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摘要
客观的确定新使用质子泵抑制剂(PPIs)的用户与新使用组胺-2受体拮抗剂(H2RAs)的用户相比，是否有更高的胃癌风险。
设计使用英国临床实践研究数据链，我们使用新用户主动比较器设计进行了一项基于人群的队列研究。从1990年1月1日至2018年4月30日，我们确定了PPIs的973 281个新用户和H2RAs的193 306个新用户。Cox比例危害模型适用于胃癌的HRs和95% ci的估计，危害所需的数量采用Kaplan-Meier法估计。使用使用日历时间特定倾向评分的标准化死亡率权重对模型进行加权。二次分析评估了持续时间和剂量反应的相关性。
结果中位随访时间为5.0年，与使用H2RAs相比，使用PPIs与胃癌风险增加45%相关(HR 1.45, 95% CI 1.06 - 1.98)。在治疗开始后的5年和10年，需要伤害的数量分别为2121和1191。HRs随累积持续时间、累积奥美拉唑等价物和治疗开始时间的增加而增加。结果在多个敏感性分析中是一致的。
结论这项以人群为基础的大型队列研究的结果表明，与使用H2RAs相比，使用PPIs与胃癌的风险增加相关，尽管绝对风险仍然很低。
- 流行病学
- 胃癌
- acid-related疾病
数据可用性声明
没有相关数据。没有其他数据。
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
关于这个问题，我们已经知道了什么?
先前的观察研究表明，质子泵抑制剂的使用与胃癌(一种生存率较低的疾病)的风险增加有关。
然而，所有之前的研究都受到重要方法缺陷的限制，这可能导致夸大了使用质子泵抑制剂与胃癌之间的风险报告。
新的发现是什么?
与使用组胺-2受体拮抗剂相比，使用质子泵抑制剂与胃癌风险增加45%相关。
胃癌风险随累积使用时间、累积奥美拉唑等量物和开始治疗时间的增加而增加
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
鉴于质子泵抑制剂的过度使用，医生应该定期重新评估持续治疗的必要性。
简介
抑酸药物，包括质子泵抑制剂(PPIs)和组胺-2受体拮抗剂(H2RAs)，通常被用来治疗几种胃疾病的症状。1 - 3近年来，PPIs越来越受欢迎，4部分原因是它们具有超强的抑酸能力和安全性能。5个6然而，尽管存在争议，有一些证据表明PPIs的使用可能与几种不良胃肠道相关的健康结果有关，包括艰难梭状芽胞杆菌感染，耐多药菌肠道定植和胃癌。7-20
PPI的使用和胃癌之间可能存在的联系在生物学上是合理的，因为PPIs已知会引起高胃泌素血症，而高胃泌素血症可能诱发增生。21日22迄今为止，除了一项无效研究(HR 1.01, 95% CI 0.88 - 1.16)外，已有几项观察性研究检验了PPI使用与胃癌发病率之间的关系，所有研究均报告了相对风险升高，范围在1.06 - 3.61之间。9-20然而，这些研究在方法上有明显的缺陷，这可能夸大了他们的发现。大多数研究将PPI使用者与普通人群进行比较，这可能引入了适应症混淆，而其他研究引入了改变结论的时间相关偏差，如不朽时间偏差和时间窗口偏差。第23 - 25
考虑到PPIs是世界上最常用的处方药之一，且与胃癌相关的不确定性仍然存在，我们进行了一项基于人群的队列研究，以确定新接受PPIs治疗的患者与新接受H2RAs治疗的患者相比，是否有更高的胃癌风险。
方法
数据源
