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文摘
小分子核糖核酸(microrna)很小,非编码rna转录调节基因的表达,通过绑定到特定的信使rna的目标和促进其降解和/或转化抑制。microrna调节生理和病理的肝脏功能。改变microrna的表达与肝代谢失调,肝损伤、肝纤维化和肿瘤发展,使得microrna诱人治疗肝脏疾病的诊断和治疗的策略。在这里,我们审查的最新进展有关的监管和功能microrna在肝脏疾病主要关注microrna专门表达或丰富的肝细胞(mir - 122, miR-194/192),中性粒细胞(mir - 223),肝星状细胞(miR-29)、免疫细胞(mir - 155)和流通(miR-21)。这些microrna的功能和目标基因在alcohol-associated肝病强调,非酒精脂肪肝疾病,药物引起的肝损伤、病毒性肝炎和肝细胞癌、肝纤维化和肝衰竭。我们涉及的角色microrna肝细胞之间的细胞间通讯和其他类型的细胞通过细胞外囊泡在肝脏疾病的发病机制。我们提供视角microrna作为早期诊断的生物标志物的应用,肝脏疾病的预测和评估,并讨论在miRNA-based治疗肝脏疾病的挑战。进一步调查的microrna在肝脏将帮助我们更好地了解肝脏疾病的发病机制和可能识别生物标志物和治疗肝脏疾病在未来的目标。
- 癌症
- 纤维化
- 脂肪肝
- 肝炎
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关键信息
小分子核糖核酸(microrna)很小,非编码rna肝脏生理过程的关键监管机构的负调节目标mRNA的表达。
mir - 122、miR-194/192 mir - 223, miR-21, mir - 155和miR-29专门表达或浓缩在几种类型的肝细胞或在流通,肝病的发病机制中发挥重要作用。
microrna在细胞外囊泡可以打包并发布,作为信使细胞间通讯的肝脏疾病。
microrna似乎有很大的潜力作为小说,非侵入性的生物标志物早期诊断、预后和评估肝脏疾病。
microrna有可能作为治疗目标;然而,miRNA-based治疗是具有挑战性的和仍在开发的早期阶段。
介绍
小分子核糖核酸(microrna)小(20 - 24核苷酸)非编码RNA调节基因的表达和细胞过程通过瞄准信使核糖核酸(mRNA)记录。microrna的生物起源发生在多个步骤,包括转录、劈理和最后的成熟。1microrna转录的RNA聚合酶II,漫长的初选成绩单的特点是发夹结构(primary-miRNAs pri-miRNAs) microrna的序列嵌入。然后,核糖核酸酶III蛋白质Drosha pri-miRNAs绑定,削减3ʹ和5ʹ股pri-miRNAs并生成precursor-miRNAs (pre-miRNAs)。接下来,pre-miRNAs出口离原子核到细胞溶质,他们被帽子裂解产生的双链RNA双工是由成熟的microrna的导链和互补的乘客链。乘客链通常退化,但一些研究表明,它也代表一个功能链和生物角色扮演。在最后一步中,成熟的单链microrna是纳入RNA-induced沉默复杂,导致其绑定的互补序列3 '非翻译区(utr) mRNA的目标,和导致mRNA转化抑制或退化。
microrna的概要文件是唯一的不同细胞类型和生成不同的功能。肝microrna的概要肝脏疾病的发病机制中发挥重要作用通过调节肝脏代谢,损伤、肝纤维化、肿瘤发展。2 3microrna也可以打包并发布在细胞外囊泡(EVs),作为信使的肝细胞和其他组织之间的沟通。重要的是,一些microrna优越的生物标记物与其他已知的生物标志物相比,和一些microrna的模仿/ antimiRs有益治疗肝脏疾病的临床前研究。在这次审查中,我们总结最近的研究在肝microrna的角色功能以及肝脏疾病和讨论microrna的效用和承诺作为诊断,预后和预测生物标志物和治疗肝脏疾病的目标,关注那些特别的microrna表达或浓缩在几种类型的肝细胞,免疫细胞或循环。
microrna在肝脏
microrna的表达和动态控制下的许多监管因素和失调的microrna与许多病理相关。4系统分析的microrna的分布表明,许多microrna表达组织或特异性的方式。例如,mir - 122是一种高度丰富,肝脏特异性microrna,占大约70%和52%的整个肝miRNome在成年小鼠和人类,分别与其他细胞类型中的微不足道的表达式;因此,它被认为是一个特定microrna的肝细胞。5其他microrna miR-194/192等丰富的肝细胞,但也表示在其他组织。miR-29高度表达的肝星状细胞(hsc),6而miR-21是最强的高架microrna的激活肝星状细胞。7miR-30a和miR-30c被描述为biliary-specific microrna在斑马鱼。8然而,cholangiocyte-specific microrna在人类或小鼠尚未报道。
