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摘要
客观的为了确定质子泵抑制剂(PPIs)的新使用者与组胺-2受体拮抗剂(H2RAs)的新使用者相比，胃癌的风险是否增加。
设计使用英国临床实践研究数据链，我们使用新用户主动比较器设计进行了一项基于人群的队列研究。从1990年1月1日至2018年4月30日，我们确定了973 281名ppi新用户和193 306名H2RAs新用户。采用Cox比例风险模型拟合估计胃癌的hr和95% ci，并采用Kaplan-Meier法估计危害所需的数量。这些模型使用标准化死亡率权重加权，使用日历特定时间倾向得分。二次分析评估了持续时间和剂量-反应关系。
结果中位随访5.0年后，与使用H2RAs相比，使用PPIs与胃癌风险增加45%相关(HR 1.45, 95% CI 1.06 - 1.98)。在开始治疗后的5年和10年内，需要伤害的数量分别为2121和1191。hr随着治疗持续时间、奥美拉唑累积当量和治疗开始时间的增加而增加。结果在几个敏感性分析中是一致的。
结论这项基于人群的大型队列研究结果表明，与使用H2RAs相比，使用ppi与胃癌风险增加相关，尽管绝对风险仍然很低。
- 流行病学
- 胃癌
- acid-related疾病
数据可用性声明
无数据。没有其他数据。
来自Altmetric.com的统计数据
本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
先前的观察性研究表明，质子泵抑制剂的使用与胃癌的风险增加有关，胃癌是一种生存率较低的疾病。
然而，所有先前的研究都受到重要的方法学缺陷的限制，这可能导致使用质子泵抑制剂与胃癌之间报道的风险被夸大。
有什么新发现?
与使用组胺-2受体拮抗剂相比，使用质子泵抑制剂与胃癌风险增加45%相关。
胃癌风险随累积使用时间、累积奥美拉唑当量和治疗开始时间的增加而增加
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
鉴于质子泵抑制剂的过度使用，医生应定期重新评估持续治疗的必要性。
介绍
抑酸药物，包括质子泵抑制剂(PPIs)和组胺-2受体拮抗剂(H2RAs)，通常用于治疗几种胃病的症状。1 - 3近年来，ppi越来越受欢迎，4部分原因是由于其优越的抑酸性能和安全性。5个6然而，尽管存在争议，但有一些证据表明，PPIs的使用可能与几种与胃肠道相关的不良健康结局有关，包括艰难梭状芽胞杆菌感染，肠道定植多药耐药菌和胃癌。7-20
使用PPI与胃癌之间的可能关联在生物学上是合理的，因为已知PPI会引起高胃泌血症，这可能会诱导增生。21日22迄今为止，几项观察性研究已经检查了PPI使用与胃癌发病率之间的关系，除了一项无效研究(HR 1.01, 95% CI 0.88至1.16)外，所有研究都报告了相对风险升高，范围从1.06至3.61。9-20然而，这些研究在方法上有明显的缺陷，这可能夸大了他们的发现。大多数研究将PPI使用者与一般人群进行比较，这可能会因适应症而引入混淆，而其他研究引入了改变结论的时间相关偏差，如不朽时间偏差和时间窗口偏差。第23 - 25
鉴于PPIs是世界范围内最常用的处方药类别之一，并且其与胃癌的相关性仍然存在不确定性，我们进行了一项基于人群的大型队列研究，以确定新接受PPIs治疗的患者与新接受H2RAs治疗的患者相比，胃癌的风险是否增加。
方法
数据源
这项研究是通过英国临床实践研究数据链(CPRD)进行的。CPRD是一个大型的初级保健数据库，可以很好地代表英国的一般人口，其中包含超过1500万患者的完整记录。26日27日记录的数据包括患者特征、医疗诊断、处方和生活方式特征。癌症诊断先前已得到验证，对胃食管癌的阳性预测值高达96%。28-31
研究人群
我们采用新用户、主动比较器设计，将新接受ppi治疗的患者与新接受H2RAs治疗的患者进行比较。考虑到H2RAs用于与ppi类似的适应症，选择这种活性比较剂是为了最大限度地减少适应症的混淆。队列输入定义为研究期间首次开具PPI或H2RA处方的日期(使用英国国家处方代码确定)。在线补充表1和2)，从1990年1月1日(PPI和H2RA可用的第一个完整年度)到2018年4月30日。在队列开始时，所有患者被要求至少40岁，并且在CPRD至少有1年的医疗信息;后者对于识别新的PPI和H2RA用户是必要的。我们排除了在队列入组时同时使用PPI和H2RA的患者、有胃癌病史(即排除流行病例)、罕见遗传性癌症综合征(Lynch综合征、家族性腺瘤性息肉病、Li-Fraumeni综合征或Peutz-Jeghers综合征)的患者、32或佐林格-埃里森综合症(在线补充图1)。最后，该队列被限制为在队列进入后至少随访1年的患者(即1年的滞后期)，以允许潜伏期时间窗口，最大限度地减少检测偏差和反向因果关系。33
