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摘要
目的和方法:为了研究慢性丙型肝炎患者吸烟与组织学肝损害之间的关系，我们研究了244名连续患者(152名男性，92名女性;平均年龄45.9(12.6)岁)，经组织学证实为慢性丙型肝炎，以肝活检前6个月的每日吸烟量为每日吸烟量。终生烟草消费总额记录为每年吸烟的卷烟包数(包-年)。根据METAVIR评分系统对肝活检标本进行组织学活性和纤维化分级。
结果:中度(A2)或显著(A3)活动的患者比例从非吸烟者的62.0%逐渐增加到每天吸烟超过15支的81.7% (p<0.009)。与终生烟草消费量存在类似的关系:59.0%从不吸烟的患者具有A2或A3级疾病活动性，而每年吸烟超过20包的患者具有84.6%的疾病活动性(p<0.002)。多因素分析显示，年龄超过50岁(优势比(OR) 5.4)、酒精摄入量超过20克/天(OR 2.75)和烟草消费超过15支/天(OR 3.6)与组织活动评分独立相关。没有发现纤维化严重程度与每日烟草消费量或终生烟草消费量之间的关系。多因素分析显示，只有年龄超过50岁(OR 8.8)、每日酒精摄入量超过30克/天(OR 3.4)和组织学活动评分(OR 7.9)与纤维化评分独立相关。
结论:这项研究表明，吸烟，独立于酒精，可加重慢性丙型肝炎的组织学活动性，慢性丙型肝炎病毒感染患者应被建议减少或停止吸烟。
- 吸烟
- 丙型肝炎病毒
- 丙型肝炎感染
- 肝脏病变
- 丙型肝炎病毒
- OR，优势比
- 创新领导力4
- 四氯化碳
数据来自Altmetric.com
在慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染患者中，肝脏疾病的严重程度和进展都因不同的受试者而显著不同。1 -6虽然一些宿主、病毒和环境因素的作用已被提出，但这种可变性尚未得到清楚的解释。5，7，8在环境因素中，酒精的影响在很大程度上被证明会恶化组织活性和纤维化。5，9 -13虽然在大鼠身上进行的实验研究表明，尼古丁会对肝脏产生有害影响，特别是会加重四氯化碳(Ccl)的肝毒性作用4)，14吸烟对HCV感染患者肝脏的影响的文献很少。15因此，本研究的目的是在一个连续的大队列慢性丙型肝炎患者中检查吸烟和组织学肝脏病变之间的关系。
患者与方法
1998年2月至1999年9月间在我科连续就诊的244例经组织学证实的慢性丙型肝炎患者被纳入研究。在研究期间，没有人接受过抗病毒治疗。患者基线特征见表1。男性152例，女性92例，平均年龄45.9岁(12.6岁)。HCV传播途径为输血76例(31.2%)，静脉用药53例(21.7%)，不明传播115例(47.1%)。所有患者均具有两种血清抗HCV抗体(Ortho HCV 3.0 ELISA检测系统;Ortho-clinical Diagnostics, Raritan, New Jersey, USA)和血清HCV RNA (Amplicor HCV 2.0 PCR检测系统;Roche Molecular Systems, Pleasanton, California, USA)。所有患者均无血清乙型肝炎表面抗原或抗人类免疫缺陷病毒抗体。所有肝活检标本均用福尔马林固定，石蜡包埋，常规进行组织学分析。 The histological grade of disease activity and the histological stage of fibrosis were assessed using the reproducible METAVIR scoring system as follows: grade A1 to A3 for the degree of necroinflammatory activity (A1=mild to A3=marked), and stage F0 to F4 for the degree of fibrosis (F0=no fibrosis to F4=cirrhosis).16日,17用诺德尔组织指数分别分析不同的组织活性成分。18
烟草消费量是在吸烟史的标准化评估中估计的19:每位患者在肝活检当天填写一份问卷(表2)。问卷内容包括:开始定期吸烟的年龄、吸烟时间、肝活检前6个月内每日吸烟量。烟草消费量以每天吸烟的数量(烟/天)和包数-年表示，即每天吸烟的平均包数与吸烟者的年数的乘积。20.患者根据吸烟情况被分为三到四组。肝活检时不吸烟的患者137例(56.1%)，吸烟1-15 cig/day的患者47例(19.3%)，吸烟超过15 cig/day的患者60例(24.6%)。已知234名患者的终生吸烟总量信息。100例患者(42.7%)从未吸烟，46例患者(19.7%)吸烟1-10包-年，49例患者(20.9%)吸烟11-20包-年，39例患者(16.7%)吸烟超过20包-年。37例患者(15.2%)在肝活检前至少6个月停止吸烟。在肝活检时，酒精摄入量也被估计为前六个月每天的单位数(相当于10克酒精)。根据酒精摄入量将患者分为四组:轻度(1-20克/天;79例，32.4%)，中度(21-40克/天;49例，20.1%)，重(>40 g/天;39例(16.0%)，或无(77例(31.5%)。 We checked that smoking consumption and alcohol intake had been stable during the six months preceding liver biopsy.
