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基础科学的最新进展
从纳什的起源到代谢脂肪肝的未来
  1. Andreas现1,
  2. 蒂娜Tiniakos2,
  3. 赫尔穆特•德克3,
  4. 迈克尔·特劳纳4
  1. 1肝脏病学,医学系的二世,维尔茨堡大学医院,维尔茨堡,拜仁、德国
  2. 2病理学系,Aretaieion医院、医学院、国家大学& Kapodistrian雅典,雅典,希腊和转化和临床研究所;医学科学教师,纽卡斯尔大学,泰恩河畔纽卡斯尔、英国
  3. 3病理研究所,格拉茨医科大学的,格拉茨,施泰尔马克、奥地利
  4. 4胃肠病学和肝脏病学,医学系的三世,维也纳医科大学,维恩,维恩、奥地利
  1. 对应到安德烈亚斯:教授,医学中心,肝脏病学分工,维尔茨堡大学维尔茨堡,拜仁,德国;Geier_A2在{}medizin.uni-wuerzburg.de

文摘

非酒精脂肪肝(NAFLD)已成为全球慢性肝病的最常见原因。理解病理和分子特征从首次描述疾病实体的定义,分类和分子表型是至关重要的适当的临床管理和研究这个复杂的疾病。我们概述通过近二百年的临床研究开始作为一个模糊的来历不明的疾病实体在19世纪最频繁的今天,积极研究肝脏疾病。临床酒精肝病之间的歧视和非酒精性脂肪肝是不常见的,直到1950年代末,可能导致接受非酒精性脂肪肝作为长时间的代谢性疾病实体。虽然“脂肪肝肝炎”一词最早出现在1962年,1980年,这个词的非酒精性脂肪肝(NASH)创造和组织病理学特点,今天仍然有效的定义。2005年纳什临床研究网络得分是第一个在全球范围内接受全面系统的分级和分期非酒精性脂肪肝,还用来semiquantify主要组织学特征。2021年,肝活检仍然是唯一的诊断过程,可以可靠地评估纳什的存在和早期纤维化但增加努力向非侵入性检测和分子分类的非酒精性脂肪肝亚型。

  • 脂肪肝
  • 纤维化
  • 遗传学
  • 肥胖
  • 分子病理学
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2020 - 323202

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    关键信息

    • 肥胖已经注意到在古代但脂肪肝疾病实体19世纪早期才为人所知。

    • 之间的因果关系肝脂肪堆积和纤维化的发展已经观察到1839年之后,微观发现脂肪变性的发展接近炎症存款和疤痕。

    • 酒精和非酒精脂肪肝之间的临床歧视直到1950年代(NAFLD)罕见。后经皮活检的引入,脂肪肝和糖尿病协会越来越明显。

    • “脂肪肝肝炎”一词最早出现在1962年在德国文学这个词的非酒精性脂肪肝(NASH)于1980年创造,由脂肪变性的组织病理学特点,小叶炎症、肝细胞损害和膨胀,最终,Mallory-Denk身体的外观。

    • 系统分级和分期脂肪变性和纤维化,出现于1950年代,但纳什临床研究网络得分在2005年是第一个在全球范围内接受组织学评分系统,解决了非酒精性脂肪肝的全谱。

    • 肝活检仍然是唯一的诊断过程,可以可靠地评估纳什的存在和早期纤维化但增加努力向非侵入性检测和分子分类疾病亚型。

    介绍

    非酒精脂肪肝(NAFLD)包括一个广泛的肝损伤,从副功拜(简单的脂肪变性;过多的祷告),非酒精性脂肪肝(NASH)的炎症和肝细胞损伤先进肝纤维化、肝硬化。1尽管非酒精性脂肪肝组织病理学类似于酒精肝病(ALD)的临床背景是不同的。非酒精性脂肪肝被认为是代谢综合征的一个组件,包括肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病,高血压和dyslipidaemia。“多个平行的支安打”假说描述这种复杂疾病的发病机理从简单的脂肪变性到肝病。2 3非酒精性脂肪肝的影响全球总人口的-24%,10%是慢性肝病的最常见原因。4

    全世界的肥胖病人数量从1975年到2018年增长了两倍。5引进工业化食品富含高果糖玉米糖浆(HFCS)在1960年代末之际,肥胖的发病率的增加,糖尿病和代谢综合征。布雷等6首次提出,高果糖玉米糖浆可能与肥胖直接相关。6然而,仍需要小心控制的长期研究证实高果糖玉米糖浆在代谢syndrome-related疾病的病原学的作用,如非酒精性脂肪肝。7给定的频率患者肥胖、代谢综合征和非酒精性脂肪肝,值得注意的是,这种疾病实体已经被大多数临床医生忽视了很长一段时间,除了一些先锋,病理学家,第一次描述了150多年前的临床和病理特征。甚至早在30年前,纳什是熟悉的只有一小部分专家和医学词汇的术语并不存在,直到1980年。今天,非酒精性脂肪肝的临床社会缺乏认识导致缺乏NASH-specific药物和可靠的生物标志物。时代已经来临,在近200年的临床研究的开端纳什是一个模糊的来历不明的疾病实体在19世纪最频繁的今天,积极研究肝脏疾病。