本研究使用英国临床实践研究数据链(CPRD)进行。CPRD是一个大型的初级保健数据库，它很好地代表了英国普通人口，包含了超过1500万患者的完整记录。26日27日记录的数据包括患者特征、医疗诊断、处方和生活方式特征。癌症诊断以前已经得到验证，胃食管癌的阳性预测价值高达96%。28-31
研究人群
我们采用了一种新使用者、主动比较器设计，将新接受PPIs治疗的患者与新接受H2RAs治疗的患者进行比较。考虑到H2RAs用于与PPIs相似的适应症，选择这种活性比较器是为了尽量减少适应症的混淆。队列条目定义为研究期间首次开PPI或H2RA处方的日期(使用英国国家处方代码确定)。在线补充表1和2)，从1990年1月1日(PPI和H2RA供应的第一个全年)到2018年4月30日。在队列开始时，所有患者都要求至少40岁，在CPRD中有至少1年的医疗信息;后者对于识别新的PPI和H2RA用户是必要的。我们排除了在队列开始时同时服用PPI和H2RA的患者、有胃癌病史的患者(即排除了流行病例)、罕见的遗传性癌症综合征(Lynch综合征、家族性腺瘤性息肉病、Li-Fraumeni综合征或Peutz-Jeghers综合征)、32或佐林格-埃里森综合症(在线补充图1)．最后，队列被限制在进入队列后至少随访1年的患者(即1年滞后期)，以留出潜伏期时间窗，并将检测偏差和反向因果关系最小化。33
风险的定义
所有患者在队列加入后1年开始随访，直到意外诊断为胃癌(使用Read代码(在线补充表3)，在切换研究药物类别后1年(即从PPI切换到H2RA或反之亦然，以解释1年的滞后期，滞后期中的人员时间归因于首次接触)，任何原因死亡，终止注册全科医生，或研究期结束(2019年4月30日)，以先发生的情况为准。无论是否终止治疗，患者都被认为从队列进入开始就持续暴露于暴露中，因为这种暴露定义与假设的生物学机制一致(即，PPIs对胃癌发展的不可逆影响即使在治疗停止后也会持续)。
潜在的混杂因素
我们考虑了广泛的潜在混杂因素，所有这些因素都是在队列进入时或之前测量的。这些变量包括人口统计和生活方式变量，如年龄(使用三次样条模型建模为连续变量，以解释与结果可能的非线性关系)，34性、酒精相关疾病(酒精依赖、酒精性肝硬化、酒精性肝炎、肝衰竭)、吸烟状况和体重指数。潜在的混杂因素还包括共病，如心房颤动、贫血、癌症(不包括非黑素瘤皮肤癌)、充血性心力衰竭、胃化生、高胆固醇血症、高血压、静脉血栓栓塞、慢性肾病、中风、疝气、胃肠出血、透析和胃手术。我们考虑了已批准的使用酸抑制剂的适应症(巴雷特食管，幽门螺杆菌感染(通过诊断或三联治疗的处方确定)、胃食管反流病、消化性溃疡、消化不良)和超适应症(胃炎或十二指肠炎和胃痛)。我们分别考虑了每个适应症，因为适应症在指南中有一些变化。35最后，我们纳入了以下药物的使用:二甲双胍、非甾体抗炎药(NSAIDs)和环氧合酶-2 (COX-2)抑制剂，这些药物与降低胃癌风险有关，36-38抗血小板、双抗血小板、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)、抗凝剂和类固醇(可能导致出血)，以及合成前列腺素类似物(用于治疗胃疾病的较老药物)。6上述变量的选择基于对文献的全面回顾，这些文献确定了符合传统定义的混杂因素、一般健康状况的度量以及与医疗保健提供者交互的机会(这可能增加检测)的变量。39
统计分析
使用使用日历时间特定倾向评分估计的标准化死亡率权重对模型进行加权。40 41倾向评分使用逻辑回归作为接受PPI与H2RA的预测概率，其条件是上述协变量，并在队列进入的5年日历年范围内(1990-1994年、1995-1999年、2000-2004年、2005-2009年、2010-2018年)。日历年波段被用来解释酸抑制剂药物处方的时间变化，4胃癌发病率的变化，42研究期间协变量定义的异质性。与单一倾向评分模型相比，日历时间特定倾向评分可能产生更好的混杂控制。41倾向评分分布非重叠区域的患者进行修剪。
