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肠道微生物群
原始研究
纵向代谢和肠道细菌的分析孕妇与先前的减肥手术
  1. 齐亚娜阿什利·西1,
  2. Chidimma卡努2,
  3. 谭雅很2,
  4. 朱莉·安妮·凯瑟琳·麦克唐纳1,
  5. 杰里米·K·尼科尔森3,
  6. 贾V李1,
  7. 马克。R。约翰逊2,
  8. 伊莱恩·福尔摩斯1,3,
  9. Makrina D Savvidou2
  1. 1新陈代谢、消化和生殖,医学院,伦敦帝国理工学院,伦敦、英国
  2. 2产科和妇科,切尔西和威斯敏斯特医院生殖发育生物学研究所的新陈代谢,消化和生殖,医学院,伦敦帝国理工学院,伦敦、英国
  3. 3澳大利亚国家现象学中心,健康期货研究所,默多克大学,默多克,澳大利亚西部、澳大利亚
  1. 对应到伊莱恩·霍姆斯的新陈代谢,消化和生殖,医学院,伦敦帝国理工学院、伦敦SW7 2 az,英国;elaine.holmes在{}imperial.ac.uk

文摘

客观的由于全球肥胖率增长和成功减肥的减肥手术,现在越来越多的女性怀孕前减肥过程。本研究调查的程度bariatric-associated代谢和肠道微生物变化在怀孕期间和他们对胎儿发育的影响。

设计并行metabonomic(分子表型出现基于质子核磁共振谱)和肠道细菌(16 s核糖体RNA基因扩增子测序)分析方法用于确定产妇纵向表型与malabsorptive /混合(n = 25)或限制(n = 16)程序,与女性相比,具有类似怀孕初期身体质量指数但没有减肥手术(n = 70)。代谢的后代出生时也进行了分析。

结果以前malabsorptive,但不限制、程序诱导显著变化在孕产妇涉及支链和芳香族氨基酸的代谢途径与降低循环亮氨酸,异亮氨酸和异丁酸盐,增加microbial-associated代谢物的排泄蛋白质腐败(phenylacetlyglutamine,p -甲酚硫酸,硫酸吲哚酚和p -hydroxyphenylacetate)和肠道微生物群的转变。phenylacetylglutamine的尿浓度显著升高malabsorptive病人相对于对照组(p = 0.001),也从这些母亲出生的新生儿尿液中升高(p = 0.021)。此外,产妇malabsorptive手术引起的代谢变化与减少孕产妇胰岛素抵抗和胎儿出生体重。

结论代谢改变与前一个孕妇malabsorptive减肥手术。孕产妇结果这些改变可能是有益的,但高浓度的酚的影响和indolic化合物对胎儿和婴儿健康应该作进一步的调查。

  • 肠道细菌微生物区系
  • 结肠发酵
  • 结肠细菌
  • 胃手术
  • 肥胖手术
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2019 - 319620

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    本研究的意义

    已知在这个问题上是什么?

    • 减肥手术,尤其是malabsorptive类型,改变肠道微生物群和主机的新陈代谢。

    • 减肥手术后怀孕,尤其是malabsorptive过程,与降低孕产妇妊娠期糖尿病的发病率和患病率的增加小胎龄婴儿。

    有什么新发现吗?

    • 我们证明malabsorptive surgery-induced孕产妇肠道微生物群的变化贯穿人的怀孕而怀孕与产妇的身体质量指数,但没有历史这样的手术,并有可能跨代的影响。

    • 肠道微生物的变化malabsorptive病人与怀孕期间增加蛋白质腐败代谢物的排泄。

    它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?

