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见文章页642年
代谢6 -巯基嘌呤(6 -巯基嘌呤)和硫唑嘌呤(AZA)是复杂的。咪唑硫嘌呤是一个前药,non-enzymatically转换为6 -巯基嘌呤。6 -巯基嘌呤由thiopurine要么灭活甲基转移酶(硫代嘌呤甲基转移酶)6-methylmercaptopurine或通过黄嘌呤氧化酶6-thiouric酸,或者通过多步酶通路被激活的假定的活性代谢物,6硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)。1硫代嘌呤甲基转移酶的酶活性是由基因决定的。有三峰分布的硫代嘌呤甲基转移酶的活动一般人群:纯合子的活动发生在一个频率低0.3%;杂合的或中间活动发生频率为11%;和纯合子或正常活动发生的频率高89%。2至少10变异等位基因对硫代嘌呤甲基转移酶与酶活性下降(* 2 * 3 * 3 b * 3 c * 3 d * 4 * 5 * 6 * 7 * 10)。患者低或中间硫代嘌呤甲基转移酶酶活性离6-methylmercaptopurine并联6 -巯基嘌呤代谢物转向6-TGN。过剩的浓度6-TGN一直与白细胞减少有关。这些临床药理学的实际应用发现和随机对照试验的结果在炎症性肠病(IBD)患者需要治疗与阿扎或6 -巯基嘌呤综述如下。
临床医生必须问的第一个问题是使用哪个药物吗?几乎没有发表信息的相对免疫抑制特性阿扎或6 -巯基嘌呤。临床经验表明,他们是等价的,如果剂量调整为6 -巯基嘌呤的含量的差异。大约有88%的阿扎被转换为6 -巯基嘌呤。咪唑硫嘌呤6 -巯基嘌呤55%分子量。因此转换因子为2.08将一剂6 -巯基嘌呤转化成阿扎。临床医生往往超过剂量6 -巯基嘌呤或剂量阿扎,因为他们没有考虑这种转换。
临床医生必须问第二个问题是剂量的阿扎或6 -巯基嘌呤使用什么?对照试验表明,阿扎剂量的2.0 - -3.0毫克/公斤/天,6 -巯基嘌呤剂量为1.5毫克/公斤/天(相当于一个阿扎剂量为3.0毫克/公斤/天)为克罗恩病的治疗是有效的。3在临床实践中,许多临床医生开始治疗阿扎1毫克/公斤/天或6 -巯基嘌呤50毫克/天(小于1毫克/公斤/天),以免中毒。这种方法不合理,导致患者的剂量下可预测的响应率不佳。两项研究表明硫代嘌呤甲基转移酶活动的基线测量(表现型)或基因型可以用来“定制”药物剂量,减少白细胞减少的频率。连续67年一项研究前瞻性地确定硫代嘌呤甲基转移酶基因型的风湿病疾病患者初始剂量的阿扎治疗2 - 3毫克/公斤/天。46 67名患者(9%)的杂合的硫代嘌呤甲基转移酶活动的其中一个月内五中断治疗,因为白细胞减少(第六患者不坚持治疗)。治疗的平均持续时间是两周(范围2 - 4周)组与杂合的硫代嘌呤甲基转移酶活性和39周(6 - 180周)组与野生型硫代嘌呤甲基转移酶的活动。在另一项研究中,41节段性回肠炎患者发展严重myelosuppression(白细胞计数< 3000或血小板计数< 100 000)治疗期间与阿扎或6 -巯基嘌呤为硫代嘌呤甲基转移酶基因型进行了评估。5四个41例(10%)较低的活动和七41(17%)中间活动。早期发现白细胞减少科目或中间较低硫代嘌呤甲基转移酶活性而正常的硫代嘌呤甲基转移酶活性在晚期患者白细胞减少。这些研究的结果导致了建议患者正常的硫代嘌呤甲基转移酶活动接收标准剂量的阿扎或6 -巯基嘌呤和患者中间硫代嘌呤甲基转移酶酶活性剂量的阿扎或者6 -巯基嘌呤减少。患者低硫代嘌呤甲基转移酶的活动一般不应接受阿扎或6 -巯基嘌呤由于高白细胞减少死亡率和败血症。
临床医生必须问第三个问题是阿扎和6 -巯基嘌呤需要工作多久?现在和同事报道,平均响应时间在克罗恩病的患者治疗6 -巯基嘌呤是3.1个月。6然而,临床评估的频率只有每12周,表明反应可能会更早的时间。6-TGNs半衰期的数天或更多。稳态浓度6-TGNs发生后2 - 4周口服剂量的阿扎2.0毫克/公斤/天。7最近的对照试验的阿扎在类固醇治疗克罗恩病建议反应是4 - 8周的时间。7