风险的定义
所有患者在队列进入后1年开始随访，直到意外诊断为胃癌(使用Read代码识别)。在线补充表3)、在研究药物类别切换后1年(即从PPI切换到H2RA或反之亦然，以解释1年的滞后期，滞后期内的人数归因于初始暴露)、任何原因导致的死亡、全科医生注册结束或研究期结束(2019年4月30日)，以先发生者为准。患者被认为从队列开始持续暴露，无论治疗是否终止，因为这一暴露定义符合假设的生物学机制(即PPIs对胃癌发展的不可逆影响，即使在停止治疗后仍持续存在)。
潜在的混杂因素
我们考虑了广泛的潜在混杂因素，所有这些都是在队列进入时或之前测量的。其中包括人口统计和生活方式变量，如年龄(使用三次样条模型作为连续变量建模，以解释与结果可能存在的非线性关系);34性别、酒精相关疾病(酒精依赖、酒精性肝硬化、酒精性肝炎、肝功能衰竭)、吸烟状况和体重指数。潜在的混杂因素还包括合并症，如心房颤动、贫血、癌症(不包括非黑色素瘤皮肤癌)、充血性心力衰竭、胃化生、高胆固醇血症、高血压、静脉血栓栓塞、慢性肾病、中风、疝气、胃肠道出血、透析和胃手术。我们考虑了已批准的抑酸药物使用适应症(Barrett食管;幽门螺杆菌感染(通过诊断或三联疗法的处方确定)，胃食管反流病，消化性溃疡病，消化不良)和标签外适应症(胃炎或十二指肠炎和胃痛)。我们单独考虑了每个适应症，因为指南中有一些不同的适应症。35最后，我们纳入了以下药物的使用:二甲双胍、非甾体抗炎药(NSAIDs)和环氧化酶-2 (COX-2)抑制剂，这些药物与胃癌风险降低有关。36-38抗血小板，双重抗血小板，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，抗凝血剂和类固醇，可能会导致出血，以及合成前列腺素类似物，这是用于治疗胃部疾病的老药物。6上述变量的选择是基于对文献的全面审查，这些文献确定了符合混杂因素传统定义的变量、一般健康状况的测量以及与医疗保健提供者互动的机会(这可能会增加检测)。39
统计分析
这些模型使用标准化死亡率权重加权，这些死亡率权重是使用日历特定时间倾向得分估计的。40 41根据上述协变量和队列进入的5年(1990-1994年、1995-1999年、2000-2004年、2005-2009年、2010-2018年)，使用逻辑回归作为接受PPI与H2RA的预测概率来估计倾向得分。使用历年波段来解释抑酸药物处方的时间变化，4胃癌发病率的变化42研究期间协变量定义的异质性。与单一倾向评分模型相比，日历时间特定倾向评分可能会产生更好的混淆控制。41倾向评分分布中不重叠区域的患者被剔除。
使用倾向评分，暴露于ppi的患者被赋予1权重，而暴露于H2RAs的患者被赋予治疗概率的赔率权重(倾向评分/(1-倾向评分))。40这增加了比较患者(即H2RA使用者)代表治疗人群(即PPI使用者)的权重。使用标准化差异评估加权前后的协变量平衡，差异小于0.10表明平衡良好。43
我们基于泊松分布计算95% ci的胃癌粗发病率，并构建加权Kaplan-Meier曲线比较PPI和H2RA使用者的胃癌累积发病率。通过加权产生的伪人群应平衡上述研究协变量，以便比较PPI和H2RA使用者之间的胃癌累积发病率。使用稳健方差估计器，Cox比例风险模型拟合估计胃癌加权hr, ci为95%。我们还使用Kaplan-Meier法计算了5年和10年随访所需的伤害数。44
二次分析