    • 母体吸收不良对胎儿健康的影响需要进一步调查,以确定最合适的类型的减肥手术对生育年龄的妇女。

    介绍

    目前,超过三分之一的女性被归类为超重或肥胖1与肥胖达到全球流行水平。肥胖与一些不良代谢影响导致心血管疾病、代谢综合症、糖尿病和癌症。2减肥手术(BS)已被证明成功的治疗模式持久的减肥和减少与肥胖相关的发病率和死亡率。3 4改变bile流,r排出胃容量,一个natomical肠道重排和改变营养流,v毛绳头箍操纵和调制的enteric肠道激素,统称为勇敢的效果,3个5提出了有助于减肥和糖尿病的机制解决肥胖病人。主要有两种类型的BS:限制性(RES)过程如胃带和套筒胃切除术,减少胃的大小,和malabsorptive /混合(MAL)类型,如bilio-pancreatic转移和Roux-en-Y-gastric旁路,旨在减少热量的吸收。6b已被证明会影响代谢反映改变肠道微生物代谢和变化在改善脂质和糖代谢中发挥作用。7 - 11肠道的贡献mictobiota宿主代谢与代谢控制是行之有效的。微生物降解膳食组件,由主机、未消化的食物分子转化为生物活性代谢物,影响主机药物反应和参与许多稳态过程和信号通路。12日13然而,BS的机制带来代谢效益和潜在作用的微生物在实现这一知之甚少。

    继续积累的证据表明怀孕post-BS是降低妊娠期糖尿病(GDM)患病率和大型孕龄新生儿,但风险较高的小胎龄新生儿和晚期早产与之相比,肥胖妇女怀孕前废话没有。14调查之前的BS对孕产妇的影响表型怀孕期间,我们采用了纵向的代谢(血清和尿液)和肠道细菌(粪便)分析策略使用质子核磁共振(1H NMR)光谱和16 s rRNA基因扩增子序列,分别描述女性与先前的BS (RES和MAL)在怀孕的。针对妇女的资料比较相似的怀孕初期身体质量指数(BMI)和b(国家统计局)的历史。对于队列的一个子集,我们还描述新生儿绳血清和尿液代谢物来评估潜在的世代BS代谢的影响。

    方法

    研究人口、抽样和临床数据

    人口是一个正在进行的前瞻性队列研究的一部分调查孕产妇BS对围产期结果的影响。所有女性给书面知情同意为他们的数据和样品使用。孕妇(n = 47)和没有(n = 118)以前的BS招募从2015年5月到2017年4月在切尔西威斯敏斯特医院(英国伦敦)如前所述。15女性在怀孕期间五个时间点(T1:11+ 0-14年+ 0,T2:20+ 0-24年+ 0,T3:28+ 0-30年+ 0,T4:30+ 0-33年+ 0和T5:35+ 0-37年+ 6周妊娠)和72小时内交货(T6)。母亲的血液(血清)和尿液样本收集每一次访问太阳系时,粪便样本请求T1, T2和T4访问(参见在线辅助图S1和表S1)。一个完整的口服葡萄糖耐量试验(2小时,75克)是由T3和孕产妇计算胰岛素抵抗使用稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR =空腹血清胰岛素(µU / L)×空腹血糖(更易/ L) / 22.5)。估计胎儿体重计算经腹超声扫描T2, T4和T5。在T6,出生体重记录,妊娠的百分位数计算,在可能的情况下,新生儿(绳血清和尿液)收集样品。所有样本存储在未来分析−80°C。研究人口、女性与2型糖尿病的诊断或GDM(由于糖尿病的代谢的影响)和那些流产被排除在外。只有国家统计局参与者体重指数为25 - 50公斤/米2在T1包括匹配的身体质量指数范围包括T1下的肥胖病人。

    代谢分析biofluid样本

    血清和尿液样本准备根据既定的协议。161H NMR光谱上获得力量600 MHz光谱仪(力量BioSpin)后发表的方法16(见在线辅助方法为进一步的细节)。光谱数据的预处理方法是描述在线辅助方法。多变量模型的光谱数据进行软件包SIMCA V.14.1(缝匠肌Stedim生物技术)。主成分分析(PCA)是用来评估在所有时间点和代谢的变化来确定极端异常值为每个时间点排除从监督模型。正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)是用来确定光谱变量(涉及特定的化合物)导致歧视的临床类(两两比较国家统计局,发作和RES组)在每个时间点。歧视性的核磁共振的山峰,代谢物的身份被证实使用统计工具,17 182 d NMR实验和飙升的真实标准(见在线辅助方法)。相对浓度的歧视性的代谢物被集成计算的峰值代表代谢物。下游分析R软件环境中执行。19对于每一个歧视性的代谢物中确定横断面分析,时间序列曲线生成通过花键座方法实现(见黄色氧化汞在线辅助方法),想象他们的行为在不同的组怀孕时间进程。个人至少包括五个数据点。相关分析包括偏相关调整混杂因素是详细的在线辅助方法连同所有R包的列表。缺失的数据被排除在计算。所有p值进行调整(p邻接的)在必要时控制根据Benjamini-Hochberg错误发现率的方法。20.0.05的alpha用于p, p邻接的值。

