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  • 患者口服法莫替丁和安慰剂non-hospitalised COVID-19:一个随机,双盲,data-intense、第二阶段的临床试验

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菜单条
COVID-19
患者口服法莫替丁和安慰剂non-hospitalised COVID-19:一个随机,双盲,data-intense、第二阶段的临床试验
  1. 克里斯蒂娜米布伦南1,2,
  2. Sandeep Nadella3,4,
  3. 湘赵4,
  4. 理查德J迪玛1,
  5. 妮可Jordan-Martin5,
  6. Breanna R Demestichas4,
  7. 阿萨姆Kleeman4,
  8. 米利暗费雷尔4,6,
  9. 伊娃卡洛塔·冯·Gablenz4,7,
  10. 尼古拉斯Mourikis4,
  11. Michael E鲁宾4,
  12. Harsha Adnani1,
  13. Hassal李4,
  14. Taehoon哈4,
  15. Soma普鲁姆4,8,
  16. 谢丽尔B Schleicher9,
  17. 莎朗·福克斯9,
  18. 迈克尔·克瑞恩2,
  19. 克里斯蒂娜Pili5,
  20. 加里·戈德堡10,
  21. 詹姆斯·M·克劳福德9,
  22. 萨拉·古德温4,
  23. 张小越11,
  24. 乔纳森·B Preall4,
  25. 安娜S H科斯塔4,
  26. 约瑟夫·托尼3,
  27. 约瑟夫·R Masci5,
  28. 杰杨12,
  29. 大卫Tuveson4,
  30. 凯文·J特蕾西2,13,
  31. 托拜厄斯Janowitz4,8
  1. 1临床研究办公室,Northwell健康,成功湖,纽约美国
  2. 2Feinstein机构用于医学研究,纽约,纽约美国
  3. 3医学系的,唐纳德和芭芭拉在霍夫斯特拉/ Northwell Zucker医学院,亨普斯特德,纽约美国
  4. 4冷泉港实验室,冷泉港,纽约美国
  5. 5纽约Helath +医院集团,纽约,纽约美国
  6. 6癌症医学研究理事会单位,和记黄埔的剑桥大学研究中心,剑桥、英国
  7. 7医学院,海德堡大学,海德堡、德国
  8. 8Northwell健康癌症研究所,Northwell健康,新海德公园,纽约美国
  9. 9病理学和实验室医学,唐纳德和芭芭拉在霍夫斯特拉/ Northwell Zucker医学院,亨普斯特德,纽约美国
  10. 10妇产科学系,唐纳德和芭芭拉在霍夫斯特拉/ Northwell Zucker医学院,亨普斯特德,纽约美国
  11. 11Biostatistical咨询核心,医学院,石溪大学,石溪,纽约美国
  12. 12的家庭,人口和预防医学,医学院,石溪大学,石溪,纽约美国
  13. 13神经外科学系分子医学系,唐纳德和芭芭拉在霍夫斯特拉/ Northwell Zucker医学院,亨普斯特德,纽约美国
  1. 对应到托拜厄斯博士Janowitz,冷泉港实验室,冷泉港,纽约,美国;janowitz在}{cshl.edu

文摘

客观的我们评估法莫替丁是否改善炎症和症状恢复与轻到中度COVID-19门诊病人。

设计随机双盲安慰剂对照,完全远程,2期临床试验(NCT04724720)招收成人症状未接种门诊病人确诊COVID-19 2021年1月至2021年4月从两名美国中心。病人自行80毫克法莫替丁(n = 28)或安慰剂(n = 27)口服一天三次连续14天。端点是时间(初级)或决议(二级)症状,炎症和分辨率(探索)。

结果意向处理组(55岁患者的平均年龄35年(IQR: 20);35岁女性(64%);18岁的非裔美国人(33%);西班牙(26%)14日),52岁(95%)完成了试验,提交1358年电子症状调查。症状的时间分辨率没有统计学上改善(p = 0.4)。决议的症状改善病人服用法莫替丁(p < 0.0001)。大约50%减少整体基线症状分数达到8.2天9.8天(95%置信区间CI: 7)法莫替丁和11.4天(95%置信区间CI: 10.3 - 12.6天)安慰剂治疗的病人。差异是患者独立的性别、种族或种族。五个自限性的不良事件发生(法莫替丁、n = 2 (40%);安慰剂,n = 3 (60%))。 On day 7, fewer patients on famotidine had detectable interferon alpha plasma levels (p=0.04). Plasma immunoglobulin type G levels to SARS-CoV-2 nucleocapsid core protein were similar between both arms.

结论法莫替丁是安全的和良好的耐受性与轻到中度COVID-19门诊病人。法莫替丁导致症状的早期决议没有减少anti-SARS-CoV-2免疫和炎症。需要额外的随机试验。

  • COVID-19
  • 临床试验
  • 炎症
  • 干扰素

数据可用性声明

合理的请求数据。基因列表提供了i型干扰素反应评估表S5。

https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

这是一个开放的分布式依照创作共用署名4.0条Unported (4.0) CC许可,允许他人复制、分配、混音、转换和发展这项工作为任何目的,提供了最初的工作是正确地引用,执照的链接,并表明是否变化。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2022 - 326952

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    请求的权限

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    本研究的意义

    已知在这个问题上是什么?

