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背景和目的6 -巯基嘌呤的免疫抑制特性和其母体化合物咪唑硫嘌呤介导的胞内代谢成活性6-thioguanine 6-TG代谢物。测量红细胞6-TG代谢物水平已被建议作为一个有用的临床工具来评估治疗炎症性肠病(IBD)患者的疗效。
目的这项研究的目的是建立一个治疗的有效性的治疗指数基于测量红细胞6-TG代谢物水平,并将其应用到临床指导治疗。
方法Heparinised血从82成人IBD患者获得长期(超过三个月)抗代谢物疗法(63克罗恩氏病;19溃疡性结肠炎)。红细胞6-TG代谢物水平使用反向阶段高效色谱法测定,并与治疗功效。在22个耐火克罗恩氏病,尽管患者长期用药治疗,他们的用量增加了25毫克/天每隔八个星期。串行红细胞6-TG代谢物水平测量在每个诊所访问并与治疗功效。
结果定义的临床缓解,患者脱离疾病指数较低或较低的替代日剂量(< 20毫克隔天)皮质类固醇,实现在68%的病人长期抗代谢物疗法。治疗效果与红细胞6-TG水平大于250 pmol / 8×108结肠患者红细胞和fistulising克罗恩氏病(p < 0.01)但不是ileocolonic疾病患者。十八22患者反应不完全的克罗恩病实现疾病缓解优化硫唑嘌呤治疗的剂量。中位数(范围)红细胞6-TG代谢物水平从194年(67 - 688)增加到303 (67 - 737)pmol / 8×108血红细胞(p < 0.05)。相关的临床反应与皮质类固醇需求的减少。意味着(SEM)白细胞计数降低8.6 ~ 6.9 (0.9)(0.6)×103/μl调整用药剂量。没有病人发生咪唑硫嘌呤诱导白细胞减少。
结论测量红细胞6-TG代谢物水平有助于确定适当的用药剂量,可以用来优化抗代谢物治疗的剂量来实现一种改进的没有诱导白细胞减少的临床反应。患者临床上难治性硫唑嘌呤治疗尽管实现红细胞6-TG水平高(> 250)应考虑辅助或替代形式的免疫抑制治疗或手术。
- 硫唑嘌呤
- 代谢物
- 炎症性肠病
略语
- 炎症性肠病
- 炎症性肠病
- 阿扎
- 硫唑嘌呤
- 6 -巯基嘌呤
- 6 -巯基嘌呤
- 6-TG
- 6-thioguanine
- 6-MMP
- 6-methyl巯嘌呤
- 硫代嘌呤甲基转移酶
- thiopurine甲基转移酶
- 高效液相色谱法
- 高效液相色谱法
- 加拿大皇家银行
- 红细胞
- 5-ASA
- 5-aminosalicylate
- HBI
- Harvey-Bradshaw指数
- 白细胞
- 白细胞计数
来自Altmetric.com的统计
硫唑嘌呤(AZA) 1.5毫克/公斤/天及其代谢产物6 -巯基嘌呤(6 -巯基嘌呤)1毫克/公斤/天已被证明是有效的在实现和维护缓解,70%的患者类固醇依赖克罗恩氏病。1尽管经过验证的临床疗效,并不是所有的病人反应积极,提高的可能性,药物剂量不足或疾病严重程度的变化。2
目前,大多数医生测量治疗疗效的临床症状和生活质量的改善或停留在缓解期病人的能力而断奶皮质类固醇治疗。3 - 5即使一剂2 - 2.5毫克/公斤/天可能需要尽可能短的七周或临床前只要14周观察疗效。1虽然临床响应时间可能有所不同,至少有30%的患者类固醇耐火克罗恩病不能应对标准剂量用于大多数已发表的研究。1在临床实践中使用的大剂量范围的阿扎今天建议建立安全、治疗剂量尚未定义。