    肠道细菌群落分析

    粪便样本是随机进行处理和提取DNA在线辅助方法)使用PowerLyzer PowerSoil DNA隔离设备(莫生物)。16 s rRNA基因扩增子测序目标v2 v1地区进行Illumina公司MiSeq平台如前所述。21生读R软件环境中处理19出版后工作流程22其中包括扩增子去噪中实现“DADA2”。23看到在线辅助方法全部细节。功能“素食”R包中被用来计算香农多样性指数(α-diversity)数据稀薄到最低测序深度和Bray-Curtis不同(β-diversity)对数转换数据(pseudocount 1添加到每个值)。集团在β-diversity分离的意义被置换多元方差分析评估。相对丰度的变化进行了测试在每个分类等级从门到属使用Mann-Whitney U测试而丰富的16 s rRNA不同基因序列被确定使用“DESeq2”。24DESeq2的分析,为每个单独的而不是分析数据集中不同的时间点。

    综合分析,代谢和分类数据

    血清、尿液和粪便的数据集之间的关系是模仿使用暗黑破坏神的方法在“mixOmics”。25多个块潜在variable-based方法这是一个旨在识别多个数据集之间的一致性。代谢物重要的整个时间进程(血清:亮氨酸,异亮氨酸,异丁酸盐,d-β-hydroxybutyrate;尿液:phenylacetylglutamine (PAG),p硫酸甲酚(pc)、硫酸吲哚酚(是),pα-ketoisovalerate -hydroxyphenylacetate (PHPA),未知,肌酐)和细菌属的一个子集(对数转换;选择使用至少绝对收缩和选择操作符(套索)处罚方法中实现“mixOmics”)是模仿。采样点为每个单独的,匹配的微生物和代谢物数据得到(T1、T2和T4),包括在模型中。

    结果

    研究对象的特性

    招募的165名妇女在这项研究中,54被排除在纵向剖析由于BMI (n = 36),诊断糖尿病(n = 16)、流产(n = 1)或退出研究(n = 1)。最后研究人群包括111名妇女(国家统计局n = 70, RES n = 16, MAL n = 25)贡献了491孕产妇尿液,394母亲的血液,68孕产妇凳子(在线辅助图S1),54脐带血和28新生儿尿液样本(在线辅助表S1)。两个女人(RES n = 1, MAL n = 1)的贡献只有新生儿样本。所有女性发作组前胃旁路手术而RES组胃束带手术(n = 8)或用套筒胃切除术(n = 8)。孕产妇人口,怀孕特征和人口研究结果(在线辅助表S2)符合我们早些时候报告。15与国家统计局组相比,以前的BS的妇女平均3.7岁,尤其是MAL过程,降低胰岛素抵抗(早些时候T3和交付的小婴儿在线辅助表S2)。在b组中,女性与先前发作过程有较高的术前的身体质量指数与前一个相比RES过程。