    解剖之前

    肥胖一直存在于人类,推定地,因为欧洲旧石器时代。这是说明了雕塑发现整个欧洲,通常被称为“维纳斯雕像”。最显著的例子是金星Willendorf(公元前000)在奥地利多瑙河谷(图1一个)。8在新石器时代(公元前7000 - 3000),粘土肥胖的女性雕像仍受欢迎在地中海区域(图1 b)。9同样,在古埃及,撒哈拉以南非洲的部分地区,中国和南太平洋岛屿,肥胖被认为是成功的标志,繁荣和健康,隐含的女性生育能力。10

    Venus figurines of obese women. (A) Venus of Willendorf. The figurine is estimated to have been created around 30 000 BC in the Austrian Danube Valley near Krems and is displayed at the Museum of Natural History, Vienna, Austria (Natural History Museum Vienna, with permission) (B) Neolithic Venus figurine. Clay naturalistic figurine of a seated obese woman from Farsala, Thessaly (Athanassakeion archaeological museum of Volos, Greece with permission of the Hellenic Ministry of Culture and Sports/Archaeological Resources Fund) middle Neolithic period 5800–5300 BC.9
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    维纳斯雕像的肥胖女人。(一)Willendorf金星。创建了小雕像估计大约30期公元前000年在奥地利多瑙河谷附近,显示自然历史博物馆,维也纳,奥地利(维也纳自然历史博物馆,许可)(B)新石器时代的维纳斯雕像。粘土自然Farsala小雕像的一个坐着的肥胖妇女塞萨利(Athanassakeion考古博物馆沃洛斯,希腊同意希腊文化部和体育/考古资源基金)中间5800 -公元前5300年的新石器时代。9

    在古代,肥胖首先被视为一种病理状态与宴会和活动相关的印度医生Susruta(公元前六世纪左右)。肥胖及其并发症和治疗阿育吠陀经典文本中描述。11在欧洲,希波克拉底的科斯(公元前460 - 377),认可的主要健康营养的重要性。12日13后来,盖伦的帕加马(公元129 - 216)描述肥胖作为一种疾病,他称为“polysarcia”。13日14虽然盖伦有关肥胖的病理生理学的观点已经过时,他的一些治疗方法,如饮食和锻炼有关。14

    临床诊断和解剖的时代:术语“脂肪变性”

    脂肪肝并不被认为是一种疾病实体,直到19世纪早期。第一个解剖系列显示肝脂肪变性人口三分之一的法国和德国的影响与女性的优势。15 - 17日肝脂肪变性的最高频率在1800年代被肺结核患者中观察到影响。15日17日至19日庆祝1825年,第一版路易的解剖学和病理学教材包含最早使用术语“鹅肝”(脂肪肝)。15 20脂肪的变化肝硬化被艾迪生发现早在1836年他提出了“脂肪肝”这个术语在英语医学词汇。21当时,自由脂肪组织沉积在肝实质、网膜和肠系膜被认为是肝脂肪变性的病因学。19肝脂肪堆积和纤维化发展之间的因果关系是在1839年第一次维也纳病理学家Rokitansky认可的。22

    1856年,雷利查斯区分肝脏仅仅是大量的脂肪,一个经历了脂肪变性。17一般的可逆性的肝脂肪变性后的饮食变化也是认可的。17此外,发展终端阶段与“颗粒”(肝硬化)肝腹水和观察脾肿大和肝衰竭是称为“鹅不活跃”。18日23

    有趣的是,它已经被雷利查斯微观肝脂肪变性的发生接近炎性浸润、纤维化(图2)。17相比之下,简单的脂肪沉积的细胞没有改变其他角色的定义为“脂肪浸润”。这种区别类似于区分平淡脂肪变性(副功拜)和进步脂肪肝(纳什和超越)今天使用。到19世纪末,肝炎被接受为“第二阶段”因此代表在非酒精性脂肪肝疾病的早期识别谱。24

    Historical pathology specimen of a fatty liver from T. Frerichs, Atlas of Pathological Anatomy (Part I, 1861) (A) ‘fatty liver of an advanced grade’. Massive steatosis sparing the vincinity of the central veins; (B) cut surface with pale-yellow parenchyma; (C) after removal of the fat by boiling in ether, only meshes formed by the vessels remain.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    历史脂肪肝的病理标本t·雷利查斯阿特拉斯的病理解剖学(第一部分,1861)(a)“脂肪肝的高级等级”。大量的脂肪变性爱惜vincinity中央静脉;(B)切割面与淡黄色的实质;(C)在乙醚去除脂肪的沸腾之后,只剩下网格形成的血管。