阿扎和6 -巯基嘌呤本身不活跃,他们必须把细胞转变成核苷酸作为嘌呤拮抗剂。这些抗代谢物纳入DNA,6诱导细胞毒性和免疫抑制。76 -巯基嘌呤进行快速和广泛的分解氧化6-thiouric酸在肠道粘膜和肝脏黄嘌呤氧化酶。证明复杂的新陈代谢,6 -巯基嘌呤生物利用度的范围从5%到37%。7相比之下,肠道吸收的阿扎比6 -巯基嘌呤更好。一旦吸收循环,阿扎迅速转化为6 -巯基嘌呤(88%)和S-methyl-4-nitro-5-thioimidazole(12%)在血浆和组织中含巯基化合物。阿扎6 -巯基嘌呤55%分子量,转换因子为2.08时使用比较药理剂量。8
因为6 -巯基嘌呤的迅速吸收进入红细胞和器官组织,6 -巯基嘌呤的血浆半衰期很短,从一到两个小时。96 -巯基嘌呤的合成代谢转换到其活性代谢物发生细胞催化了竞争沿途thiopurine甲基转移酶(硫代嘌呤甲基转移酶)和次黄嘌呤phosphoribosyl转移酶,引起6-methyl巯嘌呤(6-MMP) 6-methyl-thioinosine 5′一磷酸,和6-thioguanine (6-TG)核苷酸,分别。6-TG被认为是活性代谢物。106-TG进入淋巴细胞DNA影响细胞功能和诱导细胞毒性和免疫抑制。116 -巯基嘌呤的直接lymphocytotoxic属性使用的基础治疗淋巴瘤和白血病。在这些患者中,低红细胞6-TG水平已经与6 -巯基嘌呤低剂量相关,增加了疾病的复发风险。12
一个明显的遗传多态性在硫代嘌呤甲基转移酶活性,观察阿扎的关键酶参与代谢和6 -巯基嘌呤。由于硫代嘌呤甲基转移酶活动的异质性,患者可以忽略不计(0.3%)或低(11%)酶活性水平可能增加药物毒性和白细胞减少的风险。在这些患者中,6 -巯基嘌呤代谢的转向过度活跃6-TG核苷酸的生产。13相比之下,10%的人有高硫代嘌呤甲基转移酶活性和被认为是快速metabolisers分流6 -巯基嘌呤代谢6-MMP远离6-TG和投入生产。在白血病的治疗,患者高硫代嘌呤甲基转移酶活性被显示在疾病复发的风险增加,尽管治疗药物给药方案。12
最近的一个对照试验相比,克罗恩病口服(2毫克/公斤/天)阿扎治疗,没有启动短疗程的高剂量静脉注射阿扎治疗。这项研究仅限于个人上正常或高水平的硫代嘌呤甲基转移酶酶活性,高剂量静脉注射阿扎(40毫克/公斤)的研究可以安全地在一个部门学习。14即使在2毫克/公斤/天口服阿扎治疗,只有20%的这些快速metabolisers实现临床缓解,临床反应低于连续报道病人出版物。3 - 5此外,本研究的不良事件是高于其他成人系列之前报道使用适量的阿扎治疗。14,15因此不可能选择一个剂量的6 -巯基嘌呤或阿扎将迅速在所有患者都有效,同时避免药物诱导白细胞减少。15理论上,意识到个人的硫代嘌呤甲基转移酶酶活性水平开始治疗之前可以使用临床优化治疗和改善临床响应时间。
测量红细胞阿扎代谢物已被建议作为一个有用的临床工具测量临床疗效、治疗记录病人的依从性,解释一些药物毒性。在我们的初步研究在儿科患者克罗恩氏病,高效液相色谱法(HPLC) 6 -巯基嘌呤代谢物水平的测量显示红细胞6-TG水平和疾病之间的负相关活动。尽管广泛的红细胞6-TG水平与临床反应治疗,患者高水平(> 250 pmol / 8×108红细胞(红血球))系列均匀无症状。16
我们在成人的前瞻性研究的目的是建立一个“治疗窗口”的药物功效基于阿扎代谢物水平的测量,可以用于指导临床治疗。缺乏先验知识对每个病人的硫代嘌呤甲基转移酶酶活性水平,我们使用中等剂量的阿扎(1 - 1.5毫克/公斤/天)最小化潜在的药物引起的副作用,包括白细胞减少。红细胞6-TG水平被用来监测病人增加剂量要求视为对传统药物治疗剂量。
材料和方法
病人
