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非酒精性脂肪肝(NAFLD)是全球最常见的肝脏疾病，其发病机制非常复杂，因为多重并行疾病驱动了该疾病。尽管脂肪毒性、胰岛素抵抗、炎症过程、氧化应激等反映了关键成分，但过去几年的研究明确表明，肠道微生物组可能也在很大程度上促进了NAFLD的演变，包括其炎症成分，即非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。过去几年的几项研究表明，与健康对照组相比，NAFLD患者的肠道微生物群发生了变化。伴有晚期纤维化的NAFLD受试者的肠道微生物组特征为变形菌和大肠杆菌．1肠道细菌衍生的代谢物如苯乙酸和内毒素与女性NAFLD患者的脂肪变性程度有关，当给小鼠服用该代谢物和NAFLD患者的微生物群时，可诱导肝脏脂质积累。2因此，越来越多的证据表明，肠道菌群及其代谢产物可能在包括NAFLD在内的肝脏疾病的发病过程中起着至关重要的作用。3.
肝脏是从门静脉流出肠的血液流动的关键看门人，并不断受到来自肠道的细菌和细菌成分的挑战，如内毒素和其他可溶性分子。重要的是，完整的肠上皮屏障可以保护肝脏免受细菌的侵袭。在肝脏中，库普弗细胞是典型的组织巨噬细胞，具有高度的吞噬能力，可有效清除经门静脉或口腔从肠道传入的血源性病原体。它们位于肝窦内，能够完美地清除进入肝脏的病原体和其他成分，包括细胞碎片。肝包膜似乎也在宿主防御中发挥作用，因为包膜单核细胞来源的巨噬细胞限制腹腔内细菌在肝脏的传播。4在什么情况下，肝脏防御机制开始无法处理细菌成分，特别是在肠道上皮屏障受损的情况下，还没有完全确定。考虑到NAFLD和其他肝脏疾病中众所周知的肠道屏障功能障碍和肠道免疫缺陷，可以想象细菌或细菌抗原进入门静脉、肝脏和循环。
事实上，在肝脏和血液循环中的一些研究中已经检测到微生物DNA。例如，组织特异性细菌DNA的存在已在小鼠的不同隔室中得到证实，包括肝脏、脂肪组织、心脏、大脑和肌肉。5此外,微生物16S rRNA基因在胰岛素抵抗综合征流行病学研究参与者的血液中评估了胰岛素抵抗综合征与糖尿病风险的相关性6并伴有心血管并发症和变形菌门的检测，这是一种促炎菌株。7一个16 s核糖体rna基因从健康人全血中提取的白细胞和血小板组分中也显示出这种特征，但在血浆中没有。8血液16 s核糖体rna基因在一个研究肥胖纤维化患者的小NAFLD队列中也发现了这一特征。9在肠道， Sookoian和他的同事进一步研究了肝脏组织16S核糖体rna基因两组NAFLD患者的细菌mettaxonomic特征。10重度肥胖患者的肝脏细菌DNA图谱与超重/中度肥胖组不同。正如其他NAFLD研究在评估肠道微生物群时所表明的那样，1肝脏16S rRNA基因的比例从变形菌门，尤其是Gamma类，在严重肥胖的情况下增加，而在中度肥胖的情况下，Gamma和阿尔法变形菌门也一样Deinococcus-Thermus主导。肝脏细菌DNA的减少与组织学严重程度相关，即NASH的存在。有趣的是，长螺旋菌科的一些成员产生丁酸盐，这是结肠上皮内稳态所必需的，并阻止兼性厌氧菌的扩张，如变形菌门。11作者还证实了NAFLD受试者门静脉内毒素的增加，这一发现最近也被另一项研究报道。12不幸的是，在这项研究中粪便和口腔微生物群由于口腔是细菌转移的主要部位，50岁以上的患者中有50%的患者发生了从牙龈组织持续输注细菌的情况，因此存在以下问题:(1)存在于肝脏中的细菌DNA的来源;(2)肝的可能性细菌的DNA信号可反映肠道菌群失调和上皮功能障碍的发病机制。尽管如此，Sookoian和他的同事得出结论，NAFLD受试者的肝脏组织中含有大量与组织学疾病严重程度相关的细菌DNA。
组织metataxonomics领域正引起越来越多的兴趣，一些研究报告了在肝组织中检测到细菌成分。某些共通性，例如梭菌属nucleatum在结直肠癌中发挥潜在作用，在大量受试者的肝转移中检测到这种细菌。13另一项令人兴奋的研究观察到一种特定病原体的存在(肠球菌gallinarum)，从而引发类似系统性红斑狼疮(SLE)的自身免疫。14用万古霉素治疗狼疮小鼠可延长其寿命并降低抗狼疮自身抗原的抗体。大肠gallinarum也可在自身免疫性肝炎患者的肝脏中检测到。14某些共生动物可以改变它们的行为，并成为有害的宿主，最近显示粪肠球菌在酒精性肝炎。15在本研究中，肠道存在粪大肠与酒精性肝炎的总死亡率相关，以这种细菌为靶点的噬菌体降低了其主要毒素细胞溶解素的肝内水平，并改善了小鼠乙醇诱导的肝病。
Sookoian的研究可能为肝脏病学开辟了一条新途径。许多问题出现了:检测到的细菌DNA片段在生物学上是否相关?这些细菌碎片是如何影响免疫和炎症过程的?整个细菌能从患病的肝脏中培养出来吗?如果有的话，细菌位于细胞内还是细胞外，在什么类型的细胞中?某些特定的细菌DNA会引发进一步恶化的肝病吗?肝脏病学领域有特权接触各种组织，包括肠、肝和门静脉血液。因此，肝病学家与微生物学家和免疫学家一起有机会了解早期和晚期肝病的病理生理学中与肝内细菌成分相关的情况。在平行评估各种肝脏病理和肠道/肝脏微生物组的进一步研究正被迫切期待。
脚注
贡献者HT, RB和VT写了这篇文章。
资金作者们还没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构为这项研究宣布具体的资助。
相互竞争的利益没有宣布。
病人同意发表不是必需的。
来源和同行评审委托;内部同行评议。