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背景威尔逊氏病是一种罕见但可治愈的疾病,经常提出诊断困境。这些困境在很大程度上没有被识别和解决威尔逊氏病基因的克隆。
的目标是报告我们的经验在三十年威尔逊氏病的患者为了说明演示的不同模式,从而拓宽诊断方法。
方法30个病人的临床和实验室研究结果综述了威尔逊氏病。
结果20两名患者出现肝脏表现(八和暴发性肝衰竭与慢性肝病和14),三个与神经系统疾病,有溶血;四人无症状患者的兄弟姐妹威尔逊氏病。百分之七十的人在六个月内出现症状的诊断,但诊断延迟长达九年。年龄范围在诊断宽(7-58年)和五个40岁以上患者。在与non-fulminant疾病患者,18% caeruloplasmin Kayser-Fleischer环和低浓度。增加肝脏铜浓度被发现在所有但一个病人经历了六年的青霉胺治疗。在暴发性肝衰竭(n = 8)附加功能有助于诊断包括证据的溶血,增加尿铜(范围844 - 9375μg / 24 h),和高non-caeruloplasmin铜(范围325 - 1743μg / l)。
结论威尔逊氏病的诊断仍主要取决于评估铜代谢异常的临床和实验室证据。没有可靠的一个特性,但诊断通常可以提供的怀疑。威尔逊氏病应考虑在任何年龄的病人的肝或神经系统异常。
- 威尔逊氏病
- 诊断
- 肝
- 暴发性肝衰竭
来自Altmetric.com的统计
威尔逊的疾病,由金尼尔威尔逊在1912年第一次描述了一个常染色体隐性条件的患病率在大多数人口000。1它是临床特点是肝和神经症状与铜的积累在肝脏和豆状核,和Kayser-Fleischer戒指。1993年,威尔逊的疾病基因被发现和阐明其结构。23大约有70个人突变已确定在威尔逊的疾病患者,4这一现象可能部分解释的临床异质性疾病。5由于个别突变的数量,基于DNA研究的诊断和识别突变不是可行的对于大多数实验室,所以临床医生仍然必须依靠标准临床和实验室标准。
建立威尔逊氏病的诊断通常是简单的,如果主要的临床和实验室特征存在:典型的肝和/或神经系统症状和体征,Kayser-Fleischer戒指,低血清caeruloplasmin浓度,增加尿铜排泄。然而,仅在有肝脏疾病的病人,Kayser-Fleischer戒指经常缺席和血清caeruloplasmin浓度可能是正常的。5在暴发性肝衰竭诊断有额外的困难,如血清caeruloplasmin可能低和尿铜排泄高的患者没有威尔逊氏病。6威尔逊的疾病患者无症状的兄弟姐妹,谁需要确诊或排除,还可以诊断的不确定性。7
在本文中,我们的经验30威尔逊氏病的患者照顾超过三十年报告,特别强调疾病表现和诊断方面的困难。
患者和方法
临床和实验室数据从文件的审查获得病人从1971年到1998年在奥斯汀和遣返医疗中心,墨尔本皇家儿童医院和皇家医院。所有患者被报告的作者之一照顾。奥斯汀和遣返医疗中心是一个三级转诊医院排水750人口000,作为唯一的肝移植中心的维多利亚州和塔斯马尼亚岛(人口五百万)。肝移植在1988年11月开始在这个机构。皇家儿童医院的儿科医院服务是主要的专家维多利亚的状态。
校长标准用于建立一个临时威尔逊氏病的诊断肝和/或神经系统临床异常的诊断、Kayser-Fleischer环的存在,低血清caeruloplasmin浓度(小于0.20 g / l8),提高24小时尿铜排泄(大于100μg / 24小时8)。高的诊断证实了这一发现肝铜浓度(大于250μg / g干重的肝脏8)。等离子体的消失64年铜提供了进一步诊断援助在4名患者的诊断仍不确定。在威尔逊氏病的患者没有二级radiocopper浓度增加循环,反映铜进入caeruloplasmin异常。9暴发性肝衰竭患者的血清non-caeruloplasmin铜浓度估计(正常少于375μg / l10)。