八十二例(男性40;42岁女性)与炎症性肠病(IBD)(63克罗恩氏病;溃疡性结肠炎19日)在Meyerhoff IBD研究中心。都是成年人平均42岁(范围)(17 - 77)年。炎症性肠病的诊断标准建立了临床、放射学、组织学技术。17在63克罗恩病的患者,29日有ileocolonic疾病,其中15之前经历了肠切除,26日有结肠疾病,和四个肠切除。作为一个高比例的ileocolonic克罗恩病的患者经历了肠切除,患者分层来确定手术治疗的历史偏见我们的结果支持代谢物测试。八个病人fistulising克罗恩氏病。十二的19例溃疡性结肠炎患者分为pancolitis和七离开了支持疾病。集团作为一个整体,疾病的持续时间从4月26年平均持续时间为6.3年;21岁之前七个病人诊断和四个在15岁之前。除了10位病人接受5-aminosalicylate (5-ASA)产品的研究。14个病人接受当地5-ASA治疗形式的栓剂或灌肠。
6-TG代谢物水平和临床状态
的研究中,进行了历史和物理考试。持续时间、剂量和副作用的抗代谢物治疗每个病人都被记录下来。六十四名患者接受阿扎和18 6 -巯基嘌呤治疗,这仍然是一致的。克罗恩氏病,患者的疾病活动是衡量Harvey-Bradshaw指数(HBI)。HBI < 5是可比的克罗恩病活动指数< 150年,临床缓解的一种广泛使用的指标。18的病人的治疗目标是皮质类固醇爱惜,缓解被定义为HBI < 5,和至少一个月的临床稳定所有皮质类固醇或断奶低交替的一天剂量(20毫克隔天)。口服回肠发布布地奈德3毫克每隔一早上,也接受疾病缓解的定义。强的松或口服布地奈德治疗锥形每周根据病人的临床状态。灵活的断奶计划用于疾病症状复发的事件是抗代谢物疗法被制定。19病人的治疗目标是关闭在缓解如果所有瘘管引流瘘管被认为已经停止排水,至少一个月。溃疡性结肠炎患者,临床活动得分是改编自环孢菌素研究Lichtiger和同事。20.患者未达到缓解标准被认为是不完全反应的剂量抗代谢物疗法。所有患者被告知的潜在风险和收益抗代谢物治疗前接受治疗或者红细胞6-TG代谢物测量。硫代嘌呤甲基转移酶基因型检测并没有被证明是有用的临床预测临床反应治疗,因此没有监控的研究小组。21
优化的治疗
22个30节段性回肠炎患者被认为是不完全适应中等剂量的阿扎治疗招募基于意图治疗基础研究优化剂量改善临床反应的作用。12个患者回肠结肠炎和10结肠炎。入选标准包括活动性疾病,所定义的HBI > 5或排水瘘管,依存关系对糖皮质激素与红细胞6-TG < 250 pmol / 8×10水平8红血球和白细胞计数(WBC) > 5.0×103/μl。在八个难治性疾病患者并不包括在这项研究中,五个红细胞6-TG水平很高(> 250 pmol / 8×108红细胞表面并接受兼职免疫调节治疗或手术。三个难治性疾病患者和6-TG水平低(< 250 pmol / 8×108红细胞表面进行手术,并没有进入剂量优化研究。
阿扎剂量增加了25毫克/天每隔八个星期。临床状态、串行白细胞和红细胞6-TG水平监测在每个诊所访问。阿扎剂量并不增加如果白细胞是< 5.0×103/μl。药物诱导白细胞减少被定义为白细胞< 5.0×103/μl。阿扎剂量降低如果白细胞减少。
红细胞6 -巯基嘌呤和阿扎代谢物水平
红细胞6 -巯基嘌呤和阿扎代谢物水平以反相高效液相色谱法来衡量,如前所述。浓度的各种thiobases被表示为pmol / 8×108红血球(SEM)。
统计方法
χ2分析用于关联的临床反应的频率根据红细胞6-TG > 250 pmol / 8×10的水平8红血球。总白细胞比较之前和之后的阿扎剂量使用学生的修改t测试。
结果
当时阿扎代谢物水平的相关性的临床状态,所有82名患者已经接受阿扎或6 -巯基嘌呤至少12周。六十四的82名患者接受阿扎治疗平均剂量为1.44毫克/公斤/天(0.09)。十八岁是接受6 -巯基嘌呤治疗平均剂量为1.16毫克/公斤/天(0.09)。三十三14 63例克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的19被认为在临床缓解他们的红血球6-TG代谢物水平测定。相反,30克罗恩氏病和五个与溃疡性结肠炎患者被认为是不完全适应抗代谢物疗法。