根据倾向评分，PPIs暴露患者的权重为1,H2RAs暴露患者的权重为治疗概率的比值(倾向评分/(1-倾向评分))。40这增加了比较者患者(即H2RA使用者)的权重，以代表治疗人群(即PPI使用者)。使用标准化差异评估加权前后的协变量平衡，差异小于0.10表示平衡良好。43
我们根据泊松分布计算95% ci的胃癌粗发病率，并构建加权Kaplan-Meier曲线，比较PPI和H2RA使用者的胃癌累积发病率。通过加权创建的伪种群应该平衡上述研究协变量，以便比较PPI和H2RA使用者之间的胃癌累积发病率。Cox比例风险模型适用于用稳健方差估计方法估计95% ci的胃癌加权hr。我们还使用Kaplan-Meier方法计算了随访5年和10年所需的伤害数量。44
二次分析
我们进行了四次预先指定的二次分析。第一组分析将PPI使用建模为一个随时间变化的变量，在每个人日的随访中更新，以确定相关性是否随累积使用时间、累积奥美拉唑等量物和开始治疗以来的时间而变化。累积持续时间的定义是将每个PPI处方从队列进入到风险集时间的持续时间相加。为了考虑到PPI类型的不同效力，我们使用世界卫生组织定义的日剂量将所有PPI处方转换为奥美拉唑等量(在线补充表4)．45然后计算奥美拉唑的累积当量，从队列开始到每个事件定义风险集的时间，每个处方的剂量相加。最后，自开始治疗以来的时间定义为队列进入到风险集时间之间的时间。根据预先定义的类别估计这些二次照射的hr，并使用限制性三次样条模型灵活建模累积持续时间和剂量。34其次，我们通过对单个PPI分子(埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或组合)进行分层分析，评估药物特异性效应的可能性。第三，我们通过在暴露状态与这些变量之间的模型中加入交互项，研究了年龄和性别可能的效应度量修正。最后，我们根据基线和队列入组当年层内的批准适应症计算分层hr。
敏感性分析
我们进行了六项敏感性分析，以评估我们发现的稳健性。首先，考虑到与最佳潜伏期时间窗长度相关的不确定性，我们通过将暴露滞后期增加到3年、5年和10年，重复了最初的分析。其次，为了评估信息审查的影响，我们没有审查从PPIs切换到H2RAs的患者，反之亦然(例如，类似于有意治疗暴露定义，认为患者持续暴露于其队列入门药物，直到随访结束)。第三，作为调查信息审查影响的另一种方法，我们将标准化死亡率权重与审查权重的稳定逆概率相结合，以解释随访期间药物切换的审查46个47为了解释死亡的竞争风险在线补充方式一)．48第四，由于某些H2RAs(如雷尼替丁)最近被发现受到n -亚硝基二甲胺(NDMA)的污染，NDMA是一种可能的致癌物，49我们在2017年12月31日重复了该分析，并截断了后续分析，这是在发现NDMA污染物之前。49第五，为了研究剩余混杂的影响，我们使用高维倾向评分(HD-PS)方法重复了最初的分析，以重新衡量我们的研究人群(在线补充方法二)．50我们考虑了上面列出的所有预定义协变量，以及从HD-PS算法中经验选择的200个协变量。最后，我们进行了事后敏感性分析，以解决残余混杂的潜在影响，使用Ding和VanderWeele (在线补充方法三)．51所有分析均采用SAS V.9.4 (SAS Institute)和R (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)进行。
患者和公众的参与
