，第9/10版(ICD-9/10)代码)进行分层。
胃癌的风险
通过估计NAFLD与胃癌风险之间的关联，绘制了符合条件的研究的分布图1 b。6项研究提供了适合合并初步分析的数据，共涉及155 944人(26.1%为NAFLD)， 597例胃癌患者，中位时间为8年。NAFLD与胃癌发生风险增加近80%相关(汇总随机效应HR 1.81, 95% CI 1.19至2.75,I2= 80.8%)。
胰腺癌的风险
通过估计NAFLD与胰腺癌风险之间的关联，绘制了符合条件的研究的分布图1 c。三项研究提供了适合汇总初步分析的数据，共涉及55 655人(27.9%为NAFLD)， 115例胰腺癌发病病例，中位时间为7年。NAFLD与胰腺癌风险增加近85%相关(汇总随机效应HR 1.84, 95% CI 1.23至2.74,I2= 0%)。由于纳入的研究数量较少，既没有进行亚组分析，也没有进行单变量元回归。
结直肠腺瘤和癌症的风险
通过估计NAFLD与发生结直肠腺瘤和癌症风险之间的关联，绘制了符合条件的研究的分布图2 a, B。四项研究提供了适合合并初步分析的数据，共涉及14244人(31.8%为NAFLD)， 2578例结直肠腺瘤发病病例，中位时间为3.3年。NAFLD与结直肠腺瘤风险增加40%相关(合并随机效应HR 1.40, 95% CI 1.20至1.63,I2= 30.04%)。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)对结直肠腺瘤发病风险影响的森林图和汇总估计(n=4项研究;A)和结直肠癌(n=8项研究;B)，根据诊断NAFLD的方法进行分层。《国际疾病分类》第9/10版。
8项符合条件的研究提供了适合合并初步分析的数据，共涉及167 643名个体(26.5%为NAFLD)，其中776例结直肠癌事件中位数为7年。NAFLD与结直肠癌风险增加近60%相关(汇集随机效应HR 1.64, 95% CI 1.24至2.19,I2= 57.9%) (图2 b）.
甲状腺癌的风险
通过估计NAFLD与甲状腺癌风险之间的关联，绘制了符合条件的研究的分布图3一。这项汇集的初步分析只有两项研究可用(共涉及64 732名个体，38例甲状腺癌发病病例)。NAFLD与甲状腺癌风险增加约2.5倍相关(汇集随机效应HR 2.63, 95% CI 1.27至5.45,I2= 0%)。鉴于本分析中纳入的研究数量非常少，因此既没有进行亚组分析，也没有进行元回归(见下文)。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)对甲状腺癌发病风险影响的森林图和汇总估计(n=2项研究;A)，肺癌(n=5项研究;B)和泌尿系统癌症(n=4项研究;C)，根据诊断NAFLD的方法进行分层。《国际疾病分类》第9/10版。
肺癌的风险
通过估计NAFLD与肺癌风险之间的关联，绘制了符合条件的研究的分布图3 b。5项研究提供了适合合并初步分析的数据，共涉及140014名患者(26.8%为NAFLD)， 837例肺癌发病病例，中位时间为8.5年。NAFLD与肺癌风险增加30%相关(汇总随机效应HR 1.30, 95% CI 1.14至1.48,I2= 0%)。
泌尿系统癌症的风险
通过估计NAFLD与泌尿系统癌症风险之间的关联，绘制了符合条件的研究的分布图3 c。四项研究提供了适合合并初步分析的数据，共涉及120851人(27.1%为NAFLD)， 414例泌尿系统癌症(肾癌或膀胱癌)的发病病例，中位时间为8.7年。NAFLD与泌尿系统癌症风险增加近30%相关(汇集随机效应HR 1.33, 95% CI 1.04至1.70,I2= 10.4%)。
乳腺癌的风险
通过估计NAFLD与乳腺癌风险之间的关联，绘制了符合条件的研究的分布图4一。四项研究提供了适合合并初步分析的数据，共涉及88527人(23.4%为NAFLD)， 1347例乳腺癌病例，中位时间为7.7年。NAFLD与乳腺癌风险增加近40%相关(汇总随机效应HR 1.39, 95% CI 1.13至1.71,I2= 0%)。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)对乳腺癌发病风险影响的森林图和汇总估计(n=4项研究;A)，女性生殖器官癌(n=4项研究;B)和前列腺癌(n=5项研究;C)，根据诊断NAFLD的方法进行分层。《国际疾病分类》第9/10版。
女性生殖器官癌症的风险
通过估计NAFLD与妇科(子宫癌和卵巢癌)风险之间的关联，绘制出符合条件的研究分布图4 b。四项研究提供了适合合并初步分析的数据，共涉及88527名患者(23%为NAFLD)，其中558例发生妇科癌症的病例中位时间为8年。NAFLD与妇科癌症风险增加~60%相关(汇集随机效应HR 1.62, 95% CI 1.13至2.32,I2= 40.8%)。
前列腺癌的风险
通过估计NAFLD与前列腺癌风险之间的关联，绘制了符合条件的研究的分布图4 c。5项研究提供了适合合并初步分析的数据，共涉及140 014例(26.8%为NAFLD)和1002例中位8年的前列腺癌事件。NAFLD与前列腺癌风险增加无显著相关性(合并随机效应HR 1.16, 95% CI 0.82 ~ 1.64, I2= 62.5%)。
血液病癌症的风险
通过估计NAFLD与血液学癌症(淋巴瘤或白血病)风险之间的关联，绘制了符合条件的研究的分布在线补充图S2。只有两项队列研究提供了适合合并初步分析的数据。NAFLD与血液学癌症风险增加无显著相关性(汇集随机效应HR 1.47, 95% CI 0.69至3.12,I2= 62.3%)。
敏感性亚组分析和元回归
根据研究国家、随访时间、NAFLD诊断方式、协变量调整程度或研究环境对符合条件的研究进行分层后，NAFLD与胃肠道癌、肺癌、泌尿系统癌、乳腺癌、妇科癌和前列腺癌发病风险之间的相关性是一致的(图5 f）.