    • COVID-19 SARS-CoV-2造成的。

    • 细胞因子释放驱动器COVID-19患者的炎症和糟糕的结局。

    • 法莫替丁是全球2组胺受体拮抗剂用于减少胃返流症状和治疗胃溃疡。

    • 在实验室研究中,法莫替丁i型干扰素释放病毒感染上皮细胞减少。

    • 法莫替丁改善患者的结果COVID-19在一些回顾性研究和案例系列,但缺乏临床试验的证据。

    有什么新发现吗?

    • 在这个随机、双盲和安慰剂对照临床试验,口服法莫替丁安全和耐受性良好。

    • 轻度至中度症状患者从COVID-19法莫替丁经历更多的快速症状决议。

    • 法莫替丁诱导前解决i型干扰素水平COVID-19患者。

    本研究的意义

    它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?

    • 高密度数据研究用更少的病人可能改善临床试验参与全球更多的机构,需要更少的资源。

    • 在缺乏强有力的选择,法莫替丁可能被认为是治疗症状性与COVID-19门诊病人。

    • 需要更多的临床试验,利用本研究产生的知识。

    介绍

    寻找安全、有效和可负担得起的治疗COVID-19仍然是一个全球卫生优先事项。COVID-19大流行,估计全世界有319例和5.5例死亡。1限制公共卫生措施,以应对COVID-19导致了前所未有的对社会的负面影响。2

    COVID-19 SARS-CoV-2造成的。3在进入身体,SARS-CoV-2码头ACE2表达的广泛4个5和性细胞。6 7病毒复制导致细胞死亡和免疫系统。8toll样受体3 (TLR3)结合双链RNA病毒,导致核因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞转录激活i型干扰素和细胞因子的生产。9日10在大多数情况下,导致炎症和激活适应性免疫系统导致的病毒清除,早日解决炎症和后天免疫后温和甚至无症状的疾病。11一些少数的病人,然而,经验引起的中度或重度COVID-19免疫激活不佳或non-abrogated炎症和免疫overactivation,通常被称为“细胞因子风暴”。10这或许可以解释为什么因素使病人易患炎症12从COVID-19风险因素一个贫穷的结果。13

    COVID-19预防和治疗可以分为类别疫苗接种,抗病毒药物和主机响应调制器。疫苗免疫系统,降低疾病严重程度和死亡率和防止疾病的传播。14日15不幸的是,它们的有效性可能会受到病毒的变种,如三角洲或买卖。16日17疫苗吸收受限于non-concordance、成本和供应和分销障碍。18类似的因素可能削弱新兴的全球影响抗病毒药物最近显示出不错的效果在减少住院和死亡的患者不良预后的危险因素。月19 - 21日持续宿主炎性反应被调制在住院患者使用抗炎药物和免疫抑制剂。例如,地塞米松在住院死亡率,减少氧依赖性COVID-19患者。22它可以调节干扰素编程COVID-19患者严重。23与COVID-19门诊,选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂氟伏沙明减少住院治疗,但没有机制是已知的。24

    法莫替丁是一个广泛使用、安全、低成本为COVID-19候选药物。这种选择性组织胺H2-receptor (H2R)拮抗剂减少i型干扰素释放SARS-CoV-2-infected上皮细胞TLR3-dependent的方式。9法莫替丁摄入量作为抗酸剂与改善临床结果有关的一些回顾性队列研究住院患者,25日26日但一些研究发现没有效果或负面的联想。27与温和的COVID-19一系列案件的未接种门诊病人,口服法莫替丁在80毫克每天三次是耐受性良好,与迅速改善症状和生理有关。28法莫替丁,因此,常常规定non-hospitalised COVID-19患者没有临床试验数据支持生物和临床疗效。

    我们进行了一个随机、双盲、安慰剂对照,2期临床试验口服法莫替丁(80毫克每天三次),深入分析了多样化,从COVID-19 non-hospitalised轻度至中度患者的症状。我们设计了一个完全远程临床试验策略能减轻病人的负担和暴露的公众和医疗人员。我们旨在评估法莫替丁的利益解决COVID-19患者症状和炎症。

    方法

    扩展方法中提供了信息在线补充文件1。

    研究设计

    这个随机,双盲,安慰剂对照,完全远程2期临床试验(图1一个)注册临床试验数据库的美国国立卫生研究院(NCT04724720)。同意后,患者提供一个专门的电子平板设备以电子方式提交一段28天得分17症状:缺乏能源、气短、咳嗽、头痛、嗅觉或味觉丧失,食欲不振、呼吸困难、腹泻、喉咙痛、肌肉疼痛、沙哑的声音,流鼻涕的/鼻塞,胸闷、腹痛、恶心、头晕、眼睛不适。每一个症状是由病人在一个顺序量表得分:0 =没有,1 =轻微,2 =温和,3 =严重。中止的每日症状评分时允许持续症状发生的决议。病人也获得并提交每日氧饱和度,洪峰肺量测定法,体重和体温数据使用电子设备在家里长达28天。