    代谢的差异孕产妇和新生儿血清代谢物与减肥手术有关

    清楚MAL的血清代谢之间的差别,但不是RES,参与者和国家统计局参与者被发现在怀孕的第三个三个月(T4和T5时间点;在线辅助表S3)就是明证OPLS-DA模型。血清代谢与b相关的劳动和在最初的三个月和其后三个月不能与对照组差别。血清样本从发作患者获得含有低浓度的不饱和脂质(CH = CH,δ5.31 (m))在T5和脂质组对应C =2C = C(δ2.79 (m)) T4和T5 (在线辅助图S2与国家统计局组相比)。其他代谢差异MAL和国家统计局组织包括(在线辅助表S4)N乙酰基糖蛋白(GlycA),亮氨酸,异亮氨酸,异丁酸盐(MAL)下降和谷氨酰胺,d-β-hydroxybutyrate (MAL)增加。这些代谢物的行为在整个怀孕期间进一步研究单个代谢物使用时间序列分析模型。血清亮氨酸,异亮氨酸和异丁酸盐浓度显著降低发作(n = 12;国家统计局n = 34)在整个时间进程(图1一个),而增加d-β-hydroxybutyrate与过去几周有关怀孕和分娩。GlycA和谷氨酰胺在怀孕期间发作没有显著改变。微分血清代谢物浓度的意义在每个时间点所示在线辅助图S3A。国家统计局和RES参与者之间没有显著差异在任何时间点(在线辅助表S5)。尽管OPLS-DA和时间序列建模显示明确的证据表明,先前的BS影响代谢,主成分分析表明,等离子体构成最大的代谢变化是由于随时间的变化,怀孕期间,无论手术,样本收集T1是明显不同于那些在之后的时间点获得怀孕(在线辅助图S4)。因此没有内在结构与研究小组,在年龄和体重指数明显1H NMR孕产妇血清数据。没有代谢的差异线从新生儿血清在每一个研究小组发现了(在线辅助表S3)。

    Modelling of metabolite concentrations. (A) Time series analysis of discriminatory metabolites with lines representing group mean curves while shaded areas denote 95% confidence bands. Malabsorptive (MAL, blue) patients relative to No bariatric surgery (NBS, purple) controls. (B) Relative concentration of phenylacetylglutamine (PAG) is increased in neonatal urine from the MAL group compared with the NBS or restrictive (RES) groups. NMR peak integrals are reported in arbitrary units (a.u.). *P<0.05 (Mann-Whitney U test); GlycA, N-acetyl glycoprotein; IS, indoxyl sulfate; PCS, p-cresol sulfate; PHPA, p-hydroxyphenylacetate.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    造型代谢物浓度。(A)时间序列分析歧视性的代谢物的直线代表集团的意思是曲线而阴影区域表示95%的信心。Malabsorptive (MAL,蓝色)患者相对于没有减肥手术(国家统计局,紫色)控制。(B)的相对浓度phenylacetylglutamine (PAG)增加新生儿尿液从MAL集团与国家统计局或限制性(RES)组。核磁共振峰积分发表在任意单位(a.u)。*P< 0.05 (Mann-Whitney U测试);GlycA,N -乙酰基糖蛋白;是,硫酸吲哚酚;电脑,p硫酸甲酚;PHPA,p-hydroxyphenylacetate。

    Surgery-associated孕产妇和新生儿尿液代谢物的代谢差异

    类似于血清样本,PCA模型表明,代谢变化的时间变化在整个孕期强于相关研究小组,年龄、体重指数(在线辅助图S4)。尿液样本收集在交付(T6)明显不同于那些在怀孕期间任何时间点。除了内源性变化、药物代谢产物的扑热息痛以及甘露醇药物中的常见成分平板涂布,在T6检测尿液中获得。离群值确定从PCA模型在每个时间点的样品含有高浓度的葡萄糖或药物代谢物和被排除在后续监督模型(在线辅助表S3)。OPLS-DA模型的基础上,国家统计局和RES组之间没有显著差异被发现或RES和MAL组之间在任何的六个时间点;然而,发作患者的尿液代谢与国家统计局组相比均有显著改变早在T1和这种差异持续在怀孕(在线辅助表S3)。最强的歧视性的代谢物(在线辅助表S4和在线辅助图S5)导致发作之间的差异和国家统计局组织host-gut细菌co-metabolites PAG,电脑,是PHPA,以及一位身份不明的芳香代谢物(未知)与pc(基于结构相似1H和13C的变化;在线辅助图S6)。这些代谢物显著升高MAL (n = 14;国家统计局n = 50)患者在怀孕期间(图1一个)。肌酐和α-ketoisovalerate发作病人出现在低浓度;methylmalonate和缬氨酸与发作组没有显著相关课程的时间(图1一个),但在MAL显著降低患者在特定的时间点(在线辅助图S3B)。这些代谢物显著改变在RES组在修正了多个假设测试(在线辅助表S5)。有趣的是,当RES组分为胃带(纯机械)和袖胃切除术(切除与代谢影响胃的一部分),患者PAG和pc袖往往高于患者一个乐队(在线辅助图S7)。孕产妇尿样收集在T6不能歧视任何成对比较OPLS-DA (在线辅助表S3)。然而PAG,代谢物与母亲最大的效应值样本,保留意义在后代的尿液T6 (图1 b)。PAG的相对浓度明显增加从MAL母亲出生的婴儿(n = 4)相比,出生的婴儿从RES (n = 6, p = 0.04)和国家统计局(n = 18, p = 0.021)的母亲,镜像之间的差异观察发作和国家统计局孕产妇样本。