肝功能测试和其他常规实验室数据得到使用标准的方法。血清caeruloplasmin测量在大多数病人的免疫沉淀反应的方法11在10个病人的基础上其氧化酶活动。12在干肝组织肝铜浓度通过火焰原子吸收光谱测定。13肝活检标本进行分析获得的铜浓度在所有30个病人。在八患者暴发性肝衰竭,肝脏铜是量化的病人经历了肝移植术后移植肝,或尸检。在一个额外的四个患者non-fulminant肝病、肝铜没有量化到肝移植的时间。
结果
三十威尔逊氏病的患者被诊断为1971年和1998年之间。表1和2总结的主要临床特征,这些患者的生化结果,和肝脏组织学(15人,15位女性)。诊断的平均年龄是21岁;然而,年龄范围宽(7-58年)和五个40岁以上患者。百分之七十的病人在六个月内被诊断出他们最初的医疗咨询;别人有很大的延迟九年。
NON-FULMINANT表示(22例)
诊断
14例患者出现肝功能异常,三个与神经系统功能,有溶血;四人无症状患者的兄弟姐妹威尔逊氏病(表1)。铜代谢异常的指标指向诊断并非存在于所有的病人。只有14个病人(64%)有Kayser-Fleischer环;五个病人都Kayser-Fleischer戒指和caeruloplasmin浓度低,但正常尿铜排泄;两人Kayser-Fleisher环、高尿铜排泄,和正常caeruloplasmin浓度;和7个患者所有三个特性。血清caeruloplasmin浓度很低在16(73%)和尿铜值提出了13个病人(59%)。
的六个患者正常caeruloplasmin值,四没有Kayser-Fleischer环(数字4,19、20和22)。两个四个(数字20和22)也有正常的尿铜excretion-that,他们没有铜代谢异常指标。病人20需要提示移植和建立诊断肝脏外植体的含铜量;病人22了积极的放射性标记铜等离子体间隙测试和诊断证实了通过测量肝铜内容移植后结束阶段与脑病肝脏疾病。Kayser-Fleischer环缺席三进一步病人(数字16、17和18)病人无症状指数的确定在家庭筛选;所有血清caeruloplasmin浓度较低,但只有病人18增加尿铜排泄。
肝铜含量测定在初始诊断肝活检在所有4名患者(数字2、10、19和20)在他推迟到肝移植。在这四个三,推定诊断为威尔逊氏病,但在一个(20)肝脏疾病的病因学是不确定的,只有建立在我们对移出肝脏的考试。对晚期肝病病人提出要求提示移植。没有生化和组织学特性表明淤胆型肝病的病因学另一种肝脏含铜量增加的原因。肝硬化的组织学包括正常胆管轻度炎症活动,马洛里的透明,铜结合蛋白在一些外围的肝细胞。所有患者肝干重中铜含量范围诊断威尔逊氏病(大于250μg / g干肝)除了病人19日,经历了六年的青霉胺治疗肝移植之前,当肝脏铜浓度首次测量。这个病人的诊断取决于异常64年铜等离子体消失,增加尿铜排泄。
肝脏组织学显示,11个患者,建立肝硬化并发慢性肝炎的;与慢性肝炎纤维化在9个病人,三;在两个患者和慢性肝炎纤维化。似乎没有任何关系,病人的年龄和发展为肝硬化的程度。
除了这三个主要患者神经功能(数字7、11和12),三(数字5、9、14),其主要表现是non-neurological,也指出有轻度神经功能(地震,轻微的构音障碍和痉挛步态分别)。
管理和结果
所有的病人除了数量20与青霉胺治疗,大多数情况下良好的耐受性。不符合药物治疗是一个问题只有一个病人(16号)。
长期的结果一般都好。只有一个的22名患者(9号)之前死亡,这是肝移植的可用性。这个病人死于细菌性腹膜炎、播散性血管内凝血、脓毒性休克后不适为六个月。6结束阶段肝脏疾病进展的患者已经成功移植(平均随访6年)。剩下的15例是临床很好,没有发展到最后阶段肝硬化在平均随访时间16.4年(范围2-25年)。
六个患者神经系统症状的诊断(9号)后不久死亡。没有其他的五个显示显著改善神经随后,尽管他们都是治疗15年或以上。在一个情况下,神经系统症状被侵入足够考虑肝移植,但这是减少了病人的低概率扭转长期神经的变化。