microrna的广泛功能通过使用hepatocyte-specific在肝脏进行了调查小礼帽敲除小鼠(KO), microrna的处理被阻塞在肝细胞,导致肝细胞中所有microrna的损失。hepatocyte-specific的病理生理学Dicer1KO小鼠相似性一些mir - 122 KO小鼠,如肝脂肪变性、炎症和肝细胞癌(HCC),9日10这可能是因为mir - 122构成整个microrna池在肝脏的70%。令人惊讶的是,HSC-specific小礼帽KO,删除所有microrna在肝星状细胞,不显著影响HSC的活化作用和肝纤维化,7建议要么microrna不要扮演一个角色在HSC激活或microrna调节profibrotic和antifibrotic基因。事实上,一些已报告microrna调节肝纤维化(见后面讨论)。同时删除所有的microrna的整体功能提供了洞察microrna在肝脏,肝脏产生的特定的microrna的下游效应或参加高水平循环更微妙。因此,下面的部分将专注于一些特异性microrna和每一个如何影响肝功能和疾病。
Hepatocyte-specific mir - 122
mir - 122表达转录控制liver-enriched转录因子包括CCAAT / enhancer-binding蛋白(C / EBP)α,肝细胞的核因子(HNF) 1α,HNF3βHNF4α,解释其具体表达肝细胞。11mir - 122在肝脏开始表达在胚胎12.5天(E12.5)在小鼠体内,8随后控制的一组基因(表1)参与肝细胞增殖、分化、成熟和多倍体,从而控制肝脏开发中起着重要的作用。11日12
mir - 122表达高水平的成熟肝但在肝细胞癌明显下调。与hepatocarcinogenesis密切相关,差别等对这些在肝细胞癌预后不良和转移,而恢复mir - 122抑制肝癌生长和显示肝细胞癌对化疗药物敏感(见评论2 13)。mir - 122的tumour-suppressive效应被认为是通过抑制多种tumourigenic介导基因(表1)(见评论2 13)。肝mir - 122水平也降低了非酒精性脂肪肝(NASH)患者与健康对照组相比,14而血清mir - 122水平升高的患者非酒精脂肪肝(NAFLD)及其NASH患者血清浓度更高。15日16这些反对的变化表明,动态调节肝脏表达和释放mir - 122循环,展示了围绕mir - 122功能的复杂性。mir - 122的重要anti-NASH功能支持的数据从mir - 122 KO小鼠发展非酒精性脂肪肝疾病的全谱(图1),这部分是由于upregulation mir - 122的目标基因(表1)。17 18一致,mir - 122抑制antagomir - 122加重脂肪肝在高脂肪饮食(HFD)通过减少β-oxidation喂老鼠。19此外,肝细胞可以释放肝mir - 122减弱甘油三酯在骨骼肌和脂肪组织合成,生成肝之间的串扰和远程组织(图2)。20.类似于非酒精性脂肪肝,alcohol-associated肝脏疾病(ALD)也伴随着减少肝mir - 122的水平,这可能是由于海拔转录因子grainyhead转录因子2减弱mir - 122表达在肝脏。21恢复肝细胞改善ALD mir - 122的目标Hif1a,显示肾上腺白质退化症患者(mir - 122的保护功能图3)。21
小分子核糖核酸的角色(microrna)非酒精脂肪肝疾病的进展(NAFLD)。miR-21加速非酒精性脂肪肝进展,而mir - 122和mir - 223改善它。miR-21肝脂肪变性和mir - 122控制通过调节基因在甘油三酯的合成和分泌。miR-21促进通过抑制肝脏炎症和纤维化Ppara在炎症细胞。Lipotoxic hepatocyte-derived exosomal mir - 192激活巨噬细胞,从而导致非酒精性脂肪肝(NASH)的进展。mir - 122通过减少CD11b减弱肝脏炎症和纤维化嗨Gr1一起+炎性细胞浸润和目标Ccl2和Klf6在肝细胞中。mir - 223抑制纳什发展目标Cxcl10和小胡子在肝细胞和Nlrp3在巨噬细胞。miR-21和mir - 155作为onco-miRs NASH-related肝细胞癌(HCC),而mir - 122和mir - 223预防肝癌的发展。
肝细胞吸收和释放exosomal小分子核糖核酸(microrna)。(我:占用)细胞外囊泡(EVs)来源于脂肪组织巨噬细胞包含mir - 155是由肝细胞,导致胰岛素抵抗增加了压制Pparg。mir - 214在肝星状细胞(hsc)是穿梭EVs肝细胞,导致抑制CCN2 / CCN2。在高脂肪饮食(HFD), mir - 223在肝细胞升高,变弱非酒精性脂肪肝(NASH)发展目标Cxcl10,小胡子。肝细胞的高架mir - 223是可能由于其传输中性粒细胞的电动汽车。(2:释放)肝细胞也可以释放EVs包含一些microrna包括mir - 122, mir - 192和miR-1。游离脂肪酸(远期运费协议)能刺激肝细胞产生mir - 122,这进入肌肉和脂肪组织可能由电动汽车,并抑制甘油三酯(TG)的合成。酒精或TLR4/9配体可以刺激肝细胞释放exosomal mir - 122。Lipotoxic肝细胞衍生的电动车也可以mir - 192转移到巨噬细胞诱导巨噬细胞M1两极分化。此外,miR-1富含脂肪变性肝细胞派生的电动汽车,促进内皮炎症。