    Trial overview. (A) The trial schematic and (B) the CONSORT diagram are displayed. IRB, Institutional Review Board; PO, per os, that is, taken by mouth; TDS, three times a day.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    审判的概述。审判(A)和(B)的配偶示意图显示。IRB,机构审查委员会;阿宝,每个操作系统,也就是说,口服;TDS,一天三次。

    从同意(1天)后的第二天,14天的研究药物的摄入是紧随其后的是14天的持续的日常监测和最后一个电话安全磋商和症状回顾60天。

    收集的血液样本和鼻咽拭子是一个移动放血服务病人的住宅1天,7、14、28天的评分。远程血液吸引1天时间之前病人的首次剂量的研究药物。这些血液吸引被用来分离外周血单核细胞(PBMCs),分析完整的血细胞计数和分离血浆生化,法莫替丁和干扰素α分析。

    病人招募和病人

    我们筛选和登记病人从两个网站:Northwell卫生(NH)和纽约市卫生和医院集团(纽约健康+医院或NYCHHC)。候选人确定从实验室列表,急诊科放电列表(NH)或从COVID-19隔离酒店招生(NYCHHC)和筛选团队成员通过电话或亲自联系了酒店由护理人员(在线补充图S1A)。登记病人至少18岁,有一个实验室确认COVID-19诊断(rt - pcr)小于72小时随机之前,至少三个症状温和的严重程度为1 - 7天,使用电子设备的能力。排除标准anti-SARS-CoV-2疫苗接种史,收据的抗体或类固醇治疗COVID-19,已知的自身免疫性疾病(例如,诊断为风湿性关节炎,系统性红斑狼疮或类似),间隔延长高职院校学前教育专业或肾小球滤过率低于60 mL / min / 1.73米2时,疑似吞咽困难和法莫替丁摄入量筛选。怀孕的患者入学资格。

    中央随机、数据存储、试验协调、药物警戒、病人随访和批试验监测工具Northwell健康办公室进行的临床研究。研究的方方面面进行了符合赫尔辛基宣言,包括所有相关的修正案,良好的临床实践指南的国际协调会议,和所有相关的纽约州和美国法律和指令。一个独立的监控了所有的研究数据。一个独立的数据安全和监视委员会(DSMB)监控招聘、主题安全性和结果。

    数据安全

    所有患者接受一个独特的ID, IRB001 IRB056,和patient-reported数据被安全数据提交使用研究ID链接,1996年健康保险携带和责任法案(HIPAA)兼容的方式,一个安全的数据存储门户。然后结合数据分析之前完整的搬运工试验数据库。

    随机和屏蔽

    我们病人随机分配在一个1:1比例安慰剂或法莫替丁治疗组使用中央块Northwell生成的随机临床研究办公室。分层是患者性别和学习网站。试验参与者,调查人员和试验人员仍然蒙蔽的全部学习时间和临床资料分析。

    治疗、一致性和毒性评估

    大小# 000不透明的白色胶囊(Gelatin-free Capsugel)要么充满微晶纤维素(Avicel, FMC公司,麦迪逊,威斯康辛州,美国)或法莫替丁80毫克(20毫克片剂×4;overencapsulated) Alchem实验室生产的一致性与当前良好生产规范条例(在线补充图印地)。病人自行三个胶囊一天大约8小时14天的第一天。

    评估毒性,患者通过远程医疗咨询、审查和完整的血细胞计数、血清肝化学与估计的肾小球滤过率和血清肌酐是监控。综述了所有结果和不良事件和行动的蒙蔽和盲法临床团队的首席研究员。盲DSMB审查所有不良事件,没有遇到事件需要截断符号。

    统计分析和丢失的数据

    数据收集从搬运工数据库下载2021年8月30日2021年5月12日和VitalCare症状调查。symptom-related和一般炎症端点都是使用意向处理分析(ITT)分析和按方案(PP)的子群分析患者通过等离子体分析证实了法莫替丁的摄入。统计分析了使用SAS V.9.4 (SAS研究所),设定在0.05显著性水平。我们认为数据是随机缺失,没有转嫁缺失的数据。

    端点

    端点是在与美国食品和药物管理局密切合作。使用较少的数据点的力量和弱点和比较一个端点,抓住临床持续复苏或使用所有调查提供每日总症状评分和比较模型随着时间的推移,被认为是改变症状。共同决定抓住这两个症状解决端点作为主要和第一次要端点,反映出这部分第二阶段试验旨在确定未来的研究最强的端点。