暴发性肝衰竭患者(8)
诊断
8例患者(数字23-30)出现暴发性肝衰竭。六Kayser-Fleischer戒指现在和7低血清caeruloplasmin浓度(表2);五个病人(数字23日,24日,25日,28日和30)都特性。在4名患者尿铜排泄高(数字25,27、28日和30);其他四个病人已经无尿的。non-caeruloplasmin铜高(大于375μg / l)被发现在患者23日,25日,27日28日和29日。
威尔逊氏病的可能的诊断成立于所有8个病人没有肝活检是未遂,都有严重的凝血障碍。后续的检查肝、尸检或移植后,显示在所有八个患者肝脏是肝硬化和肝铜浓度大于250μg / g干重肝(范围380 - 1847μg / g)。
在所有的病人丙氨酸转氨酶(ALT)活动仅仅是一个小小的如果提高(范围26 - 384 U / l);同样是真实的碱性磷酸酶(ALP)活性(范围16 - 130 U / l)。
6例(数字23日,25日,26日,27日28日和29日)显示的证据溶血,显示低血细胞压积在缺乏失血、低血浆结合珠蛋白浓度,提高网织红细胞计数。
管理和结果
五个病人(数字23日,24日,25日,26日和29日)在肝移植的可用性,和所有五个死。在四个五个病人严重脓毒症的终端事件;第五个死于肝功能衰竭。其他三个病人接受移植。一个(第27号)由于原发性移植物衰竭而死亡;另外两个(数字28、30)还活着,和五年六个月,移植后分别。
讨论
1985年,威尔逊氏病的异常基因被分配到13号染色体的长臂141993年,它被发现和克隆。23威尔逊的疾病蛋白质,指定的ATP7B,似乎是一个铜运输P型atp酶推测细胞跨膜运输铜,尽管其在肝细胞的精确位置和功能是未知的。23在haemochromatosis相比,绝大多数情况下可以被一个现成的实验室测试的一个或两个关键突变haemochromatosis基因(HFE),15威尔逊氏病仍可能很难诊断。我们还必须依靠一个星座的临床特征和实验室测试而不是单个测试的异常基因。这是因为ATP7B可以在许多网站受突变;大约70到目前为止,尚未发现在威尔逊的疾病患者,4,很有可能更多的仍然是记录。此外,个别患者可能携带两个不同的突变,一个在每一条染色体。
在目前的研究中,主要指向威尔逊氏病的诊断标准患者提示肝和/或神经系统临床特征Kayser-Fleischer环的存在,低血清caeruloplasmin,提高尿铜排泄。患者non-fulminant演讲、Kayser-Fleischer环的组合和低血清caeruloplasmin几乎建立威尔逊氏病的诊断。1这种组合出现在只有12的22名患者(55%)与non-fulminant演示;另10例(45%)需要进一步考虑诊断之前被认为是建立。其中9 10患者肝铜浓度估计建立了威尔逊氏病的诊断。在病人19日正常的血清caeruloplasmin和没有Kayser-Fleischer戒指,诊断主要依赖于一个特点64年铜等离子体消失曲线和高尿铜排泄。连续六年的青霉胺治疗后,病人肝代谢失调和接受了肝脏移植手术。移植的肝脏被发现肝硬化,但肝脏铜含量正常。这可能反映了抽样误差,16因为它是不寻常的青霉胺治疗恢复肝脏铜浓度正常。17
Caeruloplasmin最初的氧化酶法测定浓度和随后的免疫沉淀反应的方法。所有患者caeruloplasmin浓度较低时衡量氧化酶方法,只承认caeruloplasmin的含铜形式;而18的25例(72%)低caeruloplasmin值使用免疫沉淀反应的方法,不仅可以识别包含caeruloplasmin还无色apocaeruloplasmin蓝铜。18这样一个真正的低caeruloplasmin可能错过由于免疫沉淀反应方法错误的高价值,由Steindl点讨论等在他们的系列5和相关的社论。18