根据研究国家、研究随访时间、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)诊断方式、协变量调整程度(即最小调整与最大调整)或研究环境分层的不同肝外癌类型(A至H组)亚组分析。最大调整是指那些至少对年龄、性别、吸烟、肥胖和糖尿病进行了调整的研究。《国际疾病分类》第9/10版。
我们还使用影响测试来测试个别研究过度影响的可能性，该影响测试一次排除了每一项纳入的队列研究。从分析中移除每一项符合条件的研究对每种特定癌症的总体风险没有显著影响(数据未显示)。
如在线补充图S3-S10，单变量荟萃回归分析结果未显示年龄、性别、BMI、吸烟或既往糖尿病比例对NAFLD与食道癌、胃癌、肺癌和乳腺癌发病风险之间的关系有任何显著影响(A-E组)。相反，meta回归分析显示吸烟对NAFLD与结直肠癌风险之间的关系有显著影响;BMI对NAFLD与泌尿系统癌症风险之间的关系有显著影响，年龄、BMI或既往糖尿病对NAFLD与妇科和前列腺癌风险之间的关系有显著影响。
讨论
我们对10项观察性队列研究(共涉及182 202人，8485例肝外癌发病病例，中位时间5.8年)进行了荟萃分析，研究了NAFLD与发生肝外癌风险之间的关系，是迄今为止规模最大、最全面的评估。我们发现，通过成像技术或ICD-9/10代码评估，NAFLD与几种胃肠道癌症的长期风险增加近1.5倍至两倍相关。此外，NAFLD还与肺癌、泌尿系统癌症、乳腺癌和妇科癌症的发病风险增加约1.2倍至1.5倍，以及甲状腺癌的发病风险增加约2.5倍相关(但本分析仅涉及38例发病病例的两项队列研究)。在按照研究国家、研究环境、随访时间或NAFLD诊断方式对符合条件的研究进行分层后，这些NAFLD相关癌症风险的大小基本保持不变，更重要的是，在那些对年龄、性别、吸烟、肥胖指标、糖尿病或其他潜在混淆因素进行统计分析调整的研究中，这些风险仍然显著。
先前的荟萃分析支持NAFLD的严重程度(特别是肝纤维化的严重程度)与发生肝脏相关并发症(包括HCC)和一些肝外并发症(如不良心血管结局、2型糖尿病和慢性肾脏疾病)的风险之间的联系。38-41合理的假设这对于肝外癌的风险也可能是正确的，但不幸的是，本荟萃分析中包括的大多数队列研究没有提供任何关于NAFLD严重程度的数据。因此，某些肝外癌的风险增加是否仅限于更晚期的NAFLD患者，还是适用于所有NAFLD患者，这一问题迄今仍在很大程度上未得到解决，需要进一步的大型前瞻性研究来明确证明NAFLD的严重程度是否会对某些肝外癌的风险产生不利影响。尽管如此，值得注意的是，在一项涉及10568名经活检证实的瑞典NAFLD患者和49925名匹配对照受试者的全国性匹配队列研究中，研究人员发现，NAFLD的所有组织学阶段都与全因死亡率增加有关，并且这种风险随着NAFLD组织学的恶化而逐渐增加。值得注意的是，与NAFLD相关的额外死亡率主要来自肝外癌，其次是心血管疾病和HCC。9
我们的荟萃分析有一些重要的局限性，这是纳入研究的设计严格固有的。首先，队列研究的回顾性设计不允许建立NAFLD与肝外癌风险之间的因果关系。此外，回顾性队列研究也容易受到选择偏倚和随访的差异损失的影响，这可能会对感兴趣的结果的确定产生偏倚。其次，尽管绝大多数符合条件的研究至少根据年龄、性别、吸烟、肥胖和糖尿病调整了结果，但不能排除一些未测量(或未知)因素造成的残留混杂的可能性。例如，大多数符合条件的研究报告了一些重要危险因素的不完全调整，如癌症家族史、饮食因素、体育活动、腰围或药物使用(如雌激素或孕激素)。由于这些原因，尽管我们的主要汇总分析的总体异质性相对较低(除了胃癌的风险，I2=80.8%)，符合条件的研究的NOS质量量表提示总体偏倚风险为中等。