    Gut bacterial alterations in malabsorptive patients. (A) Comparison of Shannon diversity between malabsorptive (MAL) and no bariatric surgery (NBS) groups at 11–14 weeks (T1), 20–24 weeks (T2) and 30–33 weeks (T4) gestation. (B) Principal coordinates analysis of Bray-Curtis dissimilarities between MAL (blue) and NBS (purple) during pregnancy (T1: circle, T2: triangle, T4: square). P value obtained from permutational multivariate analysis of variance test. (C) Taxa that exhibited differential abundance (Mann-Whitney U test; padj<0.05) at more than one time point are plotted. Values are reported in online supplementary table S6. **P<0.01 (Mann-Whitney U test); NS, not significant.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    肠道细菌改变malabsorptive病人。(A)之间的香农多样性比较malabsorptive (MAL)和没有减肥手术(国家统计局)组在11 - 14周(T1), 20 - 24周(T2)和30-33周妊娠(T4)。(B)的主坐标分析Bray-Curtis差异MAL(蓝色)和国家统计局(紫色)怀孕期间(T1:圆,T2:三角形,T4:广场)。P值从置换获得多元方差分析测试。(C)微分展出丰富的类群(Mann-Whitney U测试;p邻接的< 0.05)在多个时间点绘制。值报告在线辅助表S6。* * P < 0.01 (Mann-Whitney U测试);NS,不重要。

    分类母性发作患者的肠道微生物群的变化

    支持这一发现改变microbiota-associated代谢物在发作患者检测到1H核磁共振光谱学、粪便微生物成分从队列的一个子集进行分析。总共68份粪便样本代表39母亲(国家统计局n = 25日MAL n = 14)进行了研究。排除一个孕产妇国家统计局样本由于测序深度较低(2181年阅读),高质量的平均数,paired-end 16 s rRNA每个样本基因扩增子序列是22 405 (±5535 SD)与最低的967测序深度。

    以前的女性表现出更强的α-diversity MAL手术,甚至更多的不同的类群有分布,而国家统计局组织但这只是统计上显著的在怀孕的第三个三个月(图2一个)。β-diversity分析比较两两差异样本显示发作患者明显(p = 0.001)从国家统计局组肠道微生物群在怀孕(图2 b)。发作的病人可以区分的相对丰度的增加大肠杆菌、志贺氏杆菌,链球菌和肠球菌属和这些变化体现更高的分类排名(图2 c)。的相对丰度的增加罗思氏菌属和它的家人微球菌科也观察到。Anaerostipes是唯一属中发现显著降低发作组的相对丰度在多个时间点。只有类群丰富展出微分MAL小组包括在多个时间点图2 c,但分类单元显示组之间的差异在一个单一的时间点在怀孕期间详细在线辅助表S6。微分大量扩增子序列层面上研究了序列分配到属链球菌、肠球菌,大肠杆菌、志贺氏杆菌和罗思氏菌属。物种对席尔瓦作业进行了比较26和RDB27数据库。从25 16 s rRNA基因序列(大肠杆菌、志贺氏杆菌n = 11,链球菌n = 12,肠球菌n = 1,罗思氏菌属n = 1)显著高于中丰度发作患者(在线辅助表S7),下面的物种鉴定:大肠杆菌,唾液链球菌,前庭神经链球菌、变形链球菌和链球菌parasanguinis。