    雷利查斯描述的膨胀细胞17虽然Lereboullet25创造了这个词“混浊肿胀”。26类似于现在的形态描述被认为是肝细胞膨胀。脂肪变性的评分,评估作为影响肝细胞的比例,建立了雷利查斯。17

    这些尸体解剖材料进行了组织学观察。临床诊断只能在体内通过触诊肝脏肿大的圆形的边缘。16脂肪肝的临床协会与糖尿病和肥胖是由胡椒27Bartolow,28分别。

    病理分级和临床疾病的描述:首先活检系列

    脂肪肝最早期的报告来自病理学家。29日汉森,速记纪念医院的医生在哥本哈根,丹麦描述肝肿大由于糖尿病患者脂肪堆积30.但康纳,病理学家在加州大学旧金山,美国在1938年描述糖尿病脂肪肝疾病的组织病理学特点及其与肝硬化的发展首次表明一个病原学的链接31日许多其他的研究阶段。在1950年代,可能链接(s)和病态肥胖脂肪肝进行了讨论。32 33

    肝活检对脂肪肝的评估很少表现在1950年之前,常常被临床医生自己。评估的连续切片脂肪肝始于1950年代初,记录潜在的进步性质的疾病。品种马非常一秒肝脏活检的引入Menghini在1950年代末导致经皮活检作为一个常规的快速传播过程。39

    在这段时间里,脂肪肝和糖尿病协会变得越来越明显,大部分活检系列包括糖尿病患者。40然而,退化之间的歧视和非酒精性脂肪肝是不常见的,许多调查人员分析mixed-patient军团。38

    值得注意的是,系统分级和分期脂肪变性和纤维化在1950年代不同于当前的标准。在1950年代,肝脏脂肪变性被认为在10%以上(现在5%)的实质细胞fat-ladden。接受分级规模从1级(10%脂肪变性)延长到4级(接近100%)。41糖尿病患者脂肪变性的患病率在60%左右42-44相比之下,non-diabetes患者中18%到36%之间。42 43

    有重大差异的文献关于先进的肝纤维化、肝硬化的发病率和“肝硬化”或“门户肝硬化”条款被用作同义词先进的纤维化。纤维化分期规模范围从1,表示增加门静脉周的结缔组织扩展到小叶,到第四阶段,肝小叶结构的严重失真。波普尔提出阶段模拟类似于当前纤维化分期系统。38他得出结论,分隔板(阶段B开始阶段C连接)是肝硬化形成的基本机制。

    从世纪之交,直到1955年,一般解剖系列在美国发现连续增加肝硬化的患病率从13%降至约20%,大多数代表“脂肪营养类型”包括酒精和过多的祷告。44肝硬化在糖尿病的患病率解剖系列在1930年代到1950年代范围从12.7%到44%,表明先进的纤维化是糖尿病患者控制不好频繁。40 42 45在平行于这些观察,连续增加原发性肝细胞癌在脂肪营养肝硬化的注意从而完成非酒精性脂肪肝的全谱今天是赞赏。44

    关于脂肪肝疾病的病理生理学,mitochondriopathy于1952年第一次描述了法国系列的肝脏活检。37作为线粒体功能障碍的病理联系,作者观察到线粒体变性和rarefication进步的疾病。Megamitochondria肝细胞内纳什目前被视为形态的线粒体功能障碍;事实上,非酒精性脂肪肝和纳什可以视为线粒体疾病的重要的线粒体功能障碍及其作为活性氧(ROS)的来源。46个47

    试图关联clinico-chemical测试结果与肝脏组织学失败,尤其是贫穷疾病早期阶段的结果。35 40 43 48频繁,介绍了常规肝转氨酶检测之前,即使是四种不同的组合肝功能测试是正常的。42

    纳什的定义:“肝病”的出现

    二战后出现的营养过剩,增加肥胖和相关疾病的临床意义,关注最终指向非酒精性脂肪肝作为代谢综合征的一部分。49个50随着时间的推移,它变得越来越明显,非酒精性脂肪肝的基本病理生理学是酒精性脂肪变性的根本不同。泰勒在奥地利的维也纳表明脂肪变性影响肥胖受试者的一半,而900的频率在一个随机系列肝活检是26.5%。51糖尿病患者脂肪变性的程度与肥胖的程度。52虽然此前的研究发现糖尿病患者肝硬化的发病率增加,41 53泰勒曾明确指出“cirrhotogenic糖尿病的作用”。50

