你在这里

条文本

菜单条

下载PDF

主要文章
这是治疗肠易激综合症药物开发的一些挑战
免费的
  1. a mayer
  1. 加州大学洛杉矶分校/治愈神经肠道疾病项目
  2. 医学和生理学系
  3. 加州大学洛杉矶分校医学院，洛杉矶CA 90024，美国
  1. E A Mayer博士，UCLA/CURE神经肠道疾病项目，GLA VA HS, 115栋223室，威尔希尔大道11301号，洛杉矶，CA 90073，美国。emayer在}{ucla.edu

http://dx.doi.org/10.1136/gut.48.5.585

数据来自Altmetric.com

    请求的权限

    如果您希望重用本文的任何或全部内容，请使用下面的链接，该链接将带您到版权清除中心的RightsLink服务。您将能够快速获得价格和即时许可，以多种不同的方式重用内容。

    如果有人接受这样一个概念，即增强内脏刺激的感知在肠易激综合征(IBS)和其他功能性胃肠疾病的病理生理学中起着重要作用(并不是每个人都这样!1，2)，在寻找有效的肠易激综合征药物的过程中，找出能够使这种增强的感知正常化的药物应该是一项重要的工作。对不同生理上发生的肠道刺激的感知增强可以由许多机制引起，包括一些根本不同但可能相互关联的过程，如感觉传输的改变(在外围或中心)，内源性疼痛调节的改变，甚至是肠道定向注意机制的改变。3.这些机制中的任何一个单独或联合都可能产生肠易激综合征内脏超敏反应的一些最常见的临床表现:腹胀感(没有过度膨胀)，腹痛(没有可检测到的组织损伤)，触诊或内镜检查时乙状结肠压痛，或直肠排空不完全的感觉(没有完整的直肠)。

    基于对大鼠的几项研究，证明急性粘膜炎症可对初级传入神经和背角神经元产生敏化，从而导致急性内脏痛觉过敏，3.针对其内脏镇痛潜力的候选药物进行靶向和测试的概念已被业界和学术界广泛接受为一项有价值的努力。4乐观主义者在这一领域所追求的策略是以下顺序的变化:(1)识别内脏传入神经元上的受体或离子通道;(2)选择靶向这些膜蛋白的化合物;(3)评估候选化合物的能力，以减少大鼠或其他啮齿动物对结直肠膨胀的行为反应(理想情况是在正常结肠中并在某种类型的急性致敏后);(4)评价该化合物是否对单个传入神经纤维的单位活性具有内脏镇痛作用;并(5)将该化合物进行临床试验。(悲观主义者会说肠易激综合征是一种心身疾病，无法通过药物治疗，从大鼠身上获得的研究结果不能推断到人类。)例如，如上所述的方法已用于kappa阿片类激动剂5 - 7和5 -3.受体拮抗剂。8基于这些研究，这两种化合物都被提出作为外周作用的内脏镇痛药，可以缓解IBS的内脏超敏反应。尽管从营销的角度来看，这样的观点可能很有吸引力，但这可能不是故事的全部。具有讽刺意味的是，这些化合物中的第一个在大鼠和一项人类研究中显示出令人印象深刻的内脏镇痛和抗痛觉过敏作用，但对缓解IBS症状无效。对于5-HT3.受体拮抗剂是另一种方法:这种化合物真正意义上的内脏镇痛特性从未在人类结肠中得到证明，9尽管它在缓解肠易激综合征的关键症状方面非常有效。10候选化合物具有外周性往往被忽视而且这对于解释它们在治疗肠易激综合征患者中的有益作用可能很重要。说明这一点的一个很好的例子是阿片受体:mu阿片受体存在于多个外周和中心神经元上，包括迷走神经和脊髓传入神经，在背浅角、髓质、蓝斑、杏仁核和前扣带皮层的神经元上。在外周给药阿片受体激动剂后，镇痛和抗痛觉过敏源于该化合物对疼痛传递、疼痛调节以及注意力、情绪和自主机制的调节的综合作用。

    非特异性生长抑素受体(SSTR)奥曲肽也经历了上面概述的一些步骤。尽管有一些轶事证据和理论原因表明这种化合物(或更具体的SSTR激动剂)可能有利于内脏疼痛的治疗，但SSTR激动剂缓解IBS症状的临床表现的机制尚不清楚。根据临床前和临床研究，不同的实验室已经假设了外周11 - 15号或脊髓16，17作用机制。在本期的肠道，苏和同事18目前有令人信服的证据表明，在大鼠中，奥曲肽(一种非选择性SSTR激动剂，与SST受体亚型2、3和5相互作用)不影响结肠膨胀引起的盆腔神经激活，无论结肠是否处于生理或急性炎症状态(见页)676)．相比之下，与其他几个临床前和临床研究一致，鞘内给药的化合物具有明显的镇痛特性。本文的读者,包括调查制药业中选择性SSTR受体激动剂在货架上和人多渴望开发一个有效的肠易激综合症的药物,可能会问两个问题:这些结果让我们得出这样的结论:当octreotide给人类,也由SSTRs影响脊髓而不是内脏传入神经终端,或在脊椎上的网站,如前扣带皮层或蓝斑?这些研究是否提供了任何证据表明SSTR激动剂可能在IBS症状的治疗中有用?任何回答这些问题的尝试都会遇到这个药物开发领域特有的困难。