小分子核糖核酸的角色(microrna) alcohol-associated肝病(ALD)的进展。mir - 155 ALD增加肝细胞和巨噬细胞,并促进抑制饮酒导致的脂肪变性Ppara在肝细胞M1巨噬细胞分化,促进目标Cebpb。调节巨噬细胞中mir - 155对饮酒导致的肿瘤坏死因子α(TNF-α)生产。与此同时,mir - 155抑制自噬和促进mir - 155纯度细胞外囊泡(EV)释放在肝细胞和巨噬细胞。mir - 122表达却降低了肝细胞退化,这防止ethanol-induced目标的影响Hif1a。miR-21表达式ALD调节在酒精诱发细胞凋亡,抑制肝细胞和肝星状细胞在肝星状细胞(hsc),但促进细胞因子生产。mir - 223抑制肝脏IL-6-p47通过抑制炎症phoxros在中性粒细胞通路。最后,增加循环exosomal mir - 155可能呈现为“肾上腺脑白质退化症”的生物标志物。白细胞介素6、白细胞介素6。
mir - 122的另一个有趣的功能是直接对不同地区的5′utr的丙肝病毒RNA基因组和促进丙肝病毒RNA的复制22与规范化microrna的作用方式抑制他们的目标通过绑定目标的3′UTR mrna。从地位不同的宿主因素丙肝病毒复制,mir - 122抑制乙肝病毒复制通过下调细胞周期蛋白G1-p53复杂和阻塞的特定绑定p53乙肝病毒增强剂。23相反,乙肝病毒可以调节mir - 122的水平可能促进其持续感染,最终导致肿瘤形成。24HBV-encoded X基因的融合和人类长点缀的核元素可以作为分子海绵吸收和消耗细胞mir - 122,从而促进肝癌诱导肝细胞β-catenin信号激活,减少钙粘蛋白和细胞迁移。24
Hepatocyte-enriched miR-194/192
mir - 194和mir - 192 (miR-194/192)基因簇是由相同的启动子,和他们的表达式是由liver-enriched转录因子包括HNF1α和HNF4α,从而导致liver-enriched miR-194/192表达式。25日26日各种潜在的mrna miR-194/192的目标已确定(表1),25日26日和由这些基因编码的蛋白质参与葡萄糖代谢,细胞粘附和迁移,tumourigenesis25日26日;然而,mir - 192和194的确切功能在肝脏仍然模糊。
非酒精性脂肪肝患者,mir - 192在流通是高架在这两个简单的肝脏脂肪变性和纳什与健康对照组相比,其表达式是在简单的脂肪变性,但纳什升高。16mir - 192是肥胖相关exosomal microrna在葡萄糖耐受不良的病理中发挥作用和dyslipidaemia。27最近的一项研究表明,mir - 192在非酒精性脂肪肝可能调节肝脏炎症,促进巨噬细胞激活,并通过抑制促炎作用rapamycin-insensitive同伴的哺乳动物雷帕霉素靶(Rictor) / Akt FoxO1信号通路(图2)。28肝肿瘤干细胞(CSC)与肝细胞癌起始,转移和复发;有趣的是,mir - 192是最显著下调在CSC microrna+肝癌细胞。29日可能导致CSC差别等对这些+肝细胞激活,因为mir - 192抑制肝癌细胞的CSC-related特性,针对保利(A)介导的结合蛋白胞质4。29日mir - 194还参与肝癌发展和转移通过针对几个基因(表1)。25 26 30由于antitumourigenic miR-192/194和CSC的低表达水平+肝癌,交付miR-192/194肝癌HCC治疗可能是一种有效的策略。
mir - 223:中性粒细胞/ myeloid-specific microrna
x染色体相关mir - 223表达在中性粒细胞的最高水平,被认为是neutrophil-specific microrna,发挥重要作用在中性粒细胞成熟和激活的衰减。31日mir - 223在巨噬细胞也表达了~ 10倍的价格相比降低中性粒细胞和调节巨噬细胞分化,但它在其他器官的表达相对较低或检测不到。32因为肝脏嗜中性粒细胞浸润和非酒精性脂肪肝ALD的一个特点,它是合理的推测,这neutrophil-specific mir - 223中扮演一个重要的角色在这两种疾病的发病机制。事实上,血清和/或肝mir - 223水平升高与ALD患者或小鼠模型33或非酒精性脂肪肝。16 34mir - 223基因的基因缺失加剧了“肾上腺脑白质退化症”33和非酒精性脂肪肝34在老鼠身上。从力学上看,mir - 223抑制白细胞介素6IL-6-p47表达式,随后变弱phoxros在中性粒细胞通路,从而防止退化(图3)。33在非酒精性脂肪肝模型中,mir - 223直接抑制等炎症基因和致癌基因(C-X-C主题)趋化因子10 (Cxcl10与PDZ-binding主题)和转录共激活剂(小胡子)在肝细胞,从而改善非酒精性脂肪肝(图1)。34
海拔血清mir - 223也在其他类型的肝脏疾病包括急性肝功能衰竭(ALF)的病人,35和CCl引起的肝损伤小鼠模型4注射35和对乙酰氨基酚(APAP即)。36在APAP-induced肝损伤,mir - 223似乎作为负反馈回路控制APAP-induced肝脏炎症通过瞄准IκB激酶α表达中性粒细胞。36有趣的是,肝纤维化发展与海拔高度有关肝mir - 223而肝纤维化分辨率的差别与对这些mir - 223。35血清mir - 223会增加纤维化小鼠,虽然降低了患者的肝纤维化或肝硬化。35这些反对的变化可能是由于循环中性粒细胞减少的晚期肝硬化。mir - 223的作用在调节肝纤维化是证明了最近的一项研究表明,可以通过传送mir - 223电动汽车从肝巨噬细胞中性粒细胞,mir - 223抑制促炎传感器点头,远程雷达,pyrin domain-containing蛋白质3和炎性巨噬细胞转换成恢复性减轻纤维发生表型(图4)。37