    “脂肪肝肝炎”这个词作为一个代理“肝病”最早出现在1962年的德国文学来描述脂肪肝与坏死性炎症。49这一开创性的论文里,泰勒描述存在炎性浸润后排除并发疾病,这可能是负责病理图片。他早期的报告肝病包括独立的一系列酒精和不含酒精的病因学,突显出在组织病理学的外表相似,但不同的临床过程。即使在今天,我们的斗争实质重叠在现实生活中,所反映的新出现的缩略词,如“两个”的BASH和BAFLD ALD和非酒精性脂肪肝。

    组织病理学研究肥胖或糖尿病患者肝脏疾病症状28 54 - 70记录损伤肾上腺白质退化症患者目前诊断为已知的副功拜/纳什。71年

    尽管相当大的相似之处,非酒精性脂肪肝/纳什和退化在某些形态方面有所不同。例如,中央静脉阻塞病变通常缺席在非酒精性脂肪肝/纳什与退化,大量存在的,大,格式良好,Mallory-Denk身体(mdb)与周围的中性粒细胞浸润(有卫星)指向一个与酒精有关的病因学。72 73以前,别人的假设产生观察炎性变化可以引起其他发病的影响。35泰勒承认炎症发展独立于脂肪变化的程度,他第一次使用术语“酒精”。74 75随着时间的推移,这个词“脂肪肝肝炎”得到更广泛的接受。54

    英语中“纳什”一词是由从梅奥诊所尤尔根•路德维希,罗彻斯特,明尼苏达州,美国1980年,定义了“迄今为止未具名组织学上类似酒精性肝炎的肝脏疾病,也可能发展为肝硬化。76年然而,“不含酒精的”一词已经在欧洲和日本作者使用来描述这种疾病患者。63 77梅奥团队描述了组织病理学特征的特点是小叶肝炎的存在,与混合炎性浸润灶性坏死,在大多数情况下mdb和纤维化。第一次这种疾病已经明显与病理生理情况下的肥胖和糖尿病等并发症。1988年,泰勒说“膨胀”这个词以前所谓的混浊肿胀受损肝细胞完成今天纳什标准的评分系统。75年不过,在1990年,术语“脂肪肝肝炎”和“肝病”。78年这些描述的研究引发了指数增长自1980年纳什(图3)。最近,这个术语代谢dysfunction-associated脂肪肝(MAFLD)提出了强调这个协会,但是不幸的是它也可能包括其他形式的代谢肝病与脂肪变性。1

    Numbers of annual PubMed/MEDLINE references for the term ‘NASH’ from 1980 to 2019. References were identified for the search term ‘NASH’ (excluding author names), accessed on 8 April 2020. NASH, non-alcoholic steatohepatitis.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    数量的年度PubMed / MEDLINE引用术语“纳什”从1980年到2019年。引用被确定的搜索词“纳什”(作者名除外),2020年4月8日访问。纳什,非酒精性脂肪肝。

    纳什是一个进步的障碍,其特点是脂肪变性,肝细胞损伤,与小叶中心的小叶炎症和纤维化(带3)的损伤模式在成人患者(图4)。在儿科纳什,门户的优势特征病变或混合形式比欧元区更频繁3模式就是平民在年龄较大的儿童。79年小叶一起由中性粒细胞和单核细胞浸润,扩大轻轻“膨胀”肝细胞染色,通常稀薄的细胞质和细胞核深染,核仁增大是纳什的决定性诊断功能;他们通常,但并非总是如此,含有不规则的嗜酸性细胞质内含物类似mdb。80 81mdb,然而,没有特定的纳什,也可能发生在其他慢性肝脏疾病,如慢性淤胆型和代谢紊乱,肝细胞癌(HCC)。82 83mdb,最初在1911年描述马洛里,病理学家在波士顿城市医院,妈,美国在酒精性肝硬变,84年显示一个不规则丝状超微结构和组成部分退化,错误折叠和交联角蛋白(特别是角蛋白8),泛素,压力和适配器蛋白质sequestosome1 / p62,热休克蛋白,揭示了化学和免疫组织化学分析。81 - 83减少甚至消失的角蛋白中间丝细胞骨架,通过免疫组织化学方法显示,是膨胀肝细胞的特征,可能会影响细胞的稳定性和细胞内组织;受损的蛋白质的分泌能力和保留和液体也可能参与进来。82 85角蛋白系统的干扰肝细胞生存能力和功能造成不利影响,因为角蛋白被认为是“细胞的守护者”。形态学,膨胀肝细胞像应激(氧化)衰老细胞异常压力的蛋白质的合成(角蛋白、热休克蛋白p62和其他人)是适应和生存策略。他们可能导致炎症和纤维化。83 86