6-THIOGUANINE代谢物水平
中位数(范围)红细胞6-TG水平对整个研究人口接受阿扎或6 -巯基嘌呤治疗是237 (40 - 1023)pmol / 8×108红血球。不被确认在4名患者(6-TG < 75 pmol / 8×108红细胞表面活动性疾病。中值(范围)红细胞6-TG水平克罗恩病的患者在缓解期是316年(67 - 1023)pmol / 8×108红血球。三十45的一个病人在临床缓解期红细胞6-TG > 250 pmol / 8×10的水平8红血球。中位数(范围)红细胞6-TG水平不完全反应疾病患者是176 (40 - 488)pmol / 8×108红血球。只有5个反应迟钝的IBD患者37 6-TG > 250 pmol / 8×10的水平8红血球(p < 0.05)。
红细胞6-TG水平之间的差异在缓解患者和那些不完全适应抗代谢物治疗最重要的26患者结肠克罗恩氏病(表1)。十二15病人缓解水平6-TG > 250 pmol / 8×108红血球。相比之下,只有一个11个患者红细胞6-TG > 250 pmol / 8×10的水平8红细胞表面反应迟钝的疾病。同样的模式出现在八肛周瘘管患者。只有两个病人瘘闭包和两个水平> 250 pmol / 8×108红血球。29 ileocolonic疾病患者,15人此前经历了肠切除,没有差别在缓解或红细胞6-TG水平仍有症状。
在溃疡性结肠炎患者,中位数6-TG水平14患者在缓解期280 pmol / 8×108红血球。十一14水平红细胞6-TG > 250 pmol / 8×108红血球(NS)。没有区别患者疾病或pancolitis左路。
6-METHYL巯嘌呤代谢物水平
中值(范围)红细胞6-MMP水平对整个病人人口为2000 (668 - 4578)。红细胞6-TG水平没有与6-MMP代谢物水平。没有病人缺席6-MMP代谢物水平。
优化治疗
阿扎的每日剂量增加了25毫克22克罗恩病对患者的起始剂量治疗。12有回肠结肠炎和10有结肠炎。均值(SEM)阿扎剂量增加从1.1(0.1)到1.5(0.1)毫克/公斤/天。十八岁患者进入缓解阿扎的增加剂量。强的松的剂量减少从18.2(3.5)到11.0(2.5毫克/天)。红细胞6-TG水平也增加了与阿扎的改性剂从194(67 - 688)到303 (67 - 737)pmol / 8×108红血球。红细胞6-TG水平高了(> 250 pmol / 8×10818红血球)在12个病人对调整反应很好阿扎剂量(p < 0.05)。
药物诱导白细胞减少(< 3×103/毫升)不发生在任何的22名患者剂量优化研究。平均(SEM)白细胞计数降低8.6 ~ 6.9 (0.9)(0.6)×103/毫升。在四个疾病患者持续活跃,两人红细胞6-TG水平低(< 250 pmol / 8×108红血球);一个要求对肠梗阻手术,另一环孢菌素治疗反应良好。剩下的两个活动性疾病患者和高6-TG水平(> 350 pmol / 8×108红细胞表面继续接受英夫利昔单抗治疗的症状反应。
并发症
没有优化的阿扎治疗相关的不良事件。在接受调查的82名患者的相关性阿扎代谢物水平和临床状态,有四个不良事件。一个病人胰腺炎和一个明显有肝炎血清转氨酶水平升高(> 2000 U / l)。两名患者有显著的白细胞减少(< 3×103/毫升)。这两个病人有五年的历史家庭肠外营养和压倒性的真菌败血症死亡和弥散性血管内凝血。所有四个患者红细胞6-TG水平高(> 500 pmol / 8×108红细胞表面)。三四个患者恢复完全停止治疗。