    综合分析表型

    来确定观察到MAL签名是互补的整个数据集,一个综合的方法被用来模拟细菌(n = 68)和代谢(血清n = 60;一起尿n = 66)的数据。临床类可以歧视在第一个组件模型的尿液和粪便的数据集,而这种差异并不明显血清数据(图3一)。尿液PAG、pc和浓度是高度相关,对模型的贡献最高其次是亮氨酸、异亮氨酸(也高度相关)和异丁酸盐(图3 b)。PAG,电脑是最相关的链球菌、肠球菌,大肠杆菌、志贺氏杆菌,罗思氏菌属和Holdemanella(图3 c)。这个集群中的变量也有很强的负相关血清亮氨酸,异亮氨酸和异丁酸盐。Anaerostipes,唯一的属,大量减少发作组与PAG负相关,pc,但积极与亮氨酸,异亮氨酸和异丁酸盐(图3 c)。

    Integration of serum, urine and faecal profiles. (A) Scores plots showing samples from each data set projected in latent space. Clinical classes are discriminated along component 1. (B) Variables are plotted (coloured by biofluid) where each point represents the Pearson correlation between that variable and each component. High correlations with either component (|r|≥0.5) are BOLD and labelled. (C) Pearson correlations (|r|≥0.5) between variables in different data sets along component 1 are plotted. NBS, no bariatric surgery; MAL, malabsorptive; alpha-KIV, α-ketoisovalerate; D-beta-HB, d-β-hydroxybutyrate; IS, indoxyl sulfate; PAG, phenylacetylglutamine; PCS, p-cresol sulfate; PHPA, p-hydroxyphenylacetate.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    集成的血清、尿液和粪便概要文件。(A)得分图显示每个样本数据集投影在潜在的空间。组件1临床类是歧视。(B)变量绘制(由biofluid彩色),每个点代表之间的皮尔逊相关变量和每个组件。高相关性与组件(r | |≥0.5)是大胆和标签。(C)皮尔逊相关性(r | |≥0.5)之间的变量在不同的数据集组件1绘制。国家统计局,没有减肥手术;MAL malabsorptive;alpha-KIVα-ketoisovalerate;D-beta-HB d-β-hydroxybutyrate; IS, indoxyl sulfate; PAG, phenylacetylglutamine; PCS,p硫酸甲酚;PHPA,p-hydroxyphenylacetate。

    代谢轮廓和临床结果

    斯皮尔曼相关系数(ρ)计算评估孕产妇代谢物的相对浓度之间的关系和临床测量(孕产妇:空腹胰岛素、空腹血糖在T3和HOMA-IR测量;新生儿:估计胎儿体重(以T2, T4和T5)或出生体重百分位数,与孕龄交付)。在怀孕、尿host-microbial co-metabolites PAG和pc与孕产妇HOMA-IR负相关和空腹胰岛素而支链氨基酸(主要是T2)正相关(图4)。PAG和pc相对浓度在T2, T5和未知,,和PAG T6也负相关与婴儿的体重百分位数在相应的时间点。部分相关性控制母亲的年龄和体重指数对孕产妇的影响测量的影响以及产妇年龄、BMI和HOMA-IR出生体重百分比报告在线辅助表S8,但这些混杂因素没有改变整体的结果。重要的是,这些代谢物的浓度不相关(在线辅助图S8)与体重的下降的百分比或BS和观念之间的时间间隔(从12个月到11年不等我们的队列)在发作患者中,这表明表型是持久的。

    Relative concentrations of metabolites correlate with maternal insulin resistance and fetal/birth weight. Spearman’s correlations between clinical measurements (red) and metabolite relative concentrations. Correlations plotted are significant (padj<0.05). Values are reported in online supplementary table S8. Negative correlations are denoted by dashed lines. Urine metabolites are denoted by black borders. FW/BW, estimated fetal weight or birth weight; Ile, isoleucine; IS, indoxyl sulfate; Leu, leucine; MFI, maternal fasting insulin; MIR, maternal HOMA-IR; PAG, phenylacetylglutamine; PCS, p-cresol sulfate.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    相对的代谢物浓度与孕产妇胰岛素抵抗和胎儿出生体重。斯皮尔曼之间的相关性临床测量(红色)和代谢物的相对浓度。绘制的相关性显著(p邻接的< 0.05)。值报告在线辅助表S8。用虚线表示负相关性。尿液代谢物是用黑色的边界。弗兰克-威廉姆斯/ BW,估计胎儿体重或出生体重;Ile异亮氨酸;是,硫酸吲哚酚;低浓缩铀,亮氨酸;小额信贷机构,母体空腹胰岛素;米尔,孕产妇HOMA-IR;PAG, phenylacetylglutamine; PCS,p甲酚硫酸。