临床医生必须问第四个问题是是否要进行治疗药物监测的浓度6-TGN IBD患者治疗阿扎或6 -巯基嘌呤吗?两项研究报道,IBD患者接受阿扎或6 -巯基嘌呤对治疗有较高的平均浓度6-TGN比病人应对治疗失败。8,9IBD患者93年的最新研究报道,6-TGN中等浓度的反应患者的红细胞是312 pmol / 8×108红细胞(红血球)比199年平均浓度的患者无法回应。9断点之间较低的两个四分位数和两个四分位数越高6-TGN浓度是235 pmol / 8×108红血球。百分之六十五的反应患者红细胞6-TGN浓度> 235年相比,只有27%的病人治疗失败。因此,作者建议临床医生应该调整阿扎或6 -巯基嘌呤剂量达到红细胞6-TGN浓度> 235 pmol / 8×108红血球。这些发现并未得到普遍证实。最近的两项研究显示没有疾病活动和全血6-TGN浓度之间的关系在170年55成人和儿童IBD治疗阿扎或6 -巯基嘌呤。10,11在最近的另一个试点研究,直接管理硫鸟嘌呤导致平均红细胞6-TGN 1045 pmol / 8×10的浓度8红细胞表面不均匀达到疗效或毒性,这表明6-TGN浓度和疗效和毒性之间的关系是间接的。12在由Cuffari及其同事的研究13在这个问题上肠道,non-responding IBD患者接受低剂量的阿扎(0.1)(1.1毫克/公斤)谁没有白细胞减少,谁有“开始”6-TGN浓度的阿扎剂量逐渐增加到平均的1.5(0.1毫克/公斤/天,随后的临床反应和6-TGN浓度增加许多病人(见页642年)。很可能相同的结果可能是通过简单的管理已被证明是有效剂量的阿扎克罗恩氏病在对照试验(2 - 3毫克/公斤/天)从一开始,没有治疗药物监测。常规测量的实用6-TGN浓度在临床实践中尚不清楚。
那么临床医生应该如何使用可用的证据来对待阿扎或6 -巯基嘌呤患者?患者应该定期检测硫代嘌呤甲基转移酶活性(表现型)或基因型启动之前阿扎或6 -巯基嘌呤治疗。正常硫代嘌呤甲基转移酶活动或野生型基因型患者应该接受药物剂量,已被证明是有效控制临床试验(阿扎2 - 3毫克/公斤/天或6 -巯基嘌呤1.5毫克/公斤/天)。中间硫代嘌呤甲基转移酶活动或杂合子基因型患者应该首先有一个经验在药物剂量减少50%(阿扎1 - 1.5毫克/公斤/天或6 -巯基嘌呤0.75毫克/公斤/天)。患者没有硫代嘌呤甲基转移酶活性或活性低纯合基因型只应多加谨慎以非常低的剂量(大约10%的标准剂量),,也许不是。临床医生应该期待阿扎或6 -巯基嘌呤的临床效果将达到大约1 - 2个月。接受治疗的患者常规治疗药物监测6-TGN与阿扎或6 -巯基嘌呤不是必需的,但可以被认为是在选定的设置:病人涉嫌违规行为;病人接受别嘌呤醇;患者中间或低硫代嘌呤甲基转移酶活动;和可能的患者未能对标准剂量的药物。 Less experienced clinicians who are uncomfortable prescribing the full standard doses of AZA or 6-MP proven to be effective in clinical trials may be reassured by the laboratory finding of a “subtherapeutic” 6 thioguanine concentration and subsequently be convinced to increase the drug dose, similar to the experience reported by Cuffari等。
引用
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