    累积的症状发生率决议在28天

    时间分辨率被定义为天症状治疗开始首次实现症状决议或最后的随访,28天,哪个先发生。症状的分辨率被定义为第一次症状总分≤3、和任何个人症状得分> 1连续两天。法莫替丁和使用分层生存率较对照组比较。29日所有的测量监控通过一个网站,Northwell健康,只有性是分层模型代替性和研究网站。

    相对变化症状评分

    症状的减少速度分辨率从第0天、28天是由混合随机效应模型假设一个线性随时间变化在ln(得分+ 1)应用于整体症状评分达到正常模型的假设。调整模型中的因素包括时间(天),治疗手臂和性。认为模型协方差结构纵向测量相同的病人之间的相关性是托普利兹。选择是基于收敛状态和Arkaike信息标准。其他结构被认为是包括复合对称(CS),异构CS,一阶自回归(AR(1)),异构AR(1)和非结构化。治疗手臂之间的双向交互项和时间用于模型的不同变化的速度在每个治疗手臂。探索如果改变利率差异之间的两个研究武器是相似的性别、种族和民族群体,相应的三方互动方面进一步研究了在线性混合效应模型。

    个人症状决议

    决议的累积发病率(症状评分下降到≤1连续两天)> 1的每个症状在基线(第0天)估计为7天,14、21、28天的评分。腹泻症状并不包括在这一分析,是因为它有低基线患病率和第七天前所有患者无症状。分析方法主要终点的记者分析。

    相对C反应蛋白(CRP)的变化和铁蛋白水平

    天1 c反应蛋白和铁蛋白水平测定,7、14、28天的评分。值下的检测极限被视为失踪。线性混合效应模型被用来比较不同时间点在水平为每个治疗手臂。运用对数变换,ln(水平),以满足正常的假设。在研究因素调整后的模型中包括时间(天),治疗手臂和性别。时间被视为离散变量。治疗手臂之间的交互项和时间被用来估计铁蛋白相对在每个治疗组随时间变化。基于类似的策略,选择协方差结构模型是CS。

    功率计算

    功率的计算是基于一个假设的累积发生率症状决议在手臂和安慰剂治疗28天的80%和50%,分别。基于这样的假设,84名患者将取得92.34%功率检测这样的差别使用双面生存率较与i型误差控制在0.05。

    等离子体法莫替丁级

    液相色谱-光谱法与isotope-labelled内部标准化法莫替丁是用来确定计算等离子体法莫替丁浓度。

    RNA隔绝PBMCs

    使用PureLink RNA RNA是隔绝PBMCs迷你包(猫。12183025号热费希尔科学、沃尔瑟姆,马萨诸塞州,美国)。

    核糖核酸测序分析

    RNA序列库是由聚(A)捕获之前逆转录逆转strand-specific cDNA库。测序(100个基点,paired-end)进行NextSeq 2000机器P3工具包(Illumina公司,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)。读校准和量化实施使用nf-core / rnaseq管道V3.0。30.短暂,读取对齐GRCh38参考使用GENCODE v36参考注释与明星,31日和RSEM32是用于能够量化。基因数矩阵正常化实现磨边机生成的削减意味着M-values (TMM)正常记录每百万表达式值,适合点之间和样本内分析。33Single-sample基因集富集分析使用一个建立interferon-responsive基因集,9实现基因变异分析包R。34

    资金来源和研究设备供应商

    资助者和赞助商没有参与试验设计、数据权责发生制、分析或手稿准备。设备提供商(VitalTech)只有病人参加了新员工培训和鉴定主要数据与hipaa兼容的数据提交。访问原始数据是统计学家和研究人员。相应的作者已经完全访问所有数据和手稿提交的最终责任。

    病人和公众参与

    患者或公众并不直接参与本研究,包括但不限于试验设计,病人招聘,进行试验,分析数据和手稿的准备。

    数据访问

    累积纵向症状数据以合理的要求。评估i型干扰素的基因列表响应中提供在线补充表S5。

    结果

    2021年1月至2021年4月,56患者登记(图1 b55),参与者包括ITT分析(安慰剂n = 28;法莫替丁n = 27)。46(46)患者仍在人民党分析(安慰剂n = 27个;法莫替丁n = 19), 35岁患者足够数量的高质量的RNA和血浆样本实验医学/探索性分析(安慰剂n = 20;法莫替丁n = 15)。总的来说,随着时间的推移缺失数据分数为9.9% ITT分析(安慰剂7.3%;法莫替丁12.8%)和5.6%的PP分析。

    表1总结的比较患者的基线特征之间的法莫替丁和安慰剂ITT组。女性患者几乎两倍注册研究的男性。研究人口高度多样化,与招生的黑色/非裔美国人(33%)、混血(22%)和西班牙(26%)的病人。病人平均基线水平总症状评分(中位数±差:法莫替丁:18±13;安慰剂:18±10)和平均随机前症状持续时间(中位数±差:法莫替丁:4±2;安慰剂:4±3)密切匹配。大多数患者生理测量值在正常范围内,包括平均血氧饱和度为99%。人民党和实验医学团体的特征(在线补充表S1A, BITT公司集团的)非常类似。