    讨论

    我们的研究结果表明,怀孕后MAL减肥过程的特点是孕产妇和新生儿代谢改变与怀孕没有这样的手术。尤其是女性与先前MAL手术较低血清浓度的支链氨基酸(亮氨酸和异亮氨酸)和支链脂肪酸(异丁酸盐)和更高浓度的尿中排出host-microbial co-metabolites蛋白质腐败(PAG、pc和PHPA)。这个签名是与肠道微生物群的变化包括增加细菌属的相对丰度肠球菌,链球菌,埃希氏杆菌属/志贺氏杆菌和罗思氏菌属以及减少Anaerostipes。观察到MAL-associated反向代谢的变化也与孕产妇胰岛素抵抗和后代的重量,表明先前MAL手术可能对怀孕都有有利和不利影响。关于RES集团,我们假设这些患者,特别是那些与先前的套筒胃切除术,代表一个中间表型由于降低吸收不良的风险由这些程序和不那么极端的变化对胃肠道环境可能导致较小的改变肠道微生物组。28

    我们的结果评估BS对孕产妇的影响粪便微生物组成与先前的发现是一致的在没有怀孕的人发作,但不是RES,手术导致的相对含量增加杆菌和Gammaproteobacteria(包括属肠球菌,链球菌和埃希氏杆菌属)以及相关的粪便代谢物28;两类丰度呈正相关产品的蛋白质发酵。研究一贯表明肠道细菌签名的兼性厌氧菌和oral-associated细菌BS(主要是MAL)患者的相对丰度的增加肠道菌是最一致的跨多个研究人类细菌标记7 8 10 - 30和动物。11日31日这种转变在肠道微生物群落结构被认为是,至少部分,因此增加的氧气和pH值在消化道的解剖重排后MAL手术。30 32肠道菌是革兰氏阴性,通常出现在非常低的密度(< < 108在正常的肠道CFU / g),但这些细菌的丰度增加,其中一些是已知病原体,相关与炎症性肠病和结肠癌。33这凸显了需要了解的机制改变对孕产妇和新生儿代谢和减肥微生物可以影响下游的健康。

    增加尿microbial-associated代谢物的浓度MAL BS已报告后的动物11 34在一个人类的研究只有两个肥胖病人。9碳水化合物是首选的能源微生物存在于大肠。35然而,我们假设MAL条件不仅改变了胃肠道环境导致微生物群落的改变也会导致更多的未消化的蛋白质到达大肠36和这两个因素可能导致从碳水化合物转移到蛋白质的新陈代谢。由肠道细菌发酵的蛋白质,或腐败,在结肠内被普遍认为是对健康有害的。37肠道细菌代谢的芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸)结果生产酚类和吲哚,38炎症和潜在的有毒化合物。39 40细菌新陈代谢的苯丙氨酸和酪氨酸酶是必要乙酸苯酯和酚类化合物p分别甲酚和吲哚色氨酸的代谢。吲哚和p甲酚硫酸是和电脑,分别在排泄而乙酸苯酯转化为PAG由宿主代谢。PHPA酪氨酸降解通路中的一个中间,但也是由乙酸苯酯。38肠球菌种虫害包含必要的苯丙氨酸和酪氨酸酶代谢;大肠杆菌参与酪氨酸代谢。41两个物种也被称为吲哚生产商。42虽然链球菌可能不直接参与这些代谢产物的形成,它确实有蛋白水解活动43并可能导致观察到的表型通过氨基酸可以从膳食蛋白质。据我们所知,这是第一次报告的upregulation宿主co-metabolism芳香族氨基酸post-MAL手术。先前的报道表明,肠道微生物群MAL BS后转移到蛋白质腐败10 28 29但是,专注于粪便样本,这些通路的主机组件被忽视了。缺乏饮食数据,我们不能排除这样一种可能性,即MAL代谢表型结果增加蛋白质的摄入量。然而,蛋白质营养不良和偏狭post-BS的报告44 45表明高蛋白摄入不太可能在这些患者。成反比PAG / pc和BMI报道虽然adipiosity和肠道微生物群之间的关系仍在争论。46其他报告,与我们的数据协议,确认没有怀孕BS患者的支链氨基酸的浓度降低,支持我们的假设,即蛋白质代谢在这些人改变。支链氨基酸曾与肥胖相关胰岛素抵抗有关。47-50