    Histology of steatosis and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). (A) Macrovesicular steatosis. The hepatocytes are distended by large fat droplets; chromotrope-aniline blue, x200. (B) NASH characterised by ballooned hepatocytes with lightly stained cytoplasm, some of them containing indistinct cytoplasmic inclusions resembling Mallory-Denk bodies (MDBs; arrows); H&E stain, x200. (C) NASH with ballooned hepatocytes, some of them containing MDBs (arrows) most hepatocytes are surrounded by pericellular fibrosis (blue RIMs around hepatocytes); chromotrope-aniline blue stain x200. (D, inset) Immunohistochemistry using antibodies to sequestosome1/p62 reveals p62-containing MDBs (red), x200.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    组织学脂肪变性和非酒精性脂肪肝(NASH)。(一)微小脂肪。肝细胞膨胀大脂肪滴;chromotrope-aniline蓝色,x200型。(B)纳什的特点是膨胀与轻细胞质染色肝细胞,其中一些包含模糊细胞质内含物类似Mallory-Denk身体(mdb;箭头);他走时污点,x200型。(C)纳什膨胀肝细胞,其中一些包含mdb(箭头)大多数肝细胞包围pericellular纤维化(蓝色钢圈周围肝细胞);chromotrope-aniline蓝色污点x200型。插图(D)免疫组织化学使用sequestosome1抗体/ p62揭示p62-containing mdb(红色),x200型。

    到了1990年代,现场准备进一步研究这个新任命的临床过程,旧的疾病。很快真相大白,纳什不仅仅是肥胖女性糖尿病患者的疾病。87年培根等美国密苏里州圣路易大学医院的描述大部分男性和非肥胖患者正常的血糖和血脂水平的群体。这份报告强调“需要考虑纳什作为一个明确的诊断可能扩大组患者。87年而早些时候报道形容这种疾病实体,而良性和缓慢进步的障碍,88 89纳什已经明确的进步自然人群的分析相结合,在43%的患者纤维化发展。87 - 89这些观察然后挑战纽卡斯尔大学的小组,英国观察正常肝酶在大多数非酒精性脂肪肝患者和没有发展为肝硬化或liver-related死亡的平均随访11年。90年这一挑战进一步支持的观察在一群1515病态肥胖患者肝硬化发病率仅为3%,尽管80%的脂肪变性。91年到1990年代末,病理生理学研究啮齿类动物和人类支持特定事件的重要性,如氧化应激和endotoxin-mediated NASH患者细胞因子释放引起坏死性炎症的发展。92年仍然困惑可能因素是由于“纳什”一词是经常使用的不是肝病组织病理学的特定上下文。93年

    肝酶被引入常规自动化测试平台,调查显然健康异常患者肝脏血液测试成为一个相关的问题。90年两种不同种类的成人非酒精性脂肪肝患者出现了:那些简单的脂肪肝有良好的预后和那些进步纳什和纤维化。93年贫穷的结果更频繁地观察患者的不断膨胀,mdb或纤维化。94年Matteoni等从梅奥诊所表明,20%以上的这些损伤和炎症发展肝硬化患者在10年随访相比之下只有4%的那些简单的脂肪变性。94年

    2000年初,第一个研究儿科NAFLD记录在3%的情况下发展为肝硬化。95 96大多数情况下是代谢综合征相关病原学的但有些人由于遗传综合征的特点是肥胖和胰岛素抵抗。71 97第一个解剖组织学研究,进行了加州大学圣地亚哥,美国2006年,显示儿童脂肪肝的患病率为9.6%。98年

    尽管新兴意识专业肝脏中心,令人惊讶的是几乎没有人关注他们,纳什在常规临床实践。93年持续的挑战之一是缺乏一个可预测的关系异常肝测试标准(如转氨酶)和组织学病变的严重程度。99 100这导致了under-recognition纳什,特别是在所谓的不明原因引起的肝硬化患者。101 102非酒精性脂肪肝的诊断在精益主题尤为重要,因为20%的病人有纳什,> F2纤维化和颈动脉粥样硬化。102年此外,非酒精性脂肪肝是公认的最常见原因不明原因引起的肝硬化,但诊断常常似乎被推迟。103年

    Semiquantification纳什:组织学评分系统

    从Matteoni的研究等,94年很明显,特定的组织病理学特征两个影响预后不同的患者团体之间的歧视。94年不同的评分系统建立了量化的病变和分配定性和半定量的数值仅脂肪变性的组织病理学诊断,肝病和纤维化。1999年,冲击等发表的组织学评估系统活动的品位和分期在纳什纤维化。104年纳什等级(1 - 3)是基于脂肪变性,肝细胞膨胀,小叶和门户炎症。早期纤维化分期确认区3正弦和/或pericellular‘象’纤维化(阶段1)单独或结合门静脉周的(阶段2)或桥接纤维化(第三阶段),在第四阶段肝硬化。104年