小分子核糖核酸的角色(microrna)在肝纤维化的进展。miR-29, mir - 214和mir - 223发挥保护性作用通过不同的通路在肝纤维化。mir - 214存在于液从肝星状细胞(hsc),可以被接受肝细胞和肝星状细胞,导致抑制它的目标CCN2/Ccn2和CCN2下游基因,包括α平滑肌、胶原蛋白。Downregulation CCN2导致减少纤维发生的基因的表达。miR-29直接抑制的表达Col1a1、Col1a2 Col4a5 Col5a3在肝星状细胞。mir - 223传输从中性粒细胞、巨噬细胞通过细胞外囊泡(EVs)和促炎巨噬细胞转化为恢复性巨噬细胞通过抑制促炎传感器点头,远程雷达,pyrin domain-containing蛋白3 (NLRP3)。然后,恢复性巨噬细胞释放白介素(IL) -10年,从而减弱纤维发生的间接损害HSC激活和胶原蛋白合成。miR-21压制其目标Smad7TGFβ信号,这是一种抑制剂,最终促进HSC激活和肝纤维化。
mir - 223年人类肝细胞癌通常被压抑,38这部分是由于硫苷脂的表观遗传调控。39肥肝的微阵列分析显示,在3个月前特异表达基因是癌症相关基因HFD-fed mir - 223 KO小鼠,这可能有助于增加易感性mir - 223 KO小鼠NASH-associated肝癌。34几个潜在的致癌作用的目标被miR223已确定(表1),导致anti-HCC mir - 223的效果。34 38此外,mir - 223还调节胆固醇体内平衡通过抑制胆固醇生物合成,促进胆固醇流出,减少选择性高密度脂蛋白胆固醇吸收通过抑制多种基因在肝细胞(表1)。40
MiR-21:丰富的microrna的循环
miR-21是其中一个最丰富的microrna在循环中发现41并广泛表达于各种类型的人体组织,包括肝脏。42Upregulation血清和肝miR-21已经报道的几种类型的肝脏疾病,因此,引起了强烈的兴趣。43肝miR-21表达显著增加小鼠和非酒精性脂肪肝患者/纳什。14 44-46新出现的证据表明,miR-21促进脂肪变性通过抑制多个转录因子(表1)促进低密度脂蛋白(VLDL)分泌和抑制脂肪生成,47通过激活脂肪生成的蛋白质SREBP1c通过hmg盒子转录因子的调控1-p53-SREBP1c通路,44和抑制磷酸酶tensin同族体(PTEN)蛋白质,phosphatidylinositol-3-kinase通路的监管机构。46miR-21也抑制肝过氧物酶体proliferator-activated受体α(PPARα)表达式,从而促进纳什进展(图1)。45类似于非酒精性脂肪肝,肝miR-21表达式也是调节“肾上腺脑白质退化症”患者48在鼠标退化模型,49但miR-21 ALD看起来复杂的功能(图3)。KO miR-21减毒的肝脏炎症,48在促进肝纤维化治疗anti-miR-21 ethanol-fed老鼠。49这些相反的影响之间的差异可能是由于长期miR-21 KO和短期anti-miR-21治疗。48 49
Upregulation miR-21也观察到在人类肝硬化肝星状细胞在肝和鼠标CCl纤维化引起的肝脏4胆管结扎(BDL)或硫代乙酰胺(TAA)。7 50抑制miR-21 antagomir-21或反义寡核苷酸在CCl TAA,或者改善肝纤维化4治疗小鼠50或者在hepatocyte-specificPtenKO小鼠。51从力学上看,miR-21压制其目标的表达母亲对decapentaplegic同族体7 (SMAD7),这是一种抑制性SMAD信号调节器,从而增强SMAD信号和肝纤维化(图4)。50然而,miR-21的profibrotic作用受到最近的一项研究中,据报道,基因删除miR-21既不减毒肝纤维化小鼠模型,也不阻止HSC激活文化。7的影响还需要进一步的研究来阐明miR-21肝纤维发生在不同的条件下。
阿尔夫患者与血清miR-21水平升高有关,甚至更高的患者自发恢复与non-recovered患者相比。52肝miR-21表达式也是调节小鼠部分肝切除术后,53和击倒miR-21延迟肝脏再生。54MiR-21促进肝细胞增殖,抑制其目标基因的表达,如b细胞易位基因2 (Btg2),这是一个细胞周期抑制剂,53和Ras同族体家庭成员B (Rhob)。54此外,miR-21促进肝细胞增殖和被认为是onco-miR肝癌。55 56MiR-21是肝细胞癌中最中也是microrna之一57和其水平在肝细胞癌患者血清明显升高。41 58在Pten空鼠肝癌模型,诱发CD24 anti-miR-21治疗+肝脏祖细胞凋亡,从而减少肝脏肿瘤的发展。51从力学上看,miR-21促进肝细胞增殖和入侵通过多个目标基因的调节(表1)。此外,miR-21还可以调节肝癌细胞与基质微环境的相互作用,导致增强肝癌细胞迁移和入侵。59
mir - 155:免疫细胞中高度表达