由于我们的研究涉及二手数据的使用，我们没有将患者纳入研究参与者。患者没有参与研究的设计或实施。我们不打算让患者参与结果的传播，也不打算直接向患者传播结果。
结果
群组包括973 281个新的PPI用户和198 306个新的H2RAs用户(图1)．这些暴露组的随访时间中位数(Q1, Q3)分别为5.1(2.7,8.4)年和4.2(1.9,8.3)年，其中包括1年的滞后期。在PPI队列中有1166例胃癌事件发生，产生的粗发病率为23.9 (95% CI 22.5 ~ 25.3) / 10万人年。在H2RA队列中，有244例胃癌事件发生，其粗发病率为25.8 (95% CI 22.6 ~ 29.2) / 10万人年。
研究描述质子泵抑制剂(PPI)和组胺-2受体拮抗剂(H2RA)队列的构建流程图。
表1显示了PPI和H2RA暴露组的基线特征。在称重之前，PPI使用者更有可能肥胖，有高胆固醇血症、慢性肾脏疾病和幽门螺旋杆菌但与使用H2RA的人相比，他们发生消化不良的可能性更小。PPI使用者也更有可能被开出非甾体抗炎药、COX-2抑制剂和SSRIs。总体而言，大多数H2RA用户在研究期间较早进入队列，而大多数PPI用户在研究期间较晚进入队列。加权后，PPI使用者和H2RA使用者在所有研究协变量上都很平衡(标准化差异低于0.10)。在随访期间，H2RA用户因切换到PPI而被审查的可能性比PPI用户因切换到H2RAs而被审查的可能性更大(分别为56.2% vs 7.9%)。
表2给出了一次分析和二次分析的结果。虽然粗HR低于零值(HR: 0.92)，但调整历年层次后，PPIs的使用与胃癌风险增加相关(HR: 1.34, 95% CI 1.14 - 1.57)。在完全调整的模型中，与使用H2RAs相比，使用PPIs与45%的胃癌风险增加相关(HR: 1.45, 95% CI 1.06 - 1.98)。同样，PPI使用者的胃癌累积发病率高于H2RA使用者。加权累积发病曲线在随访2年后(或开始治疗后数年)发散(图2)．在治疗开始后5年和10年，需要伤害的数量分别为2121和1191。
加权Kaplan-Meier曲线显示新处方质子泵抑制剂(PPIs)和组胺-2受体拮抗剂(H2RA)患者的胃癌累积发生率。进入队列1年后开始随访。使用标准化死亡率权重对曲线进行加权:PPI患者的权重为1，而H2RA患者的权重则由治疗概率的比值增加。
在二次分析中，hr随累积使用时间、累积奥美拉唑等价物和治疗开始时间(表2)．这些模式在受限三次样条模型中是一致的(在线补充图2和3)．PPI使用的中位数(Q1, Q3)累计持续时间为139天，但因适应症而异，从130(36,715)天不等幽门螺旋杆菌Barrett食管感染3.0(1.3,6.0)年。H2RA使用者的中位数(Q1, Q3)累积持续时间为55(30,159)天，适应症中位数之间的变化最小(30 - 92天)。
所有的PPI分子都与胃癌的hr升高相关(范围从1.19到1.48;在线补充表5)．而得分的估计值随着年龄的增长而增加(在线补充表6)，女性的HR略高于男性(在线补充表7)这些分析的ci是重叠的，这表明没有影响测量年龄或性别的改变。胃食管疾病(HR 1.38, 95% CI 0.59 ~ 3.22)和消化性溃疡(HR 1.53, 95% CI 0.49 ~ 4.92)患者的HR升高(在线补充表8)．以历年地层分层时，各地层的比值存在一定的异质性(从0.87到2.55)，但各地层的ci基本重叠(在线补充表9)．
图3总结了初步和敏感性分析的结果(详见在线补充表10-14)．总体而言，研究结果与初步分析高度一致，意向治疗分析的HRs介于1.26和10年滞后分析的2.21之间。根据事后分析，一个未测量的混杂因素需要与暴露量和结果密切相关，才能否定观察到的关联(在线补充表15)．