我们进行了四次预先指定的二次分析。第一组分析将PPI的使用建模为一个时变变量，在每个人-天的随访中更新，以确定相关性是否随累积使用时间、累积奥美拉唑当量和治疗开始后的时间而变化。累积持续时间是通过将从队列进入到风险集时间的每个PPI处方的持续时间相加来定义的。为了考虑到PPI类型的不同效力，我们使用世界卫生组织定义的日剂量将所有PPI处方转换为奥美拉唑当量(在线补充表4)。45累积奥美拉唑当量通过将从队列进入到每个事件定义风险集时间的每个处方的剂量相加来计算。最后，从治疗开始的时间被定义为队列进入到风险集时间之间的时间。这些次生暴露的hr是根据预先确定的类别估计的，累积持续时间和剂量也采用限制三次样条模型灵活建模。34其次，我们通过对单个PPI分子(埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或联合用药)进行分层分析，评估了药物特异性效应的可能性。第三，我们通过在模型中加入暴露状态与这些变量之间的相互作用项，研究了年龄和性别可能对效应测量的修改。最后，我们根据基线和队列入组年份各层的批准适应症计算分层hr。
敏感性分析
我们进行了六次敏感性分析来评估我们发现的稳健性。首先，考虑到与最佳潜伏期窗口长度相关的不确定性，我们通过将暴露滞后期增加到3年、5年和10年来重复初级分析。其次，为了评估信息审查的影响，我们没有审查从ppi切换到H2RAs的患者，反之亦然(即，类似于意向治疗暴露定义，即患者被认为持续暴露于其队列进入药物直到随访结束)。第三，作为研究信息审查影响的另一种方法，我们将标准化死亡率权重与审查权重的稳定逆概率相结合，以解释随访期间药物切换的审查46个47考虑到死亡的竞争风险(在线补充方式一)。48第四，由于最近发现某些H2RAs(如雷尼替丁)被n -亚硝基二甲胺(NDMA)污染，NDMA是一种可能的致癌物，49我们在2017年12月31日重复了后续分析，这是在发现NDMA污染物之前。49第五，为了研究残留混杂的影响，我们使用高维倾向评分(HD-PS)方法重复了主要分析，重新衡量我们的研究群体(在线补充方式二)。50我们考虑了上面列出的所有预定义协变量，以及从HD-PS算法中根据经验选择的200个协变量。最后，我们使用Ding和VanderWeele提出的方法进行了事后敏感性分析，以解决残留混淆的潜在影响(在线补充方式三)。51所有分析均使用SAS V.9.4 (SAS Institute)和R(奥地利维也纳统计计算基金会)进行。
病人及公众参与
我们没有纳入患者作为研究参与者，因为我们的研究涉及使用次要数据。患者没有参与研究的设计和实施。我们不打算让患者参与结果的传播，也不会直接向患者传播结果。
结果
该队列包括973 281名PPI新使用者和198 306名H2RAs新使用者(图1)。这些暴露组的中位数(第一季度，第三季度)随访时间分别为5.1(2.7,8.4)和4.2(1.9,8.3)年，包括1年的滞后期。在PPI队列中有1166例胃癌事件，粗发病率为每10万人年23.9例(95% CI 22.5 ~ 25.3)。在H2RA队列中，有244例胃癌事件，粗发病率为每10万人年25.8例(95% CI 22.6 - 29.2)。
描述质子泵抑制剂(PPI)和组胺-2受体拮抗剂(H2RA)队列构建的研究流程图。
表1显示了PPI和H2RA暴露组的基线特征。在加权之前，PPI使用者更有可能肥胖，先前诊断为高胆固醇血症，慢性肾脏疾病和幽门螺旋杆菌但与H2RA使用者相比，患消化不良的可能性更小。PPI使用者也更有可能开过非甾体抗炎药、COX-2抑制剂和SSRIs。总体而言，大多数H2RA使用者在研究早期进入队列，而大多数PPI使用者在研究后期进入队列。加权后，PPI使用者和H2RA使用者在所有研究协变量上都很好地平衡(标准化差异低于0.10)。在随访期间，H2RA用户更有可能因为切换到PPI而被审查，而PPI用户则切换到H2RAs(分别为56.2%和7.9%)。
表2给出了初步分析和二次分析的结果。虽然粗HR低于零值(HR: 0.92)，但在调整历年地层后，ppi的使用与胃癌风险增加相关(HR: 1.34, 95% CI 1.14至1.57)。在完全调整的模型中，与使用H2RAs相比，使用PPIs与胃癌风险增加45%相关(HR: 1.45, 95% CI 1.06至1.98)。同样，PPI使用者胃癌的累积发病率高于H2RA使用者。加权累积发病率曲线在随访2年后(或治疗开始后)出现分化(图2)。在开始治疗后5年和10年后，需要伤害的数量分别为2121和1191。
加权Kaplan-Meier曲线显示了新开质子泵抑制剂(PPIs)和组胺-2受体拮抗剂(H2RA)的患者胃癌的累积发病率。随访开始于队列进入后1年。曲线使用标准化死亡率权重进行加权:PPI患者的权重为1，而H2RA患者的权重为治疗概率的赔率。