    报道的临床研究试图确定奥曲肽内脏镇痛作用的作用机制，但提出的问题多于答案。例如，来自密歇根的研究人员解释了他们从直肠球囊扩张的研究中获得的数据11还有直肠的电刺激15建议皮下奥曲肽对外周内脏(而非躯体)传入通路的影响。对这些数据的另一种解释表明，在健康对照组，特别是腹泻为主的IBS患者中，19在两项研究中，外周给药奥曲肽对内脏传入无直接镇痛作用，因为该化合物主要增加了体积而不是压力阈值。这一解释与仔细分析评估阿洛司琼对人体内脏刺激感知可能影响的研究得出的结论相似。9相比之下，Plourde等表明，即使奥曲肽以与密歇根研究相同的方式和剂量给药，对直肠顺应性没有影响，该化合物选择性地减弱了对慢性直肠扩张的感知反应，但对分期性直肠扩张没有影响。13作者推测，该化合物作用于直肠传入神经的一个子集与粘膜的感受野。第三组报告奥曲肽增加了肠易激综合征患者的结肠内脏感知阈值，而不改变平滑肌张力。12由于外周给药奥曲肽不太可能大量穿过血脑屏障，从已发表的研究中得出的唯一结论是，奥曲肽作用于支配结直肠的某些类型的传入神经(迷走神经、内脏神经、副交感神经)，它通过不受血脑屏障保护的中心部位发挥作用，或者类似于阿片类激动剂，它通过激活某些迷走传入神经来间接发挥中枢作用。

    生长抑素受体激动剂如何减弱对内脏刺激的增强感知，从而(有希望)证明对IBS症状有治疗作用?在五个克隆的SST受体中，SST2受体及其两个剪接变体(SST2 a / B)是这种治疗性化合物的合理靶点。这些受体在中枢神经系统区域的分布20.与肠易激综合征的病理生理有关，包括前扣带皮层、蓝斑、杏仁核和脊髓背角的浅层，21这使它们成为药物开发的诱人目标。与阿片类药物的作用类似，患者的治疗反应可能涉及多种成分，如镇痛、抗痛觉过敏作用，以及对慢性疼痛和不适的注意力和情绪方面的影响。

    综上所述，苏及其同事的研究18在本期的肠道强调了在功能性胃肠疾病领域困扰药物开发的许多困难。尽管临床有充分的证据表明，增强对内脏事件的感知在IBS症状发展中起着重要作用，但这种超敏反应的部位和机制及其与临床症状的关系仍不完全清楚。22此外，在大鼠结肠直肠扩张研究中获得的结果是否总能外推到人类仍然未知。例如，对于阿片类激动剂可能是这样，但对于NK1受体拮抗剂可能不是这样。最后，由于肠道由三种不同类型的外部传入神经和至少三种类型的内在传入神经元支配，仍有待确定是否有内脏镇痛作用，这已被排除在这些途径之一(例如，在苏的研究中，对于盆腔神经传入)，必然意味着药物在调节内脏刺激的感知方面没有另一种外周作用位点。