mir - 155免疫细胞中高度表达,包括巨噬细胞和控制功能中扮演着重要角色。尽管它检测到低水平的肝脏,mir - 155已报道调节肝损伤,炎症、纤维化和致癌作用。自身免疫性肝炎患者显示增加肝mir - 155表达但mir - 155表达减少外周单核细胞与健康对照组相比。60此外,增加循环或观察肝mir - 155小鼠肝损伤引起APAP即,TLR9识别/ TLR4配体或concanavalin-A (Con)。60 61删除mir - 155恶化Con A-induced肝损伤,伴有缺陷招聘调节性T细胞到肝脏,减少细胞因子的生产辅助细胞。60mir - 155在免疫介导的肝损伤的目标被确定为SH2 domain-containing肌醇5-phosphatase (SHIP1) Treg细胞发展的调节器。60相比其保护作用Con A-induced肝炎、酒精诱发肝病mir - 155促进肾上腺白质退化症患者通过抑制肝和肝纤维化Ppara在肝细胞62年和针对有限合伙人/ TLR4的负调控途径,如SHIP1、il - 1 receptor-associated kinase-M,在巨噬细胞和抑制细胞因子信号的1。63年此外,mir - 155酒精诱发自噬缺陷和外来体释放促进肝细胞和巨噬细胞通过瞄准mTOR, Ras同族体丰富大脑,lysosomal-associated膜蛋白(LAMP1)和LAMP2 (图3)。64年
mir - 155被认为是一种致癌microrna的链接与tumourigenesis炎症。65 66在人类肝癌肝mir - 155上调样本,66年和胆碱缺乏定义的氨基酸(CDAA)食源性肝癌小鼠模型。65年激活NF-κB信号似乎上调mir - 155表达肝细胞和肝癌与CDAA饮食喂养的老鼠65年或丙肝病毒感染的病人。66年这种调节mir - 155可以促进肝细胞增殖和tumourigenesis压抑CEBPβ和腺瘤息肉病杆菌。65 66最后,mir - 155是高表达在上皮细胞粘附分子+肝癌细胞,促进恶性特征,如集落形成、细胞迁移和入侵通过抑制其潜在目标,包括CEBPβ、SMAD1和肌球蛋白轻链激酶。67年
MiR-29:广泛表达在肝星状细胞中含量相对较高
miR-29家庭由miR-29a miR-29b miR-29c,广泛表达。6在肝脏,miR-29b表达在肝星状细胞的最高水平,这是~ 7000倍,~ ~ 250倍和150倍高于正弦内皮细胞,肝细胞和枯否细胞,分别。6肝miR-29a / b / c表达式表达下调晚期患者的纤维化和CCl纤维化引起的小鼠4或BDL。6在三地miR-29a治疗显著改善肝纤维化4全身和TAA-induced纤维化模型,表明miR-29抑制肝纤维化。68年从力学上看,miR-29会使细胞外基质的表达基因,如Col1a1,Col4a5和Col5a3在肝星状细胞(图4)。6因此,miR-29可能代表一个新颖的肝纤维化的治疗目标。
尽管它是表达在肝细胞的相对较低的水平,6miR-29还参与肝葡萄糖和脂质代谢。过度的miR-29a-c肝脏减轻hyperglycaemic和胰岛素抵抗db / db糖尿病和HFD-induced肥胖老鼠,69年而抑制miR-29a增强肝脏中甘油三酯积累由于增加肝脂质吸收通过upregulation脂蛋白脂肪酶。10机械化,miR-29a-c会抑制肝葡萄糖生产针对两个关键gluconeogenic因子基因,PPAR-γco-activator 1α和glucose-6-phosphatase。69年
MiR-29也施加在HCC tumour-suppressive效果。70 71miR-29a / b / c是人类肝细胞癌组织中表达下调,miR-29a的低表达与肝癌患者的生存期。70 71肝癌细胞转染的miR-29b推迟肿瘤形成和减少肿瘤大小裸小鼠。71年miR-29a表达转录抑制由甲胎蛋白(AFP);相反,miR-29a变弱的protumour影响法新社通过针对DNA甲基转移酶3 a,导致降低肝细胞癌DNA甲基化。70年此外,miR-29a / b / c促进肝癌细胞的凋亡抑制两个细胞生存基因,mcl1和BCL2。71年这些重要的功能miR-29揭示其潜在的预后标志物和治疗肝癌的目标。
microrna在电动汽车和细胞间的沟通
microrna大多数研究集中在细胞内的功能和调节目标基因,而microrna的角色在细胞间通信在肝脏疾病刚刚开始探索。microrna能分泌到细胞外空间内纳米粒子称为电动汽车,尤其是液。这些miRNA-containing电动汽车可以被邻近的细胞或进入血液循环,使microrna修改同时在本地和远侧地的目标受体细胞。
在肝脏,电动汽车可以发布的各种类型的肝细胞如肝细胞、肝细胞、肝星状细胞和免疫细胞,导致电动汽车货物的转移,包括microrna靶细胞(图2)。然而,研究关于EV-mediated microrna的转移和它们的功能在肝脏疾病是相对有限的。肝细胞能包含microrna EVs释放到循环,mir - 122等61mir - 19228和mir - 155,61 64这电动车释放可以被酒精刺激,TLR9识别配体或FFA。在退化,alcohol-exposed单核细胞可以释放EVs携带miR-27a,刺激幼稚单核细胞分化成M2巨噬细胞。72年在非酒精性脂肪肝,lipotoxic hepatocyte-derived exosomal mir - 192和miR-1促进巨噬细胞激活和内皮炎症,分别。28 73此外,mir - 223高高架在HFD-fed小鼠肝细胞中,它是不清楚这样的海拔mir - 223肝细胞从中性粒细胞,34但最近的一项研究表明,中性粒细胞可以传输mir - 223通过EVs巨噬细胞,从而促进肝纤维化的决议。37此外,肝细胞和肝星状细胞可以接受mir - 214含液发布的肝星状细胞,导致抑制结缔组织生长因子依赖纤维发生。74 75