    的必要性为纳什定义一个被广泛接受的评分系统是由美国国立卫生研究院的研讨会上强调了进一步努力。105年纳什临床研究网络(NASH CRN)建立和验证NASH CRN分数作为第一个全球接受,评分系统,解决了非酒精性脂肪肝病变的全谱,提出了总结性NAFLD活动得分(NAS) semiquantify疾病活动的临床试验。106年NAS(范围主总结半定量的分数计算的三个最重要的非酒精性脂肪肝的组织学特征:脂肪变性(0 - 3),小叶炎症(0 - 2)和肝细胞膨胀Kleiner (0 - 2)等NASH CRN病理学委员会最初观察到NAS > 5与纳什诊断而活检与NAS的< 3与“不是纳什”。从同一组明确后续工作,然而,这些NAS阈值并不总是与底层的简单的脂肪变性或肝病的组织学诊断,因此,不能取代组织病理学评估。107年NASH CRN病理学家也创造了基于模式的“边缘纳什”类别的情况下不能二进制分类。他们还设计了一个暂存系统评估肝纤维化的非酒精性脂肪肝基于冲击5-tier分期(0 - 4)104年只有修改1到3子阶段的细分阶段。106年

    研究车间2011年美国肝病研究协会达成共识的关键端点和成人纳什临床试验的设计。108年同意,“明确的肝病”的特点是区域3强调任何年级的微小脂肪,任何程度的肝细胞膨胀,和小叶炎症的程度,并建议应该使用NAS semiquantify疾病活动。109年

    形态学特征增强信息尤其是分级和分期的临床试验。非酒精性脂肪肝异质性反映了个人变化以应对代谢压力和对肝细胞lipotoxicity,取决于遗传和环境因素。110年如图所示,该领域的先驱,非酒精性脂肪肝显示hepatocytic的连续光谱,炎症和纤维损伤。因此,非酒精性脂肪肝的二进制分类纳什和“不纳什”是人为的在一个连续的疾病过程。110年Bedossa等开发了一个简单的算法标准化纳什的组织学诊断,减少inter-observer可变性。脂肪变性的诊断算法依据分数(S0-S3),活动级别(通过添加分数A0-A4膨胀(0 - 2)和小叶炎症(0 - 2))和纤维化阶段(F0-F4)。111年一群专家hepatopathologists和一般病理学家的脂肪肝进展(抛)财团进一步抑制翻转算法进行验证。112年SAF评分系统(脂肪变性、活动、纤维化)包括同一类别的NAS semiquantitation肝损伤,但诊断翻转算法需要同时出现的脂肪变性,膨胀和小叶炎症纳什诊断。1 110 111

    尽管被广泛接受的使用最小诊断标准诊断纳什,interobserver变异性的问题来评估特征仍然组织学特性。为了增加纳什诊断的可靠性,NASH CRN和翻转SAF评分系统现在全球同时用于临床试验和注册,可以由专家和一般病理学家同样训练有素。112 113

    纤维化预后指标的作用

    这些组织病理学的预后相关性分数已经在几家大型验证注册四十年随访。纤维化启动区3 (perivenular、正弦pericellular)。在以后的阶段,门户,门静脉周的和桥接纤维化,最后,肝硬化。71 - 732015年,很明显,评估纤维化阶段可能比得分更基本的坏死性炎症或诊断纳什因为它成为主要的预后因子。114 115在两个独立的群体,美国PRELHIN的队列研究和卡罗琳斯卡和林雪平大学医院,瑞典,NAS得分就无法预测总体死亡率,而纤维化阶段预测总体和特定疾病死亡率。115年SAF得分也得到类似的结果,不是在非酒精性脂肪肝与死亡率增加有关调整后纤维化。116年在最大的回顾性队列研究来自卡罗林斯卡和林雪平大学医院,瑞典从1971年到2009年,纳什的存在本身并没有显著增加肝脏特异性发病率或整体死亡率的风险在平均20年的随访。117年最近的荟萃分析,liver-related死亡率增加的风险指数随着纤维化阶段,118年而活检确诊纤维化与总体死亡率副功拜/ NASH患者调整后的混杂因素。119年进一步剖析自然先进的疾病,跨国研究非酒精性脂肪肝肝硬化患者458例记录的主要liver-related事件,而那些有桥接纤维化经验主要是肝外恶性肿瘤和心血管事件。120年475年纳什病人参加两个- 2 b阶段试验,临床疾病进展的主要决定因素是纤维化程度,纤维化基线及其随时间变化的。121年