第三，没有关于不同癌症组织学的详细信息。第四，荟萃分析的另一个局限性是，符合条件的研究使用影像学技术或ICD-9/10代码诊断NAFLD，但没有一项研究使用肝活检，而肝活检是诊断和分期该肝病的参考标准。42 43我们发现除胃癌外，ICD-9/10编码诊断的NAFLD病例的合并癌症发病率仅略高于超声诊断的NAFLD病例(但不显著)。最后，除了一项在美国进行的研究外，大多数符合条件的研究，26原产于亚洲各国，那里有大量人口接受定期健康检查。由于亚洲和非亚洲人群具有不同的体脂分布、文化/遗传背景和生活习惯，这些可能对癌症的发展有重大影响，因此应在欧洲和美国人群中进行进一步更大规模的前瞻性队列研究。
尽管有这些限制，我们的元分析也有重要的优势。如前所述，这项荟萃分析提供了迄今为止关于NAFLD与不同部位发生肝外癌长期风险之间关系的最全面和最新评估。本荟萃分析纳入了来自亚洲和美国的大型队列研究的数据，这些数据可能是临床实践中常见的NAFLD患者的准确反映。此外，我们从所有符合条件的研究中采用了标准化的风险估计，以便在各个研究中进行一致的估计组合。最后，虽然不能完全排除合格研究的选择性报告偏差，但我们通过使用严格的纳入标准，尽一切努力排除非常低质量的研究。我们认为，我们的全面搜索使任何发表的报告不太可能被遗漏，漏斗图的视觉检查和正式的统计测试没有显示任何发表偏差。
深入讨论NAFLD可能促进某些肝外癌发展的假定潜在机制超出了本荟萃分析的范围。从病理生理学的角度来看，目前尚不确定NAFLD是否与某些肝外癌的风险增加有关，仅仅是共同代谢危险因素的结果，还是NAFLD本身可能导致肝外癌的发生，与共同的代谢危险因素无关。最近的研究描述了可能将新陈代谢、低级别慢性炎症和癌症发展联系起来的重要途径。44 45越来越清楚的是，肝脏和肠道(即肠道生态失调)共享许多相互内在联系的病理生理途径，并可能有助于增加癌症的发展。46个47然而，尽管现在有证据表明NAFLD与某些肝外癌相关，并且已经探索了许多不同的机制，但将低级别慢性炎症和癌症发展与NAFLD联系起来的确切机制仍不确定。
总之，这项大规模且最新的荟萃分析的结果表明，NAFLD与中位期近6年的某些肝外癌(特别是GI、乳腺癌和妇科癌)发生风险中度增加有关。在大多数研究中，这些风险似乎与年龄、性别、吸烟、肥胖措施和既往糖尿病无关。然而，应该指出的是，符合条件的研究的观察设计不允许证明因果关系。需要进一步的前瞻性和机制研究来阐明NAFLD与癌变增加之间存在的但复杂的联系。特别是，需要进一步的研究来测试NAFLD/肥胖/糖尿病的影响，因为NAFLD、肥胖和糖尿病可能存在相互作用/加性作用，甚至协同作用，以影响某些肝外癌的风险。
数据可用性声明
所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充信息上传。
伦理语句
患者发表同意书
参考文献
补充材料
脚注
贡献者研究理念与设计:AM, GT.数据采集:AM, GP, GB, AC, GT.数据统计分析:AM。数据分析和解读:AM, GT.文稿起草:AM, GT.重要知识内容的关键修改:HT, CDB。所有作者都已阅读并批准了最终版本的手稿。
资金GT的部分资助来自意大利维罗纳大学医学院。国家开发银行得到南安普顿国家卫生研究所生物医学研究中心的部分支持。HT得到了促进老龄化社区血管健康卓越倡议中心(VASCage)的支持，这是一个由奥地利交通、创新和科技部、奥地利数字和经济事务部以及联邦州蒂罗尔、萨尔茨堡和维也纳资助的研发k -中心(卓越技术能力中心(COMET)计划)。
相互竞争的利益没有宣布。
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