在暴发性肝衰竭患者中,威尔逊氏病的诊断可以特别困难。Kayser-Fleischer戒指可能会缺席,519和caeruloplasmin浓度可能是错误的,因为它是一种急性相反应物,或低,由于肝细胞失败的其他原因。20.肝活检可能不容易获得。将辅助诊断的发现库姆斯-溶血性贫血,21non-caeruloplasmin铜浓度高,19和大大增加尿铜排泄。6进一步指针暴发性肝衰竭患者的诊断是ALT和高山仅略有提高,19见我们的病人。这些ALT浓度通常形成了鲜明的对比中发现暴发性肝衰竭由于病毒、药物或毒素。尽管潜在的诊断困难,8例患者我们所有的特性,允许威尔逊氏病的临床诊断。
没有我们的病人接受单体型分析来识别特定的突变礼物或帮助建立威尔逊氏病的诊断。这样的测试是可用的,它可能是有用的,特别是在确定患者的疾病状态4,16日,17日和18日无症状指数病例的兄弟姐妹是谁522谁没有Kayser-Fleischer戒指。诊断被怀疑在三个因为他们caeruloplasmin浓度较低,和第四因为增加尿铜排泄和肝功能异常测试;所有四个大大提高肝脏铜浓度(表1)。可能没有单体型分析我们可能还错过了一个无症状的兄弟姐妹没有异常的实验室研究结果。5但是,我们不相信,常规肝活检的兄弟姐妹的风险是有道理的,如果没有威尔逊氏病的临床、生化证据。
Steindl和他的同事们5最近描述威尔逊氏病的诊断挑战在55例29年的时间里从1967年。尽管许多病人进行分析(一些回想起来)1069年Gln突变,这似乎是最常见的突变在他们的国家,这是只有一个实用的诊断帮助情况下,兄弟姐妹没有异常的临床或实验室研究结果。她被发现威尔逊氏病基因纯合,和随后的肝活检显示肝铜增加20倍。23
在目前的研究中,Steindl的组5必须依靠一个认真的临床评估与一个或多个实验室发现,很明显,患者出现肝异常提供了更大的诊断困难。例如,90%的神经系统演示caeruloplasmin Kayser-Fleischer戒指和85%的低浓度;肝脏表示,然而,只有44%的人Kayser-Fleischer戒指和caeruloplasmin浓度降低60%。四个病人接受审判的青霉胺的基础上积极的家族史,增加尿铜、或增加但不能诊断肝铜浓度。24作者认为诊断建立了一个“有利的临床反应和高尿铜排泄”后,青霉胺治疗。相比Steindl等,我们并没有考虑对青霉胺治疗作为诊断标准。我们相信,最好一开始就做出诊断,考虑到影响家庭和病人的需要终身治疗,我们同意斯勒斯基Sternlieb,18青霉胺的试验通常不会解决诊断困境。进一步的测试等64年铜消失或transjugular肝脏活组织检查将有助于实现诊断的不确定性在人困难的病人凝血异常排除了常规活检的可能性。我们认为Steindl和他的同事们提出的算法5威尔逊氏病的调查和诊断是一个有用的指南。我们的论点是,肝活检与quantititative铜定量诊断的“金标准”。
已经被广泛接受,大多数患者出现症状5到30岁之间的,和神经的演讲往往发生在二十多岁。25在目前的研究中,患者出现神经系统的特征是12日,17日,19岁。更重要的是,我们的七30例30,最古老的58;这七例无神经系统疾病。三个七(数字18、21和22)并没有发展到肝硬化。这可能是基因的缺陷的类型和程度决定了疾病的发病的年龄,26但这仍有待建立。然而,似乎,他1069年Gln突变与后来出现疾病。26我们的研究结果与他人的510提醒临床医生威尔逊氏病可能存在于病人超过30岁。
有时,威尔逊氏病仍然是一个困难的诊断建立。虽然单体型分析可能有助于识别纯合子患者威尔逊氏病当筛选索引的兄弟姐妹的情况下,尚不帮助新创诊断,鉴于可能存在大量的变异。依赖仍然必须放置在高指数的临床怀疑会导致进行适当的调查。没有一个测试是完全可靠的,但提供的诊断通常可以确定或排除,有人认为它。
引用
脚注
- 这篇论文使用的缩写:
- 高山
- 碱性磷酸酶
- ALT
- 丙氨酸转氨酶