    把这个表:
    表1

    病人和基线特征的意向处理分析

    1358电子提交的55例症状调查ITT组页组(n = 1215)。症状频率(包括症状得分至少1)在基线研究武器之间均匀分布(图就是S1C在线补充,D)。缺乏能量,肌肉疼痛,咳嗽,流鼻涕,气短被患者最常见的报道。

    症状的时间分辨率的研究28天(主要终点)没有明显不同病人之间的法莫替丁和安慰剂挽ITT (p值= 0.4;图2一个)或聚丙烯(p值= 0.3;在线补充图S2A)分析,尽管从第14天开始大约两倍安慰剂组患者仍有症状。

    Intention-to-treat symptom resolution analyses. (A) The cumulative incidence of total symptom resolution for both study arms as defined in the primary trial endpoint is plotted. The famotidine and placebo arms were compared using stratified log-rank test. (B) The logarithmically transformed patient-level total symptom score (thin lines) and their estimated means based on linear mixed effect model are shown for each study arm. The p value for the interaction term of group and day in study is displayed. (C) The estimated cumulative incidence of symptom resolution for each individual symptom at days 7, 14, 21 and 28 is displayed for each study arm. The results for diarrhoea are not included because neither arm had symptomatic patients at the displayed timepoints. All timepoints with no remaining symptomatic patient are displayed as 100% symptom resolution.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    意向处理症状分辨率分析。(A)的累积发病率总症状决议为研究武器中定义的主要试验端点绘制。法莫替丁和安慰剂武器使用分层生存率较比较。(B)对数改变了患者的立场总症状评分(细线)基于线性混合效应模型及其估计方法为每一个研究部门所示。的p值组和天的交互项研究显示。(C)的累积发病率评估症状分辨率为每个单独的症状在7天,14日,21日和28显示为每个研究的手臂。结果腹泻不包括因为手臂都没有症状的病人显示的时间点。所有剩余时间点无症状病人症状的分辨率显示为100%。

    比较线性变化率的总症状评分,使用数据从1358年所有纵向症状评分提交的病人,显示高度明显不同的变化模式的两臂之间的法莫替丁的手臂。估计改变利率在ln(得分+ 1)−0.085(95%置信区间CI: 0.099−−0.071)法莫替丁组和−0.061(95%置信区间CI: 0.067−−0.055)在安慰剂组(p < 0.0001;图2 b)。预计50%症状时间分辨率是8.2天(95%置信区间CI: 7 - 9.8天)法莫替丁和11.4天(95%置信区间CI: 10.3 - 12.6天)为安慰剂组。人民党分析了非常相似的统计上显著的结果支持法莫替丁臂(在线补充图开通)。重要的是,进一步探索亚组分析显示,两性,和所有种族(p = 0.6)和民族(p = 0.6)子组也有类似的趋势之间的区别这两个研究武器,然而,这种分析病人的数量是小的。在分析性,在(研究)*(治疗)*(性)交互项显示边缘更有利于男性患者(p = 0.07)。

    法莫替丁的决议对早期症状的影响是研究个人症状水平二级端点。腹泻症状被排除在外,因为它有低基线患病率和第七天前所有患者无症状。总的来说,患者法莫替丁早些时候报道症状决议了14个症状(87.5%),和安慰剂组2的16症状(12.5%)(图2 c,在线补充表S2A)。返回的页分析类似的结果(开通在线补充图S2C表)。早些时候,法莫替丁与解决缺乏能源,嗅觉或味觉丧失,呼吸困难,胸闷和肌肉疼痛而给予安慰剂的患者经历了早期解决头痛、法莫替丁的一个已知的副作用。

    我们下一个评估法莫替丁的安全。没有观察到严重的负面影响。经历五个可能与药物不良事件是在28天的研究期间,分别由五个病人。两个病人,一个从每个手臂,有轻微的海拔血清肝功能的标志。法莫替丁的一个病人的手臂有恶心和呕吐1天,休息24小时用药后定居,没有重新出现在重新启动药物。安慰剂的手臂,一个发达轻度患者血小板减少,另一个病人non-itching蜂巢8天。所有这些事件解决自发地进行管理和中断的研究药物。我们观察到中性粒细胞减少(中性粒细胞计数< 1500 /µL) 11例。法莫替丁的手臂,所有三个嗜中性白血球减少症患者1天中性白细胞计数正常7天;安慰剂的手臂,3的8嗜中性白血球减少症患者在第一天依然粒细胞减少性在稍后时间点。

    关于临床结果和他们的代理人,没有死亡,没有人住院,,因此,没有重症监护病房发生在研究招生的手臂。一个急诊室评估研究中缺氧症状的发生在安慰剂的手臂。大多数实验室测量都在正常范围内。未发现改变c反应蛋白(在线补充表S3)。然而,在ITT分析,铁蛋白明显升高7天与安慰剂的第一天(+ 21%;p = 0.008),但和法莫替丁没有统计上显著的手臂(+ 13%;p = 0.09) (表2)。双臂显示显著减少铁蛋白在28天与天相比1 (33%;双臂p < 0.001)。页的效果大小相似分析(在线补充表S4)。