    我们的数据表明PAG和电脑,或各自的代谢途径,也与减少孕产妇BS后胰岛素抵抗有关。我们注意到最近的讨论围绕在肥胖病人口服葡萄糖耐量测试的适用性和已经修订我们的方法。尽管这个警告,可想而知,肠道微生物群在胰岛素抵抗中发挥作用。49 51我们找到的逆相关性产妇尿host-microbial co-metabolites和胎儿出生体重/表明,母体代谢变化也可能与这些女性的风险提供小胎龄新生儿。虽然从孕产妇营养不良导致吸收不良可能导致胎儿生长下降,下游的代谢吸收不良的后果也值得进一步调查最终代谢产品的潜在毒性。它也表明,尿液中含有较高水平的电脑主机表明减少硫酸盐化作用能力,提出了重要的竞争类似反应,即对乙酰氨基酚解毒,也需要排泄之前硫酸盐化作用。52应当追究这些患者的药物动力学,尤其是在怀孕期间,鉴于发作患者尿液中含有较高水平的两个硫酸化合物(pc)。

    怀孕可以诱发大量的时间改变生理和新陈代谢53 54根据不断变化的生理需求的母亲对胎儿生长的需要。然而,BS对代谢的系统效应叠加在代谢景观的变化,可以清楚地观察到代谢表型。GlycA,增加与系统性炎症相关的代谢物,在前两个三学期制,但仍低于发作患者在怀孕后期表明这些女性较低等级的妊娠相关炎症与肥胖女性相比,没有废话。50 55激烈的代谢变化也可以看到在所有组的交货时间可能由于代谢影响的劳动过程和蒙面手术相关的差异。56(有趣的是,尽管预防性使用抗生素在交付给59%的女性),PAG尿液中检测出新生儿出生后不久就和浓度明显高于女性的出生之前MAL手术相比,国家统计局的后代女性。虽然这个结果应该谨慎对待由于低的新生儿的数量登记在这项研究中,它表明修改后的产妇档案转移到后代。独立研究需要进一步验证的generalisability与长期随访观察婴儿是否这个新生儿代谢表型的维持,以及它如何影响他们的未来肥胖症和糖尿病的风险。b不是一个适当的干预在人口规模但实益生理学改变的识别可能允许开发有针对性的干预措施,旨在专门调制的关键途径。

    确认

    作者要感谢伊万·塞拉诺孔特雷拉斯博士的援助进行2 d NMR光谱。我们还想承认,支持在乌鸦STRATiGRAD博士训练计划和支持JVL医学研究委员会新研究员格兰特(P62104)和欧洲研究委员会开始格兰特(P61481)。嗯是西方支持的澳大利亚政府总理的科学奖学金计划。基础设施支持国家健康研究所提供的是帝国的生物医学研究中心与肠道健康的主题。

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    补充材料

    • 补充数据

      仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。

    脚注

    • 推特@kiana_a_west

    • 乌鸦和CK同样起到了推波助澜的作用。

    • 贡献者嗯,MDS, JVL和MRJ设计的研究。CK和TM招募了病人和biospecimens收集。在乌鸦、CK和JAKM进行了实验。乌鸦的分析数据。所有作者贡献的解释结果。乌鸦,MDS和嗯写的手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。

    • 资金这项研究是支持部分由承担(英国慈善机构注册号码:1167073)。

    • 免责声明资助机构没有贡献的设计研究中,收集、分析、解释数据或写作手稿。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 病人同意出版不是必需的。

    • 伦理批准这项研究是伦敦西部的研究伦理委员会批准的(没有:14 / LO / 0592)。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。

    • 数据可用性声明合理的请求数据。原始测序数据可用在公共、开放获取存储库:序列读取存档下BioProject PRJNA493625。合理的请求原始NMR数据是可用的。所有预处理数据和代码复制结果可用在公共、开放获取存储库:GitHub (https://github.com/ka-west/PBS_manuscript)。R脚本还包含与“knitr”创建一个pdf文件(见在线补充方法)。