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Y90-肝细胞癌放射栓塞术诱导免疫反应，需要使用多种检查点阻滞剂进行早期治疗
  1. Rivoltini罗1，
  2. Sherrie Bhoori2，
  3. 奇亚拉Camisaschi1，3.，
  4. 劳拉Bergamaschi1，
  5. 卢卡Lalli1，
  6. Paola Frati1，
  7. 大卫。Citterio2，
  8. 奇亚拉Castelli1，
  9. Vincenzo Mazzaferro2，4
  1. 1人肿瘤免疫治疗单元，国家肿瘤研究所基金会，米兰、意大利
  2. 2HPB外科和肝移植部，国家肿瘤研究所基金会，米兰、意大利
  3. 3.生物标记物股，应用研究和技术开发部，国家肿瘤研究所基金会，米兰、意大利
  4. 4肿瘤学系，Università degli Studi di Milano，米兰，伦巴蒂大区、意大利
  1. 对应到Licia Rivoltini博士，人类肿瘤免疫治疗部门，意大利米兰20133;licia.rivoltini在{}istitutotumori.mi.it；Vincenzo Mazzaferro博士，意大利米兰国家肿瘤研究所HPB外科和肝移植部;vincenzo.mazzaferro在{}istitutotumori.mi.it；Chiara Camisaschi博士，意大利米兰国家肿瘤研究所人类肿瘤免疫治疗单元;chiara.camisaschi在{}istitutotumori.mi.it

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-326869

来自Altmetric.com的统计

    我们饶有兴趣地阅读了周的最新作品等1我们想分享一些原始数据，这些数据可能会实现免疫激活是由钇引起的这一概念90肝动脉radioembolisation (Y90TARE)在肝细胞癌(HCC)中的应用。在这项研究中,1Y90TARE被证明可以介导肝癌患者的肿瘤部位和外周血中活化的T和NK细胞的显著增加。这些细胞群的增加，特别是表达特定归巢受体(CCR5和CXCR6)的T细胞的增加，与局部肿瘤控制有关。

    在我们的研究中，我们监测了血液中的免疫表型(图1一个49例保留肝功能的中晚期肝癌患者接受Y90在本中心为期两年的TARE治疗(表1)．

    Blood immune effects of Y90TARE in HCC patients. (A) Longitudinal blood immune monitoring in 49 patients undergoing Y90TARE for intermediate-advanced HCC, using flow cytometry (Gallios, Beckman Coulter). (B) CD3+PD-1+ lymphocytes, peaked one month post Y90TARE and rapidly returned to baseline levels within three months. Because of this specific kinetics, all subsequent phenotypic characterisations of immune cells were compared between baseline (time 0) and post Y90TARE (1 month), in detail. (C) Increase in cytotoxic granzyme B+ CD8+ and CD4+ T cells. (D) Increase in HBV/HCV antigen specific CD8+ cells after in vitro culture with pools of peptides restricted for the major HLA-class I alleles and derived from the HBV or HCV viral protein repertoire (ProMix Peptide Pools, PX-HCV and PX-HBV; ProImmune), tested in HCV (black dots and line) and HBV (red dots and line) infected patients, respectively. (E) Enhanced frequency of CD4+ and CD8+ T cells expressing the immune checkpoints PD-1 and LAG3, as activation or exhaustion markers. (F) Increased frequency of CD4+Ki67+GZB+LAG3+ T cells in patients experiencing tumour response (CR + PR), according to RECIST, vs progression or stable disease (SD+PD). (G) The median post vs pre Y90TARE change (delta, Δ) in the percentage of CD4+Ki67+GZB+ or CD8+Ki67+GZB+ T cells, used as a cut-off to cluster patients with high vs low activated T cells and TTP (time to progression). For statistical analyses, Friedman (B), Wilcoxon (C-F), Mann Whitney (F) and log-rank (G) tests were applied. TTP Kaplan-Meier curves were based on 32.1% recurrence among the 43 patients analysed, with a median follow-up of 578 days (95% CI 499-737) and a median TTP of 296 days (95% CI 193-525). Statistical significance was set at p<0.05. MELD, model for end stage liver disease; PBMC, peripheral blood mononuclear cells; RECIST, response evaluation criteria in solid tumour.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    Y90肝癌患者的TARE。(A) 49例Y90TARE用于中晚期HCC，使用流式细胞仪(Gallios, Beckman Coulter)。(B) CD3+PD-1+淋巴细胞在Y后一个月达到峰值90并在三个月内迅速恢复到基线水平。由于这种特定的动力学，所有后续表型特征的免疫细胞在基线(时间0)和Y后进行比较90TARE(1个月)，详细。(C)细胞毒性颗粒酶B增加+CD8+和CD4+T细胞。(D) HBV/HCV抗原特异性CD8增加+体外培养细胞后，与来自HBV或HCV病毒蛋白库的主要hla - I类等位基因的限制性肽池(ProMix肽池，PX-HCV和PX-HBV;ProImmune)，分别在HCV(黑点和线)和HBV(红点和线)感染患者中进行测试。(E) CD4频率增强+和CD8+表达免疫检查点PD-1和LAG3的T细胞，作为激活或衰竭标记。(F) CD4频率增加+Ki67+GZB型+LAG3+根据RECIST，经历肿瘤反应(CR + PR)的患者的T细胞与进展或稳定的疾病(SD+PD)相比。(G) Y年前后的中位数90CD4百分比的TARE变化(delta， Δ)+Ki67+GZB型+或CD8+Ki67+GZB型+T细胞，用于区分高激活T细胞与低激活T细胞和TTP(进展时间)的患者。统计分析采用Friedman (B)、Wilcoxon (C-F)、Mann Whitney (F)和log-rank (G)检验。TTP Kaplan-Meier曲线基于43例患者中32.1%的复发，中位随访时间578天(95% CI 499-737)，中位TTP为296天(95% CI 193-525)。p<0.05为差异有统计学意义。MELD，终末期肝病模型;PBMC，外周血单个核细胞;实体瘤疗效评价标准。