    把这个表:
    表2

    估计均值和铁蛋白水平的相对变化的意向处理分析

    检查生物效应实验医学的法莫替丁组的研究中,我们确定了病人包含通过确定等离子体法莫替丁治疗期间使用质谱和RNA水平从PBMCs可用性(图1 b和3)。五个病人在等离子法莫替丁、法莫替丁的胳膊不太明显指示可能导致药物;而安慰剂的病人之一显示较小但明显等离子体法莫替丁级7天,可能是因为场外法莫替丁的使用。等离子体法莫替丁含量法莫替丁的患者手臂的范围在0.02 - -1.69µM (IQR = 0.13 -0.57µM)。同意这些水平的药物口服摄入80毫克每天三次法莫替丁和宽采样间隔范围由于各种移动放血时间与药物摄入量和法莫替丁的消除半衰期为4小时。35在第一天学习,大多数患者在研究武器检测干扰素α等离子体水平,但显著减少患者在法莫替丁可衡量的等离子体干扰素α7天(p = 0.039;图3 b)。二维验证这一发现,我们对病人进行RNA序列PBMCs和i型干扰素基因计算分数由29个基因(在线补充表S5在7天)显著降低病人服用法莫替丁(p = 0.032;图3 c)。的转录水平2−5的oligoadenylate合成酶(OAS1-3),重要的第二信使的i型干扰素,也能显著降低患者服用法莫替丁(7天在线补充图S3)。i型干扰素得分与总症状评分,表明patient-reported症状严重程度与持续interferon-mediated炎症(图3 d)观察,是为女性,男性,白人,黑人,西班牙裔和其他组的患者(图4)。调查法莫替丁在适应性免疫的影响,我们量化纵向等离子体免疫球蛋白G型(免疫球蛋白)水平SARS-CoV-2核衣壳核心蛋白(图3 ert - pcr检测)和病毒清除的病毒RNA从深鼻拭子(图3 f),发现两者之间没有显著差异研究武器。

    Effect of famotidine on inflammation and immunity. (A) The longitudinal plasma famotidine levels are displayed for patients enrolled in the famotidine arm and for the patient from the placebo arm with detectable plasma famotidine. (B) Participant numbers with detectable plasma interferon α levels in each arm at day 1 and day 7 of the trial are shown. Statistical comparison by χ2 test. (C) Enrichment scores for type-I interferon response genes expressed in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) at days 1, 7, 14 and 28 are shown. (D) The correlation of symptom score and enrichment scores for type-I interferon is assessed. Statistical comparison by Spearman rank analysis. (E) The levels (mean and SE of the mean) of class g immunoglobulins reactive to the SARS-CoV-2 core protein are plotted for days 1, 7, 14 and 28 for each study arm. (F) The number of study participants with RT-PCR-detectable viral RNA extracted from nasal swabs on days 1, 7, 14 and 28 are shown for each trial arm. IFN: interferon, IgG: immunoglobulin type G.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    法莫替丁对炎症和免疫的影响。(A)纵向等离子体法莫替丁水平显示病人参加的法莫替丁的胳膊,从安慰剂的病人检测等离子法莫替丁。(B)参与者数量与探测等离子体干扰素α水平在每个部门的第一天和第七天审判所示。统计比较,χ2测试。(C)浓缩分数为i型干扰素反应基因表达的外周血单核细胞(PBMCs)天1、7、14和28所示。(D)的相关性症状评分和浓缩为i型干扰素评估分数。斯皮尔曼秩分析统计比较。(E)的水平(均值的均值和SE)的g类免疫球蛋白活性SARS-CoV-2核心蛋白绘制几天1 7、14和28日为每个研究的手臂。(F)的研究参与者RT-PCR-detectable病毒RNA提取鼻拭子1天、7天、14和28所示为每个审判的手臂。干扰素:干扰素,免疫球蛋白:免疫球蛋白G型。

    Analysis of symptom score and type-I interferon signal correlation at patient category level. (A–F) The correlation of symptom score and enrichment scores for type-I interferon was assessed for the indicated group of patients. Patient counts for each group are displayed. Patients were able to self-assign to more than one race/ethnicity group, and the total patient count for panel C–F is therefore larger than 35, the total number of patients in the experimental medicine section of the trial. Statistical comparison by Spearman rank analysis. IFN: interferon.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    症状评分和i型干扰素信号相关性分析在病人类别水平。(f)的相关性症状评分和浓缩分数为i型干扰素表示组患者进行评估。病人数量显示为每个组。患者能够self-assign多个种族/民族集团,因此面板氟的病人总数大于35岁患者的总数在实验医学部分的审判。斯皮尔曼秩分析统计比较。干扰素:干扰素。