在二次分析中，hr随着累积使用时间、累积奥美拉唑当量和治疗开始时间的增加而增加(表2)。这些模式在受限三次样条模型(在线补充图2和3)。PPI累计使用的中位(第一季度，第三季度)持续时间为139天，但因适应症而异，从130天(36,715)天到幽门螺旋杆菌巴雷特食管感染3年(1.3年，6.0年)。H2RA患者的累积持续时间中位数(第一季度，第三季度)为55(30,159)天，适应症中位数(30 - 92天)之间的差异最小。
所有PPI分子均与胃癌hr升高相关(范围从1.19到1.48;在线补充表5)。随着年龄的增长，分数的估计值会增加(在线补充表6)，而女性的人力资源比男性略高(在线补充表7)，这些分析的ci是重叠的，这表明年龄或性别对测量没有影响。胃食管病(HR 1.38, 95% CI 0.59 ~ 3.22)和消化性溃疡(HR 1.53, 95% CI 0.49 ~ 4.92)患者的HR升高(HR 1.38, 95% CI 0.59 ~ 3.22)。在线补充表8)。当按历年地层分层时，尽管所有地层的ci在很大程度上重叠，但hr存在一定的异质性(范围从0.87到2.55)。在线补充表9)。
图3总结了初级分析和敏感性分析的结果(详见在线补充表10-14)。总体而言，研究结果与主要分析的结果高度一致，意向治疗分析的hr为1.26,10年滞后分析的hr为2.21。根据事后分析，一个未测量的混杂因素需要与暴露和结果强烈相关才能抵消观察到的关联(在线补充表15)。
森林图总结了初级分析和敏感性分析的结果，与使用组胺-2受体拮抗剂相比，使用质子泵抑制剂与胃癌之间的加权hr和95% CIs。NDMA: N-Nitrosodimethylamine。
讨论
主要研究结果
在这项基于人群的大型队列研究中，我们观察到PPIs的新使用者与H2RAs的新使用者相比，胃癌的风险增加了45% (HR 1.45, 95% CI 1.06至1.98)，治疗开始后5年和10年的伤害数量分别为2121和1191。图4)。在二次分析中，风险随着累积使用时间、累积奥美拉唑当量和治疗开始时间的增加而增加。在处理不同偏倚来源的几个敏感性分析中，结果保持高度一致。
与使用组胺-2受体拮抗剂(H2RA)相比，使用质子泵抑制剂(PPIs)与胃癌之间关联的主要发现。IR:发病率;NNH，数量需要伤害。
与以往研究比较
这项研究的结果与之前几项观察性研究的结果一致，之前的估计范围从1.01到3.61，9-20包括使用同一数据库进行的一项研究。16然而，我们的研究使用了一种活性比较剂，并明确设计用于评估ppi与H2RAs的比较安全性。这是一个临床相关的问题，以前的研究没有解决。事实上，其他研究通过将PPI使用者与普通人群进行比较，可能高估了PPI对胃癌发病率的风险。9-19考虑到有胃病的患者患胃癌的风险已经增加了。52 53因此，我们的研究代表了一个重要的补充，通过使用活性比较剂来减少潜在的混淆。除此之外，之前的研究还有其他明显的局限性，比如纳入了流行用户，9 10 17这可能会导致生存偏差和混淆，54重要的时间相关偏差9-11 14-16 20比如不朽的时间偏差和时间窗口偏差，第23 - 25也没有考虑到癌症潜伏期。11日13在这种情况下，这些改变结论的偏差可能导致虚假和夸大的关联，限制了从以前的研究中得出的结论。我们试图通过仔细的研究设计和大量的敏感性分析来解决这些局限性。
使用PPI与胃癌之间的关联在生物学上是合理的，可能由几种不同的因素介导。PPIs已知会引起高胃泌素血症(g细胞分泌胃泌素升高)，因为胃泌素分泌被酸性抑制。21胃泌素被认为是一种强效生长因子，可诱导增生。22其次，长期使用PPI可能导致肠道微生物群的变化，包括微生物多样性的减少。55 56肠道菌群的变化已被证明会增加患胃癌的风险。57第三，尽管存在争议，但PPIs对酸分泌的慢性抑制可能与萎缩性胃炎(胃粘膜的慢性炎症)有关。58 59哪一种是胃癌的主要前体60;尽管并不是所有的研究都报道了这种联系。61综上所述，这些因素可能导致PPI使用者发生胃癌。最后，考虑到H2RAs仅通过阻断组胺的作用来降低酸抑制，它们的效果不如ppi。6并且与较低的胃泌素水平相关(即不太可能诱发高胃泌素血症)。21因此，从理论生物学的角度来看，与ppi相比，H2RAs与胃癌风险增加的相关性较小。
本研究的优势和局限性