统计分析
结果以平均值(SD)和百分比表示。采用总χ进行单因素分析2检验和χ2检验分类数据的线性趋势，以确定与组织活性评分或组织纤维化评分相关的因素。随后，采用逐步logistic回归分析探讨单因素分析中显著因素的独立性。所有单因素分析中p≤0.10的因素均在模型中进行检验。优势比(OR)由模型估计，并以其95%置信区间(CI)表示。P值<0.05为显著。
结果
烟草消费量(烟/天和包-年)与组织活性之间的关系见图1和图2。如图1所示，肝活检前6个月，随着每日烟草消费，中度或显著组织学活动(A2 - A3)的患者比例逐渐增加:137例不吸烟患者中有85例(62.0%)为A2或A3级，47例吸烟1 - 15支烟/天的患者中有31例(66.0%)，60例吸烟超过15支烟/天的患者中有49例(81.7%)为A2或A3级(p<0.009，线性趋势检验)。同样，轻度组织学活动(A1)患者的比例随着烟草消费量的增加而下降。与总寿命吸烟也有类似的关系(图2)。中度和明显活动的患者比例(A2-A3)逐渐增加，从100名从未吸烟的患者中的59.0%增加到46名轻度吸烟者(1-10包-年)中的67.4%，49名中度吸烟者(11-20包-年)中的75.5%，39名重度吸烟者(超过20包-年)中的84.6% (p<0.002，线性趋势检验)。同样，组织学活动轻度(A1)患者的比例随着包年数量的增加而下降。
组织活性的关系(METAVIR评分系统;在慢性丙型肝炎病毒感染患者中，A1=轻度至A3=标记)和吸烟(活组织检查前6个月内吸烟1支/天)(p<0.009，检验是否为线性趋势)。
组织活性的关系(METAVIR评分系统;A1=轻度到A3=标记)和吸烟(包-年)对慢性丙型肝炎病毒感染患者的影响(p<0.002，线性趋势检验)。
吸烟和酒精摄入量之间存在显著关系:46.7%不吸烟的患者不饮酒，51.7%吸烟超过15支/天的患者饮酒超过20克/天(p<0.001)(图3)。在单因素分析中，A2-A3活性也与年龄较大(p=0.003)和酒精摄入量超过20克/天(p=0.003)有关。由于多个因素相互关联，我们进行了多变量分析，以探索与活动度独立相关的因素。除了酒精摄入量和吸烟(烟/天和包-年)，多变量分析还包括活检年龄和性别。年龄超过50岁(OR 5.4 (95% CI 2.4-12.4))、酒精摄入量超过20克/天(OR 2.75 (95% CI 1.2-6.2))和吸烟超过15支/天(OR 3.6 (95% CI 1.5-8.8))与组织学活性独立相关(表3)。诺德尔指数活性受烟草消费显著影响的组成部分是门静脉周围坏死:吸烟超过15支/天的患者发生中度或显著门静脉周围坏死(诺德尔指数3或4)的比例明显高于不吸烟或吸烟少于15支/天的患者(62.7%)v分别为78.9%;p = 0.03)。
慢性丙型肝炎病毒感染患者的酒精摄入量(克/天)与烟草消费量(活组织检查前6个月内)之间的关系(p<0.001)。
相比之下，组织学纤维化与每日或终生吸烟史之间没有发现明显的关系(图4,5)。在单因素分析中，F2-F3-F4纤维化与年龄较大(p<0;001)、酒精摄入量超过30克/天、中度或显著活动(A2-A3) (p<0.001)以及较小程度上的感染持续时间(p=0.07)相关。进行多变量分析。在多变量分析中，与纤维化分期独立相关的三个参数是年龄超过50岁(OR 8.8 (95% CI 3.9-20.0))、酒精摄入量超过30克/天(OR 3.4 (95% CI 1.3-9.0))和组织学活性(OR 7.9 (95% CI 3.5-18.0)(表4)。