新出现的证据表明,exosomal microrna发布的肝癌细胞起着重要的作用在调节肿瘤微环境(图5)。例如,肝癌细胞分泌exosomal mir - 103可以交付到内皮细胞,然后破坏内皮连接完整性和促进肿瘤转移的目标VE-cadherin, p120-catenin和zonula occludens 1。76年ER应激下,肝癌细胞释放miR-23a-3p-enriched液在巨噬细胞移植编程death-ligand 1表达,衰减在肝癌抗肿瘤免疫。77年肝癌细胞也可以接收来自其他细胞如肝星状细胞的电动汽车。HSC-derived EVs可以交付mir - 335肝癌细胞,抑制其目标基因在肝细胞癌增殖和入侵。78年
功能的小分子核糖核酸(microrna)在肝细胞癌(HCC)细胞。通过不同的途径microrna影响肝癌的发展。mir - 122, mir - 223, miR-29和mir - 192功能作为肿瘤抑制器,而onco-miRs miR-21和mir - 155。mir - 122预防肝癌的发展通过抑制多个目标参与Wnt / IGF VEGF信号通路。mir - 223变弱HCC通过瞄准癌症相关基因等小胡子。miR-29 tslp肝癌细胞凋亡,mir - 192抑制癌症干细胞的发展。miR-21和mir - 155作为oncomirs调节多种通路在肝细胞包括磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)和Wnt信号通路。此外,HSC-derived细胞外囊泡(EVs)交付mir - 335肝癌细胞,抑制细胞增殖和入侵。mir - 103是富含高转移性HCC-derived电动车,可以交付到内皮细胞废除内皮连接完整性通过瞄准结蛋白,最终促进肿瘤转移。内质网应激压力(ER)导致肝癌细胞释放exosomal miR-23a-3p,移植编程death-ligand 1表达随后在巨噬细胞和抑制抗肿瘤免疫。
循环exosomal microrna是新使者遥远的器官之间的串扰。液由脂肪组织巨噬细胞分泌的肥胖老鼠mir - 155转移到胰岛素靶细胞,包括肝细胞,导致葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗通过瞄准过氧物酶体proliferator-activated受体γ(Pparg)(图2)。79年这是一个令人兴奋的新的研究领域,可以连接遥远的组织和细胞类型通过exosomal microrna肝脏疾病的发展。
microrna标志物:承诺和潜力
microrna有潜力成为小说,非侵入性的生物标记,因为它们是高度稳定的,很容易检测到循环。事实上,大量研究证明许多microrna的优越性作为早期诊断的生物标志物,肝脏疾病的预后和评估与传统的生物标志物。很多都是注册在clinicaltrials.gov数据库评估潜在的诊断,预后和治疗反应肝脏疾病的生物标志物。
作为一个hepatocyte-specific microrna, mir - 122进行了广泛的调查作为肝细胞损害的严重程度的血清生物标志物导致释放mir - 122进入循环。患者血清mir - 122水平升高各种类型的肝脏疾病,正如上面所讨论的。有趣的是,海拔血清mir - 122甚至观察血清ALT升高之前在药物引起的肝损伤(帝力),这表明mir - 122更敏感,帝力的早期生物标志物。80年然而,最近的一项研究挑战了这一观念,因为有个人间和个体内的变异大的循环mir - 122在健康的志愿者。81年还需要进一步的研究来阐明是否为帝力mir - 122是一个很好的标志。此外,血清mir - 122也被提升在囊性纤维化肝脏疾病与囊性纤维化无肝脏疾病和健康对照组,表明mir - 122的潜在使用在囊性纤维化肝损伤的生物标志物。82年类似于mir - 122,血清mir - 192,另一个liver-enriched microrna的,也是一个敏感标记预测帝力的早期迹象。83年此外,血清的潜在应用exosomal mir - 192作为生物标志物的诊断非酒精性脂肪肝进展是由最近的一项研究。28虽然mir - 192的潜在生物标志物是有前途的,需要更严格的研究验证和探索其潜在广泛的肝损伤的生物标志物。
循环血清mir - 155被发现在不同的分数取决于肝损伤的类型。61年在酒精或TLR4 / TLR9-mediated肝损伤、循环miR155主要是与EV-enriched血清分数,而在APAP-induced帝力,mir - 155主要存在于富含蛋白质的分数。61年因此,血清mir - 155在不同的分数可能的潜在生物标志物识别肝损伤的病因学,和这将是有趣的进一步探索其贡献之间的沟通不同类型的细胞在肝脏和免疫系统。
microrna的识别作为肝细胞癌的诊断和预后的生物标志物一直备受关注。例如,一个microrna的分类器(C心肌梗死)包含七个microrna是建立识别小型,早期和AFP-negative肝癌。84年mir - 151 - 5 - p / mir - 192 - 5 p和mir - 122 - 5 p / mir - 151 - 5 - p比率被认为是可靠的标记物预测术后肝功能异常患者的肝脏恶性肿瘤接受肝切除。85年肝癌患者低miR-26表达在肿瘤预后差但干扰素α治疗反应积极。86年最近的一项研究发现九等离子microrna包括mir - 122生物标志物可以预测regorafenib反应肝细胞癌患者。87年另一项研究表明,高mir - 541表达索拉非尼治疗肝癌组织表明更好的响应时间。88年鉴于HCC进展miR-21的重要作用,等离子体miR-21一直探索作为肝癌的生化标记,和发现优于α-AFP区分肝癌从慢性肝炎和健康志愿者和miR-21和法新社显示提高差异化能力。58此外,等离子体microrna的面板包含七个microrna包括miR-21能够准确诊断与乙型肝炎病毒有关的肝癌。41综上所述,针对miR-21可能是一个有前途的战略未来的肝细胞癌的诊断和治疗。