    讨论

    随机、双盲和安慰剂对照2期临床试验研究的影响口服法莫替丁(80毫克每天三次)被不同的患者人群,14天轻度至中度COVID-19。符合临床前机械的工作,9我们发现,法莫替丁导致i型干扰素的早期解决高度,没有降低抗病毒免疫。法莫替丁改善解决14的16评估症状,导致症状恢复率显著增加。

    我们的研究有一定的局限性。虽然症状分辨率的选择主要终点并不是在统计阈值,分析显示,患者的两倍从第14天开始呆在安慰剂的症状。此外,大多数病人的研究中,通过生理和标准实验室措施,有轻微的疾病。后续研究应该专注于温和的疾病严重程度患者或患者症状恶化。当时我们的试验中,患者年龄在65岁或55年来共收到抗体疗法,从而导致被排除在本研究之外。另外,病人没有接受疫苗SARS-CoV-2之前或在研究过程中,没有感染的变体SARS-CoV-2目前导致全球多数病例。然而,我们的研究结果可能会少受病毒变体的出现,多与患者突破比发现研究相关疫苗或感染抗病毒疗法17个36因为有确凿证据表明,法莫替丁目标主机,而不是病毒。9 37

    数据集的力量在临床试验中,一个重要的考虑在研究设计中,不仅仅是基于登记病人的数量。研究使用稀有事件的病人作为端点,例如住院或死亡患者的轻度到中度严重COVID-19,需要大的病人数量产生少量endpoint-related事件。24我们获得和使用密集的纵向数据38从每个病人。因此,1358数据点55例用于改变的症状评分模型检查两臂上的差异。操作,使用更少的病人更多的数据意味着更多的机构能独立参与治疗假设检验。我们的工作表明,远程试验,包括一个完全收购生物样本可以在合理的成本交付(估计总成本< 1.5美元),并在短时间内。我们结合药理证实治疗药物引起的生物读数一致决议的炎症和patient-reported症状完全远程,双盲,安慰剂对照试验。这可能是一个模板为未来COVID-19或其他疾病的早期阶段的临床试验。事实上,我们找到一个普遍症状评分和炎症评分的相关性强,表明选择使用patient-reported纵向信息COVID-19进行治疗试验结果评价和线性混合模型来评估治疗效果。这是一个有关考虑包含医疗系统以更少的资源。更多的治疗可以通过全球分布的研究小组测试如果使用了我们的研究范式。研究也可以扩展到重要的组用更少的患者,如怀孕和儿科病人,他们通常不被临床试验,包括COVID-19。 For example, evidence-based treatment options for pregnant women with COVID-19 and for the COVID-19-induced multisystem inflammatory syndrome in children are needed, and famotidine is safe during pregnancy and in children though doses will need to be optimised.35

    我们的研究有额外的优势。法莫替丁是一种安全、廉价和广泛使用药物的耐受性和最小已知的药物之间的相互作用35已经被全世界成千上万的病人。这些特点是相关的,因为number-needed-to-treat防止严重的事件之一是高non-hospitalised病人。因此,治疗应该最小风险,副作用和成本。我们的发现应该归纳好,考虑到平衡组患者来自不同背景,包括非洲裔美国人和西班牙裔的病人,谁是在更高的风险从COVID-19糟糕的结果。13我们也注意到病人安慰剂手臂在剩下的有症状的风险更高,表明法莫替丁或许应该追究COVID-19预防长。事实上,病毒性疾病的持续炎症可能是有害的39除了COVID-19, H2R封锁的生物效应很可能是可以转换的。

    按照机械的实验室研究,9H2R的封锁导致检测早期恢复的等离子体干扰素α水平升高,可能是通过调节炎症在器官组织。干扰素α与铁蛋白upregulation non-COVID-19-related临床研究。40 41较大的铁蛋白增加7天的安慰剂的研究因此可以解释为一种机械的序列。铁蛋白已被建议作为COVID-19生物标志物42并可用于未来的法莫替丁试验。

    收集的重要信息在这个研究是确定等离子体法莫替丁的水平。测量一致性为76%符合其他门诊治疗试验。43一个病人安慰剂手臂水平探测法莫替丁,大概是因为无意中摄入场外法莫替丁。由于研究设计,使用等离子体法莫替丁含量对PP人口身份,而安慰剂的退出率的PP组小于法莫替丁的手臂。等离子体法莫替丁含量大多高于报道IC50水平famotidine-mediated H2R封锁(0.039µM)。44因此,法莫替丁剂量80毫克口服一天三次服用可能达到持续H2R封锁。相比之下,高剂量管理其他H2R受体拮抗剂,如西咪替丁,可能不会导致足够H2R封锁,9或许解释了为什么回顾性队列研究尚未确定一个类的效果。