组织纤维化的关系(METAVIR评分系统;慢性丙型肝炎病毒感染患者F0=无纤维化至F4=肝硬化)和吸烟(活组织检查前6个月内吸烟1支/天)(p<0.51，检验有无线性趋势)。
组织纤维化的关系(METAVIR评分系统;慢性丙型肝炎病毒感染患者F0=无纤维化至F4=肝硬化)和吸烟(包-年)(p=0.11)。
讨论
这项研究显示，慢性丙型肝炎患者的每日烟草消费量与组织学活动的严重程度之间存在明显的关系。确实，中度和明显活动(A2-A3)的患者比例从不吸烟患者的62.0%逐渐增加到吸烟超过15支/天的81.7% (p<0.009)。由于混杂因素，即酒精摄入量，可以解释这种关系，进行了多变量分析。结果表明，除了两个先前确定的因素(即年龄超过50岁和酒精摄入量超过20克/天)外，在活检前6个月内吸烟超过15支/天与组织活动的严重程度相关。因此，与酒精摄入无关，烟草消费量高于15支/天与慢性丙型肝炎患者的组织活性加重有关。我们的研究中，单变量和多变量分析均显示了烟草消费量与组织活性之间的关系。这一结果与最近的一份报告有所不同，该报告在年龄调整和多变量分析中发现了显著的关系，但在单变量分析中没有发现。15有趣的是，总一生吸烟史与组织学活动无关，这表明吸烟可能具有快速和可逆的肝毒性作用。
吸烟可能增加慢性丙型肝炎组织活性的机制有待确定。尼古丁是烟草烟雾的主要成分，通过肺部被迅速吸收并释放到血液循环中。它主要在肝脏中代谢。尼古丁对肝脏的影响已经在大鼠身上进行了研究，无论是单独使用还是与Ccl联合使用4。14仅接受尼古丁的大鼠出现了明显的肝脏病变，其特征为脂肪变性和局灶性或融合性坏死。创新领导力4尼古丁还会加重诱导的肝脏病变。在体内和体外实验中，烟草诱导的肝损害归因于与脂质过氧化相关的氧化应激。21 -24在慢性丙型肝炎患者中，肝脏、血浆和淋巴细胞谷胱甘肽浓度的降低可能有利于吸烟的肝毒性作用。25到目前为止，尼古丁对肝脏的毒性只在动物身上进行了研究，不允许外推到人类。因此，我们在HCV感染患者中发现的烟草与组织活性之间的关系机制仍有待澄清。
在我们的研究中，纤维化程度与肝活检年龄、饮酒和组织学活性独立相关，证实了先前的结果。5，10 -12相反，我们观察到肝活检前六个月的纤维化程度与每日烟草消费之间没有关系。这并不奇怪，因为吸烟的作用似乎是快速和可逆的。同样，终生吸烟史与纤维化程度无关。这更令人惊讶，但可以解释为这样一个事实:在研究人群中，只有一半的人知道HCV感染的持续时间，而且可能与吸烟的持续时间没有完全重叠。在最近的一份报告中，15烟草消费与组织学纤维化之间显示出显著的关系。这一结果仅在将诺德尔评分活动从多变量分析中排除时得到，这导致了吸烟的纤维化效应是活动增强的结果。
所有这些数据都支持吸烟对慢性丙型肝炎患者的有害作用，但我们不能排除这样一个事实，即尚未确定的混杂因素，如社会或环境变量，可以解释烟草和组织活动之间的关系。需要进一步的研究来阐明这种关系。这种作用在其他慢性肝病中还需要进一步的研究。在这方面，已经有人提出吸烟与酗酒者和无症状慢性乙型肝炎病毒携带者的肝硬化风险独立相关。26日,27
总之，我们发现吸烟会加重慢性丙型肝炎的组织学活性，因此建议慢性丙型肝炎患者停止或减少烟草消费。