    尽管肝硬化是肝癌的主要危险因素非酒精性脂肪肝的发展,有越来越多的证据表明,NAFLD-associated肝癌经常发生在肝硬化的缺失。122 123

    纳什的作用作为纤维化的前驱病变成为纳什患上严重的肝病患者略早于病人没有纳什在瑞典的队列。117年最近,两个正NASH CRN临床试验证明了一个强大的改善肝病纤维化和分辨率之间的联系。124年此外,NASH CRN前瞻性研究表明,非酒精性脂肪肝活动的变化与纤维化的变化呈正相关。125年膨胀的可逆性,小叶炎症和纤维化减肥后记录在病人接受减肥手术。126年是否从肝活检组织病理学改进数据实际上转化为降低总体死亡率和liver-related事件正在调查在第三阶段的研究。

    2021年,肝活检仍然是唯一的诊断过程,可以可靠地评估各种非酒精性脂肪肝模式,尤其是诊断NASH和早期纤维化。71 113

    非酒精性脂肪肝表型的遗传基础

    的21世纪,大规模测序技术变得更加广泛可用以合理的成本。全基因组协会(GWAS)和候选基因的研究有助于我们理解个人间变化的进展和结果ALD和非酒精性脂肪肝。127年基因变异影响风险和非酒精性脂肪肝的命运,尤其是强度和氧化应激的影响,严重的脂肪变性和纤维化,对内毒素反应,释放细胞因子/趋化因子和免疫反应。2008年,第一个GWAS罗密欧和他的同事们发表在非酒精性脂肪肝。128年相对温和的大小按当前的标准,该研究调查了9229年产生的单核苷酸多态性(snp)在北美人口从达拉斯心脏研究和确定不同种族之间一个非常重要的联系增加肝三酰甘油积累使用非侵入式测量质子光谱先生和patatin-like磷脂酶domain-containing 3 (PNPLA3)基因位点。民族差异被描述为p。I148M SNP在拉美裔,最常见的低的欧洲血统(0.23),最低在非洲裔美国人。128年与进一步的单核苷酸多态性与肝三酰甘油含量增加有关,PNPLA3在随后的GWAS荟萃分析证实了利用7176人的240万个snp Speliotes的欧洲血统等。129年这种变异可以解释,至少在某种程度上,特殊的表型儿科和精益非酒精性脂肪肝。130 131寻找进一步的脂肪肝基因显示跨膜6总科成员2 (TM6SF2)、葡糖激酶调节蛋白基因(GCKR)和HSD17B13视黄醇脱氢酶编码,在列表的增加相关的位点。127 132 - 134这些风险的等位基因在复制的群组研究中进行观察。133年近年来,额外的数据支持的特定贡献PNPLA3和其它基因位点fibroinflammation和肝癌的发展。127年在最大的histology-based NAFLD GWAS 1483年一群欧洲biopsy-proven NAFLD患者和17 781基因匹配控制,PNPLA3确认作为完整的非酒精性脂肪肝组织学频谱的危险因素,而TM6SF2、GCKR和HSD17B13也被确认为非酒精性脂肪肝的风险修饰符。135年结合遗传非酒精性脂肪肝的风险基因的数量众多的外生非酒精性脂肪肝的风险因素(exposome),三维risk-space模型允许在非酒精性脂肪肝疾病轨迹的可视化风险基因的携带者。136年人们很容易推测基因分型结果将指导我们的临床实践在未来,但还没有进入临床实践,因为纳什的效应大小PNPLA3风险等位基因开发或肝癌相当温和。137 138

    对非侵入性的诊断和肝纤维化的非酒精性脂肪肝:未来的趋势

    对非酒精性脂肪肝的研究已经取得了显著的进展在过去两个世纪(图5),但主要问题依然存在。尽管进展非侵入性测试(傻瓜)评估肝纤维化的非酒精性脂肪肝,如弹性成像设备和血液测试,139年纳什的诊断仍然是基于肝活检,入侵过程不适合大部分人群非酒精性脂肪肝的影响。2007年,非酒精性脂肪肝肝纤维化评分(NFS)被引入作为一个简单的评分系统来区分非酒精性脂肪肝,没有先进的纤维化。140年随后,进一步纤维化测试(表1),包括fibrosis-4 (FIB-4)指数,141年fibrotest / fibrosure,142年增强肝纤维化测试143年和肝脏硬度测量振动控制瞬时弹性成像,144年已进入临床实践。初级护理最重要的是,这些傻瓜显示优秀的面积接受者操作特征(AUROCs)先进的诊断肝纤维化、肝硬化。145年先进的非侵入性诊断肝纤维化进一步改进的顺序组合不同的傻瓜从而改进病人转诊初级保健或糖尿病专家和肝脏专家之间的通路。146年纵向回顾性研究已经证明,傻瓜校准在肝纤维化本身预后标记能够分层在NAFLD liver-related结果的风险和死亡率。147 148这些数据加强使用傻瓜代替肝活检的相关性管理非酒精性脂肪肝患者在临床实践中。