森林图总结了初级分析和敏感性分析的结果，与使用组胺-2受体拮抗剂相比，使用质子泵抑制剂与胃癌之间的关系的加权hr和95% ci。NDMA: N-Nitrosodimethylamine。
讨论
主要研究结果
在这项以人群为基础的大型队列研究中，我们观察到PPIs的新使用者与H2RAs的新使用者相比，胃癌的风险增加了45% (HR 1.45, 95% CI 1.06 - 1.98)，治疗开始后5年和10年所需的伤害数量分别为2121和1191 (图4)．在二次分析中，风险随着累计使用时间、累计奥美拉唑当量和治疗开始时间的增加而增加。在处理不同偏倚来源的几项敏感性分析中，结果保持高度一致。
与使用组胺-2受体拮抗剂(H2RA)相比，使用质子泵抑制剂(PPIs)与胃癌之间的关系的主要发现的图表摘要。红外光谱、发病率;NNH，伤害所需的数量。
与以往研究的比较
这项研究的结果与之前几项观察性研究的结果一致，之前的估计从1.01到3.61，9-20包括使用同一数据库进行的一项研究。16然而，我们的研究使用了一个主动比较器，并明确地设计来评估PPIs与H2RAs的相对安全性。这是一个临床相关的问题，以前的研究没有解决。事实上，其他研究可能高估了PPIs对胃癌发病率的风险，将PPI使用者与普通人群进行比较，9-19鉴于胃病患者患胃癌的风险已经增加。52 53因此，我们的研究是一项重要的补充，通过使用活性比较器来减少潜在的混淆。除此之外，在之前的研究中还有其他显著的限制，比如包括流行用户，9 10 17这可能导致了生存偏差和混淆，54重要的与时间相关的偏见9 - 11 14 - 16 20比如不朽的时间偏差和时间窗偏差，第23 - 25也没有考虑到癌症的潜伏期。11日13在这种情况下，这些改变结论的偏见可能导致虚假和夸大的关联，限制了从以前的研究中得出的结论。我们试图通过仔细的研究设计和大量的敏感性分析来解决这些限制。
PPI使用与胃癌之间的联系在生物学上是合理的，可能是由几个不同的因素介导的。已知PPIs可引起高胃泌素血症(g细胞胃泌素分泌升高)，因为胃酸抑制了胃泌素的分泌。21胃泌素被认为是一种强大的生长因子，可诱导增生。22第二，长期使用PPI可能导致肠道微生物群的变化，包括微生物多样性的减少。55 56肠道菌群的变化已被证明是增加胃癌风险的原因之一。57第三，尽管存在争议，但PPIs对胃酸分泌的慢性抑制可能与萎缩性胃炎(胃粘膜慢性炎症)有关。58 59哪一种是胃癌的主要前兆60；虽然并不是所有的研究都报告了这种联系。61综上所述，这些因素可能导致PPI使用者发生胃癌。最后，考虑到H2RAs仅通过阻断组胺的作用来降低酸抑制，它们的效果不如PPIs，6并且与较低的胃泌素水平相关(即不太可能诱发高胃泌素血症)。21因此，从理论生物学角度来看，与PPIs相比，H2RAs与胃癌风险增加的相关性较小。
本研究的优势和局限性
这项研究有几个优点。首先，据我们所知，这是迄今为止规模最大、随访时间最长的研究。考虑到我们队列中观察到的胃事件数量，本研究足以解决PPIs的长期安全性，并评估重要亚组的风险，包括使用时间。其次，我们将队列限制为新吸毒者，消除了与纳入流行吸毒者相关的偏见。54第三，比较组由开出H2RAs的患者组成，这是一种活跃的比较剂，可能会减少适应症引起的混淆。此外，倾向得分加权方法的使用确保了所有基线混杂因素的良好平衡。最后，我们的结果在几个敏感性分析中保持高度一致。