这项研究有几个优势。首先，据我们所知，这是迄今为止进行的规模最大、随访时间最长的研究。考虑到我们的队列中观察到的胃事件的数量，本研究足以解决PPIs的长期安全性，并评估重要亚组的风险，包括使用时间。其次，我们将队列限制为新的吸毒者，消除了与纳入流行吸毒者相关的偏见。54第三，比较组由处方H2RAs的患者组成，这是一种活性比较剂，可能最大限度地减少了适应症的混淆。此外，使用倾向评分加权方法确保了所有基线混杂因素的良好平衡。最后，我们的结果在几个敏感性分析中保持高度一致。
本研究也有一定的局限性。首先，CPRD的处方是由全科医生而不是专家撰写的，这可能导致一些暴露错误分类。然而，在英国，全科医生负责大多数慢性疾病的长期护理，包括胃病62;因此，我们期望这种错误分类是最小的。同样，不可能直接评估治疗依从性，尽管这种可能的暴露错误分类来源不太可能在暴露组之间存在差异。其次，PPIs和H2RAs在英国可以在柜台上买到，这可能会导致一些处方信息的缺失。然而，对于需要长期使用PPI或H2RA的患者来说，从全科医生那里获得处方而不是在柜台购买药物是有经济激励的。第三，不可能对胃癌类型(贲门癌与非贲门癌)进行分层，因为CPRD中没有一致地记录这一信息。第四，一些次要分析可能不够有力，不应过度解读。最后，考虑到本研究的观察性质，残留混淆仍然是可能的。虽然来自日历时间的混淆解释了粗估值和调整后估值之间观察到的大部分差异，4 42我们不能排除未测量或未知混杂因素的潜在影响，包括种族和民族。此外，不完全捕获的协变量可能会有一些残留的混淆，比如幽门螺旋杆菌感染，这是不定期检测由全科医生。令人放心的是，HD-PS模型考虑了额外的200个经验选择的协变量，这些协变量可能是未知或无法测量的混杂因素的代理，63与初步分析高度一致。此外，考虑到观察到的关联强度，事后分析表明，任何未测量的混杂因素都需要与暴露和结果密切相关，才能使观察到的结果无效。
总之，这项大型现实世界研究的结果表明，新接受ppi治疗的患者与新接受H2RAs治疗的患者相比，胃癌的风险可能增加，尽管绝对风险仍然很低。虽然根据循证指南使用PPIs已经确立了临床益处，但该研究强调了医生需要定期重新评估持续治疗的必要性。这对于长期服用质子泵抑制剂的患者和没有循证适应症的患者尤其重要。
数据可用性声明
无数据。没有其他数据。
伦理语句
患者同意发表
伦理批准
该研究方案得到了CPRD独立科学咨询委员会(方案编号20_076)和犹太总医院研究伦理委员会的批准。
致谢
DA是加拿大卫生研究所Vanier加拿大研究生奖学金的获得者。EGM获得了quacimac - sant
补充材料
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补充数据
这个仅限网络的文件由BMJ出版集团从作者提供的电子文件中制作而成，并没有为内容进行编辑。
脚注
贡献者所有作者都构思和设计了这项研究。洛杉矶获得了数据。DA和LA做了统计分析。MES和SS提供统计专业知识。所有作者都对数据进行了分析和解释。EGM和ANB提供临床专业知识。DA撰写了稿件，所有作者都对稿件进行了严格的修改。所有作者都同意稿件的最终版本，并同意对作品的准确性负责。LA监督了这项研究，并担任担保人。
资金加拿大卫生研究院基金会计划拨款(FDN-143328)。
相互竞争的利益SS参加了与本研究无关的Atara biotheraptics、Boehringer-Ingelheim、Bristol-Myers-Squibb、Merck和Pfizer的咨询会议或作为客座演讲者。LA是杨森和辉瑞公司的顾问，从事与这项研究无关的工作。其他作者在过去3年内与任何可能对其提交的工作感兴趣的组织没有经济关系;没有其他关系或活动似乎影响了提交的工作。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
补充材料此内容由作者提供。它没有经过英国医学杂志出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅仅是作者的意见或建议，不被BMJ认可。BMJ不承担所有的责任和责任，因为任何依赖放置在内容上。如果内容包含任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规，临床指南，术语，药物名称和药物剂量)，并且不对翻译和改编或其他方式引起的任何错误和/或遗漏负责。