    Timeline of major developments in the field of NAFLD over the past 200 years. Major landmarks in the field until 2000 are shown with solid lines and black font, while developments after 2000 that cannot yet be viewed in a historical context are shown in dashed lines and lighter font. NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5
    图5

    时间轴的主要发展领域的非酒精性脂肪肝在过去的200年里。直到2000年该领域的主要地标与实线和黑色字体显示,发展2000年之后,还不能被在一个历史背景下所示虚线和较轻的字体。非酒精性脂肪肝,非酒精脂肪肝。

    把这个表:
    表1

    非侵入性检测肝纤维化评估在非酒精性脂肪肝

    傻瓜,比如multiparametric NIS4测试,149年尚未达到足够的精度和验证纳什的非侵入性诊断的常规做法。因此,这仍然是一个重大挑战,和大财团(石蕊在欧洲,美国灵活的)正在致力于识别和验证新的纳什生物标志物。

    病理诊断在不久的将来将会由人工智能。未来试图改善纳什诊断将机器学习应用于开发完全自动化的软件应用量化脂肪变性,炎症、膨胀和纤维化。150年显微技术的进步,如二次谐波发生/双光子激发荧光成像技术,可以提高再现性和标准化的肝脏活检评估。151年

    很多我们以前讨论的知识来源于动物实验标准化的条件下。152年努力现在专注于下一代小鼠模型,尤其适合基因操作,但这项工作的重点。153年

    在对非酒精性脂肪肝未来会带来什么?作为全球流行的肥胖燃料代谢条件,非酒精性脂肪肝的临床和经济负担将成为巨大的。154年模型基于出版的估计预测的增长30%,总非酒精性脂肪肝病例在2016年和2030年之间。155年纳什患病率将增加15% - -56%,而先进的肝脏疾病和liver-related死亡率将两倍多的西方人口老龄化。Obeticholic酸可能是历史上一个重要的里程碑纳什如果它成为第一个授权处理基于过渡的有利结果的分析关键的3期临床试验。156年对于那些病态的肥胖,减肥手术的比例将进一步增加。157年考虑到快速增长的全球负担的非酒精性脂肪肝/纳什,努力发现准确的,非侵入性的诊断和预后的生物标记,与先进的纳什和发展有效的治疗方法为个人必须继续实施预防方法。4路易的评论从1843年在非酒精性脂肪肝肝脏最常见和重要的疾病仍然是真正的今天和未来的指导我们的努力。15

    伦理语句

    确认

    作者感谢亚历山德拉Weisgram女士她优秀的秘书协助博士和卡米拉·格雷厄姆语言编辑和洞察力的评论。

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    脚注

    • 推特@Dina Tiniakos

    • 调整通知本文已经被修正,因为它第一次在网上发布。第二作者归属已经修改,资金和利益冲突声明补充道。

    • 合作者一个也没有。

    • 贡献者概念和监督:AG)和太;采集的数据:AG, DT, HD和太;数据的分析和解释:AG, DT, HD和太;起草的手稿:AG)和太;关键的修订手稿的重要知识内容:AG, DT, HD和太;获得资金:AG, DT和太;物质支持:AG)、DT和高清。

    • 资金这项工作已经被肝脏支持调查:测试标记性脂肪肝(石蕊)项目的效用。石蕊项目已经收到资金从创新药物计划2合营企业根据授权协议没有777377。此合营企业接收支持欧盟的地平线2020研究和创新计划和EFPIA。

    • 相互竞争的利益AG)已经宣布接受赠款拦截,诺华,Exalenz,福尔克和Kibion收到了拦截的个人费用,诺华,基列,辉瑞,福尔克,默沙东公司,百时美施贵宝,日常,赛诺菲-安万特,拜耳,卫材、CSL贝林,Sequana,梅尔兹,Abbvie Alexion。DT报告咨询费用从拦截制药公司,爱力根公司,Cirius疗法,Alimentiv Inc, Clinnovate健康英国有限公司和一个教育拨款Histoindex Pte . MT收到天鹅座β的研究资助,Cymabay,福尔克,基列,拦截,并从Abbvie武田和差旅补助,福尔克,基列和拦截。他进一步建议天鹅座β,BiomX,勃林格殷格翰的发言,福尔克医药GmbH, Genfit,基列,拦截,Jannsen,默沙东公司,诺华,Phenex,轩辕十四和夏尔担任议长福尔克基金会,基列,拦截和MSD。他还参与发明专利医疗使用NorUDCA格拉茨医科大学的申请和维也纳。

    • 病人和公众参与病人和/或公众没有参与设计,或行为,或报告,或传播本研究计划。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。