    本文中使用的缩写

    肠易激综合症
    肠易激综合症
    SSTR
    生长激素抑制素受体

    参考文献

    1. ↵
      1. 怀特海德我们，
      2. Palsson操作系统
      （1998）直肠疼痛敏感性是肠易激综合征的生物学标志:对疼痛感知的心理影响。胃肠病学115：1263- - - - - -1271．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    2. ↵
      1. 卡米尔米，
      2. CoulieB，
      3. 策略摩根富林明
      （2001）本能的超敏感:事实、猜测和挑战。肠道48：125- - - - - -131．
      OpenUrl 免费的全文
    3. ↵
      1. 迈耶EA，
      2. Gebhart女朋友
      （1994）内脏痛觉过敏的基本和临床方面。胃肠病学107：271- - - - - -293．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    4. ↵
      1. 布埃诺l，
      2. FioramontiJ，
      3. Delvaux米，
      4. et al。
      （1997）内脏超敏反应的介质和药理学:从基础到临床研究。胃肠病学112：1714- - - - - -1743．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    5. ↵
      1. BonazB，
      2. 河PJM，
      3. SinnigerV，
      4. et al。
      （2000）Fedotozine是一种kappa-阿片类激动剂，可防止大鼠有毒内脏刺激诱导的脊髓和脊髓上Fos表达。Neurogastroenterol Motil12：135- - - - - -147．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    6. ↵
      1. 森古普塔约，
      2. 斯奈德一个，
      3. 苏X，
      4. et al。
      （1999）kappa类阿片对炎症大鼠结肠的影响。疼痛79：175- - - - - -185．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    7. ↵
      1. Delvaux毫米，
      2. LouvelD，
      3. LagierE，
      4. et al。
      （1999）卡帕激动剂费多托嗪缓解肠易激综合征患者对结肠膨胀的超敏反应。胃肠病学116：38- - - - - -45．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    8. ↵
      （1999）肠易激综合症和5-羟色胺的作用。食品药物学13(补充2)：1- - - - - -82．
      OpenUrl PubMed 科学网
    9. ↵
      1. Delvaux米，
      2. LouvelD，
      3. 马梅摩根大通，
      4. et al。
      （1998）阿洛司琼对肠易激综合征患者结肠扩张反应的影响。食品药物学12：849- - - - - -855．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    10. ↵
      1. 卡米尔米，
      2. Northcutt基于“增大化现实”技术，
      3. 香港年代，
      4. et al。
      （2000）阿洛司琼对女性肠易激综合征的疗效和安全性:一项随机安慰剂对照试验。《柳叶刀》355：1035- - - - - -1040．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    11. ↵
      1. 汉斯勒王，
      2. 都将处在监管之下HC，
      3. 欧阳C
      （1993）生长抑素类似物抑制传入通路介导直肠扩张的感觉。胃肠病学104：1390- - - - - -1397．
      OpenUrl PubMed 科学网
    12. ↵
      1. Bradette米，
      2. Delvaux米，
      3. StaumontG，
      4. et al。
      （1994）奥曲肽增加肠易激综合征患者结肠内脏感知的阈值而不改变肌肉张力。挖掘科学39：1171- - - - - -1178．
      OpenUrl CrossRef PubMed
    13. ↵
      1. PlourdeV，
      2. LemboT，
      3. 水Z，
      4. et al。
      （1993）生长抑素类似物奥曲肽对人直肠传入神经的影响。Am J Physiol265：G742- - - - - -G751．
      OpenUrl PubMed
    14. ↵
      1. HeppelmannB，
      2. pswlak米
      （1997）生长抑素对正常和炎症大鼠膝关节传入神经机械敏感性的抑制作用。疼痛73：377- - - - - -382．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    15. ↵
      1. 崔氏WD，
      2. Beydoun一个，
      3. 罗伯茨DJ，
      4. et al。
      （1995）奥曲肽通过脊髓传入通路抑制降低直肠电刺激的感觉。Am J Physiol269：G821- - - - - -G826．
      OpenUrl PubMed 科学网
    16. ↵
      1. 潘理查德·道金斯，
      2. 帕斯晶澳，
      3. KroinJS
      （1992）奥曲肽:一种用于鞘内输注的新型强效非阿片类镇痛药。疼痛49：13- - - - - -19．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    17. ↵
      1. 帕斯晶澳，
      2. 潘理查德·道金斯，
      3. KroinJS
      （1996）鞘内奥曲肽治疗顽固性非恶性疼痛:2例5年经验。神经外科38：203- - - - - -207．
      OpenUrl CrossRef PubMed
    18. ↵
      1. 苏W，
      2. 伯顿MB，
      3. Gebhart女朋友
      （2001）奥曲肽对大鼠结直肠膨胀反应的影响。肠道48：676- - - - - -682．
      OpenUrl 摘要/免费的全文 摘要/免费的全文
    19. ↵
      1. 汉斯勒王，
      2. 都将处在监管之下HC，
      3. 欧阳C
      （1994）生长抑素类似物抑制腹泻为主的肠易激患者对直肠扩张的传入反应。药物学研究268：1206- - - - - -1211．
      OpenUrl 摘要/免费的全文
    20. ↵
      1. 辛德勒米，
      2. 汉弗莱页，
      3. Emson个人电脑
      （1996）中枢神经系统中的生长抑素受体。课题一般50：9- - - - - -47．
      OpenUrl CrossRef PubMed 科学网
    21. ↵
      1. 迈耶EA
      （1999）功能性胃肠疾病的新发疾病模型。Am J医学107：12- - - - - -19世纪．
      OpenUrl PubMed
    22. ↵
      1. 加洲双相障碍，
      2. 常l，
      3. 宗像J，
      4. et al。
      （2000）肠易激综合征的综合模型。在身心相互作用的生物学基础。eds迈耶EA，sapCB（爱思唯尔的科学，阿姆斯特丹),页413- - - - - -423．

    脚注

    • 主要文章表达的是作者的观点，而不是编辑和编委会的观点。2022世界杯决赛32强

    相关的文章