    i型干扰素反应在COVID-19具有双重的作用,和长期性的i型干扰素释放需要仔细考虑。23日45最初的海拔是必不可少的有效的免疫力,46个47和患有先天性i型干扰素免疫抗体或anti-interferonαCOVID-19高发。48 49这些结果显示高剂量法莫替丁治疗的风险概念如果采取预防,启动前的抗病毒免疫。法莫替丁治疗返流是在低剂量的10-40毫克,这可能不足以抑制抗病毒i型干扰素反应。这或许可以解释为什么法莫替丁可以有效降低死亡的人力资源,插管或重要并发症在一些回顾性队列研究中,25日26日而不是别人。27另一方面,持续的干扰素α海拔未受感染的组织损伤和糟糕的临床结果。50在冠状和MERS-CoV感染小鼠模型,干扰素反应延迟与更严重的症状和贫穷的结果。51 52同样,在病人,延误管理吸入干扰素α与恶化的临床结果。53总之,这些研究结果表明模型高剂量法莫替丁治疗后症状出现和外部的时间窗口干扰素反应控制viremia-can改善结果至关重要不增加住院或死亡的风险。未来的研究应该包括起始的法莫替丁政府推迟发病患者症状的疾病,也就是说,那些积极的PCR测试超过7天前症状的发展。

    法莫替丁可能仍将是一个药物用于COVID-19,要么由医生或由病人自行规定。我们的发现可能支持这个法莫替丁的使用,鉴于我们表明,法莫替丁是耐受性良好,它加速了症状和炎症的在不影响免疫力。我们承认,更多的研究和临床试验仍然是一个优先级。

    数据可用性声明

    合理的请求数据。基因列表提供了i型干扰素反应评估表S5。

    伦理语句

    病人同意出版

    伦理批准

    本研究涉及人类参与者和Northwell卫生机构审查委员会批准的IRB #: 20 - 1155人。参与者给知情同意参与这项研究之前的部分。

    确认

    我们非常感谢所有参与的病人。我们感谢所有卫生保健工作者和同事造成的设置和交付审判。建设性的输入从我们三个评审专家。哈利坎森和劳伦斯·爱泼斯坦博士大卫•伯恩斯坦博士肯特Kwoh和保罗·克里斯托博士提供独立审查为DSMB会员。克里斯汀在NYCHHC费海提和米切尔Katz博士;艾玛优雅老挝和伦道夫·劳伦斯和大卫博士在NH Battinelli;和迈克尔wigle和Bruce Stillman博士在冷泉港实验室(3)提供研究支持和建议。李Xiaoning博士提供了统计支持之前她从石溪大学辞职。爱德华·威廉姆斯和西蒙博士Tavare帮助独立统计评估和建议。我们感谢NH Biospecimen的研究协调员工作人员存储库。 We thank Jim Talton at Alchem Laboratories Corporation and Susan Campbell and Raji Kumar at VitalTech for collegial support.

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    补充材料

    • 补充数据

      仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。

    脚注

    • 推特@taeh00nha

    • 招商银行、SN和XZ同样起到了推波助澜的作用。

    • DAT和KJT同样起到了推波助澜的作用。

    • 贡献者TJ首席研究员,设计了试验,导致审判管理,负责数据分析,写的手稿和充当担保人。司法院是铅试验统计学家和导致了试验设计、监督研究报告的准备,导致制备的手稿,审判管理集团的成员。XZhan导致统计分析、研究报告和试验数据分析,插图和摘要。导致统计分析。招商银行、锡、RJD,哈,MER, JC和TJ导致病人筛查、登记和护理研究。SN的医生。ECvG辅助试验设计。JC负责药物警戒。招商银行、锡、RJD NJ-M, SP,哥伦比亚广播公司、社保基金、下,CP, JBP, GG,江铃汽车,JC, JRM,客户至上,DAT KJT和TJ导致试验操作。招商银行和TJ准备提交监管部门的批准。 XZhao, BRD, SOK, MF, NM, SG, JBP, ASHC and TJ performed and analysed the experimental medicine part of the study. DAT and TJ secured funding. All authors read, edited and approved the final manuscript.

    • 资金潘兴广场基金会的资助下,新兴企业快速和李博士MacCormick爱德华兹慈善基金会的资助。NH, NYCHHC和3资源研究。执行这项工作的协助下3质谱和3的功能基因组学共享资源,这是由癌症中心支持格兰特5 p30ca045508。作者承认以下助学金和奖学金的:SOK:斯塔尔纪念奖学金在3(奖数量:N / A);MF: La Caixa基金会奖学金(ID 100010434)和MRC铜研究奖学金(获奖号码:N / A);从R35GM118182-06 KJT:国家卫生研究院的支持。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。

    • 补充材料此内容已由作者(年代)。尚未审查由BMJ出版集团有限公司(BMJ)和可能没有被同行评议。任何意见或建议讨论仅代表作者(年代)和不了BMJ的支持。和责任起源于BMJ概不负责任何依赖的内容。内容包括任何翻译材料,BMJ并不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南,术语,药物名称和药物剂量),和不负责任何错误或遗漏引起的翻译和改编或否则。