    把这个表:
    表1

    49例不能切除和不能移植的肝细胞癌行放射栓塞的一般特征

    我们观察到肿瘤照射引起适应性和先天免疫反应的改变，包括激活CD3的频率增加+T细胞和CD8+亚群、调节性T细胞(Treg)和炎症细胞(PD-L1)+和HLA-DR+)单核细胞群(在线补充图)．免疫调节作用在治疗后1个月达到峰值，在治疗后3、6个月显著下降，提示Y90TARE-induced免疫调节(图1 b)．

    CD4+和CD8+治疗后T细胞中增殖性Ki67和细胞毒性颗粒酶B标记物的表达增加，提示外周血中活化的免疫效应T细胞增加(图1 c而且在线补充图)．

    值得注意的是,CD8+识别HBV/HCV多肽的细胞也增加，从而表明在病毒源性HCC患者中循环抗原和可能的肿瘤特异性T淋巴细胞增加2肿瘤照射后(图1 d)．尽管如此，Y90TARE-induced CD4+和CD8+T细胞表达高水平的抑制检查点标记PD-1和LAG3 (图1 e)，并没有产生IFN-γ，尽管它们处于激活状态3.（在线补充图)．Post-Y90TARE中效应T淋巴细胞水平升高，中枢和效应记忆T细胞频率降低(在线补充图)．这描述了一种功能失调和自我熄灭的免疫反应，具有立即发挥抗肿瘤活性的潜力，但缺乏长期持续的肿瘤特异性T细胞的功能特性。4事实上，CD4+Ki67+GZB型+LAG3+与稳定或进展中的患者相比，达到肿瘤缓解的患者的T细胞亚群明显更高(图1 f)，没有一个亚组与长期疾病控制相关，以进展时间来衡量(图1 g)．这表明肿瘤照射引起的强大的免疫增强效应并不影响长期的临床结果。

    目前尚不清楚Y90tare诱导的T细胞是由于局部辐射引起的次优免疫启动或病毒相关HCC患者的免疫状态。人们很容易推测，这些t细胞缺陷可能是由“慢性分子疤痕”引起的，它是慢性病毒性疾病和HCC患者耗尽t细胞库的特征。5个6然而，免疫检查点抑制剂(ICIs)的及时递送可能恢复Y患者血液中表达免疫检查点的T细胞的抗肿瘤免疫反应90tare治疗的肝癌患者。

    此外,随着Y90tare诱导的T细胞寿命短，可能是由于PD-1和LAG3的表达，提供多个免疫ICIs可以增强长期抗肿瘤免疫记忆。7 8另一方面，在Y后1个月，T细胞表达免疫检查点达到峰值90TARE可能是ICIs使用的潜在时期，以提高辐照治疗的免疫和临床疗效。

    总之，在关于个性化HCC治疗的组合策略的不断扩大的辩论中，9日10我们的结果表明Y90TARE治疗，然后在1个月后给予PD-1和LAG3抑制剂，是一种有前途的组合，可诱导HCC患者的最佳免疫介导疾病控制。

    伦理语句

    病人同意发表

    伦理批准

    本研究涉及人类参与者，并获得了国家肿瘤研究院米兰分会研究编号INT 110/13的批准。批准日期2014年10月28日。参与者在参与研究前给予知情同意。

    致谢

    英文编辑由Editage (www.editage.com)提供。

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    补充材料

    • 补充数据

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    脚注

    • 贡献者LR和VM参与了研究设计、结果解释和稿件准备。SB和DC对数据检索和解释做出了贡献。LB、CCam和CCas进行免疫分析。PF和LL进行统计分析。

    • 资金本研究获得了意大利sul Ricerca association azione sul Ricerca(编号CC IG-15192)和Ministero della Salute(编号52/RF-2010-2312620)的非营利资助。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 来源和同行评审不是委托;外部同行评议。

    • 补充材料本内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅仅是那些作者(s)和不被BMJ认可。BMJ放弃从放在内容上的任何依赖产生的所有责任和责任。如果内容包含任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且不对翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏负责。

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