microrna发展的一个挑战是占并发症,修改microrna的肝病患者的资料。随着高通量检测方法的发展等microrna微阵列和下一代测序,它是可行的全球循环microrna的概要文件,可以确定一个面板的microrna与改进的诊断敏感性和/或特异性生物标志物与当前使用的生物标志物。例如,一组11个microrna被确定,不仅能辨别APAP即从另一个常见的肝毒性肝毒素的条件、缺血性肝炎,但也比ALT治疗在防治反应更为迅速。89年miR-34a, mir - 122和mir - 192是潜在的生物标记来区分非酒精性脂肪肝和纳什严重性。15此外,microrna的组合和传统生物标志物在临床实践中可能是有用的早期诊断和加快医疗干预的决定。
最近,exosomal microrna, EVs丰富和良好的保护,已经引起了极大的关注作为一种新的生物标志物。临床研究显示exosomal microrna的承诺,mir - 122和miR-21等,为肝癌的早期检测和预测,90年和let-7s检测慢性丙型肝炎患者肝纤维化的感染。91年Exosomal mir - 122, mir - 155和mir - 192也被认为是肾上腺白质退化症患者和非酒精性脂肪肝(肝损伤的生物标记物图2和图3)。28 61 64自exosomal microrna源自肝癌细胞参与细胞间交流,肿瘤微环境与肿瘤转移,他们可能适合使用早期HCC和最小的转移性肝癌的诊断(图5)。目前,先进的测序技术,如小RNA序列,也开始被应用到EV-related上下文中的microrna测定肝脏疾病。然而,需要更多的研究来进一步探索循环的意义exosomal microrna在肝脏疾病生物标志物。
MiRNA-based疗法:概念验证和挑战
microrna调节不同的生物功能在肝脏疾病的发病机制,这使得他们成为有吸引力的治疗各种肝脏疾病和目标检测在临床前模型。例如,注入mir - 223 3 p在小鼠模型是一种有效的治疗急性肝炎和纳什。92年此外,抑制mir - 221 - 3 p CCl改善慢性肝纤维化4治疗的老鼠。93年microrna也影响反应肝脏疾病的治疗。例如,磷酸腺苷磁带(ABC)转运蛋白,ABCA1, ABCC1, ABCC5, ABCC10 ABCE1,负责在肝癌化疗抵抗,被确认为多个microrna的目标。因此,它是可能的,miRNA-based疗法可能有助于克服临床耐药。94年第一个miRNA-targeting药物进入临床试验是反mir - 122 miravirsen治疗丙肝病毒感染,22但这反mir - 122治疗后得到的关注更少的发现有效直接的抗病毒药物。此外,miR-34a被认为是一种肿瘤抑制基因在不同类型的癌症,包括肝细胞癌95年和胆管癌96年通过多个癌基因表达下调;但这一概念受到其他研究显示miR-34a在肝细胞癌的致癌作用β-catenin突变97年针对肿瘤抑制基因PER1和胆管癌。98年MRX34的临床试验,在固体脂质体miR-34a模拟肿瘤治疗包括肝癌终止是由于几种严重不良事件。99年据我们所知,许多microrna中列出表1可能是治疗各种肝脏疾病的潜力。
MiRNA-based疗法仍处于初级发展阶段,有MiRNA-based丙肝和肝癌治疗临床试验正如上面提到的,但没有MiRNA-based疗法已被证明为临床治疗肝脏疾病。microrna的一个主要障碍是交付系统模仿(过度表现记录)以及anti-miRNAs(抑制转录的功能)。提出了各种策略来增加交付microrna的稳定性和效率。值得注意的是,电动汽车的毒性更小、高度稳定、优先被肝脏,使电动汽车具有吸引力的运载工具的上下文中miRNA-based治疗肝脏疾病。一些研究探讨了电动汽车在miRNA-based治疗肝脏疾病中的应用。例如,HSC-derived EVs被用作车辆交付mir - 335肝癌细胞,最终抑制肝癌生长。78年在胆管癌的老鼠模型中,mir - 195 -加载EVs萎缩肿瘤大小和改善治疗大鼠的生存。One hundred.然而,EV-mediated治疗的安全性和有效性需要进一步确认。除了作为运载工具,电动汽车也可以作为治疗的目标。一些研究表明exosomal microrna的角色在促进肝脏疾病进展。例如,hepatocyte-derived exosomal mir - 192年纳什促进肝脏炎症28和肝癌细胞衍生exosomal mir - 103促进转移。76年因此,特定的中断EV-mediated microrna的交易可能会提供一个肝脏疾病的新治疗方法。然而,调解的因素EV包装、释放和吸收保持模糊,还需要进一步的研究。
miRNA-based治疗的另一个挑战是特异性,因为一个特定的microrna能同时控制多个目标基因和功能在各种不同类型的细胞。因此,意想不到的脱靶效应miRNA-based疗法可能生成并应考虑治疗的发展。microrna的化学修改模拟/ antimiRs和新技术(如TargomiRs或纳米粒子)可能有助于提高靶向特异性。