本研究也有一定的局限性。首先，CPRD中的处方是由全科医生而不是专家开具的，这可能会导致一些暴露错误的分类。然而，在英国，全科医生负责大部分慢性疾病的长期护理，包括胃病62；因此，我们认为这种错误分类是最小的。同样，也不可能直接评估治疗依从性，尽管这种可能的暴露错误分类来源在暴露组之间不太可能存在差异。其次，PPIs和H2RAs在英国可以在柜台买到，这可能会导致一些处方信息的缺失。然而，对于需要长期使用PPI或H2RA的患者来说，从他们的全科医生那里获得处方而不是从柜台购买药物是有经济动机的。第三，不可能对胃癌类型(贲门癌与非贲门癌)进行分层，因为这一信息在CPRD中没有一致记录。第四，有些二次分析可能不够有力，不应过度解读。最后，考虑到本研究的观察性质，残余混杂仍然是可能的。虽然日历时间的混淆解释了粗估计和调整后估计之间观察到的大部分差异，4 42我们不能排除来自未测量或未知混杂因素的混杂的潜在影响，包括种族和民族。此外，可能会有一些来自不完全捕获的协变量的残留混淆，比如幽门螺旋杆菌感染，全科医生不会进行常规检测。令人欣慰的是，HD-PS模型考虑了另外200个经经验选择的协变量，这些协变量可能是未知或未测量混杂因素的代理，63与初步分析高度一致。此外，鉴于观察到的关联的强度，事后分析表明，任何未测混杂因素都需要与暴露和结果密切相关，才能否定观察到的结果。
总之，这项大型现实世界研究的结果表明，与新接受H2RAs治疗的患者相比，新接受PPIs治疗的患者患胃癌的风险可能更高，尽管绝对风险仍然很低。虽然PPIs在根据循证指南使用时已经确立了临床效益，但这项研究强调了医生需要定期重新评估持续治疗的必要性。这对于长期服用PPIs的患者和没有循证适应症的患者尤为重要。
数据可用性声明
没有相关数据。没有其他数据。
伦理语句
病人同意发表
伦理批准
该研究方案得到了社科会独立科学咨询委员会(方案编号为20_076)和犹太总医院研究伦理委员会的批准。
致谢
DA是加拿大卫生研究院Vanier加拿大研究生奖学金的获得者。EGM获得了Québec-Santé研究基金会颁发的切尔-布尔西耶奖。MES拥有加拿大卫生研究院颁发的新研究者薪酬奖，同时也是加拿大卫生研究院加拿大研究主席(Tier 2)的获得者。SS是杰出詹姆斯·麦吉尔教授奖的获得者。洛杉矶拥有Québec-Santé研究基金会颁发的chercheer - boursier高级奖，并获得麦吉尔大学的William Dawson学者奖。
补充材料
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补充数据
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脚注
贡献者所有的作者都构思并设计了这项研究。洛杉矶获得了数据。DA和LA进行了统计分析。MES和SS提供了统计专门知识。所有作者都对数据进行了分析和解释。EGM和ANB提供了临床专业知识。DA写了手稿，所有的作者都对手稿进行了批判性的修改。所有作者都同意最终版本的手稿，并同意对工作的准确性负责。LA监督了这项研究，并且是担保人。
资金加拿大卫生研究院基金会计划赠款(FDN-143328)。
相互竞争的利益SS参加了Atara Biotherapeutics、Boehringer-Ingelheim、Bristol-Myers-Squibb、Merck和Pfizer的咨询会议或作为嘉宾演讲者，均与本研究无关。LA担任Janssen和辉瑞公司的顾问，从事与本研究无关的工作。其他作者在过去3年内与任何可能对其作品有兴趣的组织没有经济关系;没有其他关系或活动可能影响提交的工作。
来源和同行评审不是委托;外部同行评议。
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