结论和未来的角度来看
搜索PubMed的关键词microrna和肝脏导致超过8000的出版物,因此,我们的审查主要关注最新进展关于mir - 122的功能,miR-194/192, mir - 223, miR-21, mir - 155和miR-29肝脏生物学和肝脏疾病的发病机制。虽然我们无法讨论深度与肝脏疾病的发病机制相关的其他microrna由于空间限制,我们要总结一些重要结果和参考读者更有针对性的评论在这些话题。例如,最近的一些研究表明,mir - 378中发挥着重要作用控制脂肪变性,肝脏炎症和纤维化。101 102值得注意的是,大多数以前的研究描述了只能一对一,one-to-multiple或multiple-to-one microrna的关系及其目标基因在肝脏疾病,正如上面所讨论的。一些研究调查的影响结合microrna在肝脏中多个目标。一个例子是,13个microrna表达下调协同ABC转运蛋白基因在肝细胞癌,94年导致多药耐药性表型的改变和化疗治疗失败。94年已经提出在退化,miR-21 let-7调节HSC生存,激活,并通过多个目标细胞因子的生产。48 49 103此外,不同的microrna可能有协同/添加剂函数或反对功能。据报道,miR-21促进肝细胞增殖,抑制细胞周期抑制剂Btg2这效果进一步加强mir - 378的表达下降。53此外,许多microrna miR-21等50miR-29,6mir - 21474年和mir - 22337已报告施加profibrotic或antifibrotic功能而删除的microrna HSC-specific吗小礼帽KO小鼠显示对HSC激活和肝纤维化无显著影响。7这可能是因为profibrotic antifibrotic microrna相互抵消,所以所有的删除microrna在肝星状细胞变化不显著。7因此,未来的研究应该关注不同的组合效应microrna在肝脏中多个目标可以帮助填写全部角色的microrna在肝脏疾病的发病机制。
失调的microrna在肝脏疾病已报告可以修改microrna的模仿或anti-miRs。因此,microrna基因有可能作为有前途的生物标志物和治疗肝脏疾病的治疗策略。重要的是,一些特异表达microrna促进肝脏疾病进展,但一些作为防御反应。例如,mir - 122已被证明对anti-NASH功能,17 18因此,调节肝mir - 122的表达在肝脏脂肪变性16可能是一种防御性反应减少脂肪变性,而纳什的表达下调mir - 12214可能是一个纳什发展的因果因素。mir - 223是一个证据充分的抗炎microrna的,因此,海拔肝mir - 223对纳什可能偿还的保护34和“肾上腺脑白质退化症”33mir - 223的差别,而对这些HCC可能充当一个因果因素加速HCC进展。38另一个重要的概念是,相同的microrna的可能不同甚至相反的角色在不同的肝脏疾病。例如,mir - 192促进肝脏炎症在针对非酒精性脂肪肝RICTOR在巨噬细胞28虽然抑制CSC-related肝癌的恶性特征,针对保利(A)结合蛋白在肝癌细胞胞质4。29日这些特异功能的mir - 192可能是由于针对特异性基因在巨噬细胞和肝细胞癌,在每个疾病病理导致不同的功能。因此,未来的研究应该集中在特异性和microrna在肝脏的特异功能,它可能会帮助我们更好地确定治疗靶点治疗肝脏疾病,避免脱靶效应。
microrna也能影响肝脏疾病通过瞄准non-liver组织。一个例子是,mir - 223预防肥胖相关脂肪组织炎症和系统性胰岛素抵抗通过调节巨噬细胞分化,改善非酒精性脂肪肝进展。32MiRNA-containing液隔绝肥胖小鼠诱导葡萄糖耐受不良,胰岛素抵抗和促进瘦老鼠通过抑制肝脏脂肪变性Ppara白色脂肪组织中表达。27此外,脂肪组织巨噬细胞提取液mir - 155转移到胰岛素靶组织,包括肝脏、脂肪组织和肌肉,从而促进胰岛素抵抗。79年因此,microrna在non-liver组织,如脂肪组织,可能是潜在的目标治疗非酒精性脂肪肝。
许多microrna已经或正在临床前研究或临床试验评估的潜在的诊断,预后和治疗反应肝脏疾病的生物标志物。大群临床研究应该进行进一步探索和验证microrna在预测的优越性和实用性,早期检测和监测疾病进展和/或肝脏疾病的治疗反应。最后,尽管许多挑战仍然存在,更深入和全面的理解microrna在肝脏疾病和他们的活动将帮助设计可行miRNA-based疗法。研究microrna的技术的进步,如“组学”,测序技术和microrna的模仿104年或抑制筛选,105年小说可以帮助确定肝脏疾病的诊断和治疗的目标发展。
确认
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引用
脚注
贡献者XW搜索的数据的文章,写的手稿。决断力和BM做出实质性贡献的讨论内容和编辑了手稿。BG监督整个项目和编辑的手稿。
资金本文描述从BG实验室工作综述校内项目支持的研究所,国家卫生研究院(BG)。XW从瑞金医院是一个访问学者,上海交通大学医学院,上海,200025年,中国。
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