讨论
许多管理决策在克罗恩病的患者都是基于病人的症状。大多数药物的对照试验使用某种形式的活动指数几乎完全基于病人的投诉。如果病人有以前的手术或有多个症状和接受抗代谢物维持治疗可能很难知道病人获得足够的剂量。对于阿扎和6 -巯基嘌呤,医生正试图在一个适当的剂量之间取得平衡,而不是诱导白细胞减少等不利影响。相比之下,神经学家照顾患者癫痫发作是谁遵循常规的测量血浆抗惊厥的水平在治疗。在胃肠病学,类似的信息可以帮助一些病人正在接受免疫调节治疗。
活跃的高效液相色谱法测定阿扎代谢物6-TG相关临床反应与治疗克罗恩病结肠炎患者和fistulising疾病而不是ileocolonic疾病或溃疡性结肠炎。三分之二的患者对免疫调节治疗红细胞6-TG > 250 pmol / 8×10的水平8红血球五37仍有症状的患者尽管长期治疗。类似的结果已报告93年儿科和45成人IBD患者疾病缓解相关与红细胞6-TG水平超过230年和260年pmol / 8×108分别红血球。21,22有趣的是,红细胞6-TG水平没有与临床反应ileocolonic患者治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎。很明显当时研究的15 29 ileocolonic疾病患者曾接受手术,因此在预防阿扎治疗。事实上,12的16个病人疾病仍然在疾病缓解缓解手术开始红细胞6-TG水平。在溃疡性结肠炎,mesalamine证明疗效在轻度至中度疾病的管理。23积极利用当地5-ASA准备在14个19溃疡性结肠炎患者或许可以解释为什么缺乏相关性的临床反应和红细胞阿扎代谢物水平。这些研究表明患者6-TG IBD的公认的免疫抑制作用,和支持的想法使用红细胞6-TG水平开发治疗指数。缺乏遵守治疗也可以检测到。
如果红细胞6-TG水平小于250 pmol / 8×108红细胞表面在有症状的病人已经接受长期的阿扎治疗(> 12周),正常的白细胞(> 5×103/毫升),一种合理的选择是增加25毫克的剂量,目的是实现一个更完整的治疗反应在未来8周。此外,潜在的剂量阿扎下环孢菌素或英夫利昔单抗维持治疗后患者诱导缓解治疗或预防手术后在本研究中也很明显。硫代嘌呤甲基转移酶酶活性水平并不可用,低剂量的阿扎或6 -巯基嘌呤被用来减少潜在的药物诱导毒性。因此不足为奇的37例32 non-remission已经开始红细胞6-TG水平。研究建议医生的担忧与剂量下可以通过测量红细胞6-TG水平,如下所述。
类固醇依赖患者的前瞻性研究22克罗恩氏病,治疗效果与改善红细胞6-TG代谢物水平调整后抗代谢物剂量。所有患者最初被描述为对治疗尽管收到阿扎的用量1 - 1.2毫克/公斤/天至少12周。在18 22名患者招募到研究中,临床缓解通过优化阿扎治疗的剂量,没有诱导白细胞减少。
当前研究和我们之前的儿科研究建议测量红细胞6-TG水平可以用来优化剂量的阿扎达到理想的治疗效果,同时避免弯曲的药物毒性。24显然仍有症状的患者尽管治疗红细胞6-TG水平有望获得其他形式的治疗,包括环孢菌素、甲氨蝶呤,英夫利昔单抗或手术。
降低白细胞也可以被视为一种迹象表明治疗阿扎代谢物水平取得了个人。报摊和Korelitz表明6 -巯基嘌呤1毫克/公斤,有一个更快速的(< 7周)和更完整的临床反应的病人白细胞减少(< 5×103/毫升)开发与那些没有降低白细胞低于5×103/毫升。后者的平均响应是13周。25据推测,这些差异在响应时间相同剂量的6 -巯基嘌呤反映,在很大程度上,6 -巯基嘌呤生物利用度的差异或新陈代谢。26不幸的是,一些临床医生已经误解了这个重要的论文表明病人不应被视为耐火材料6 -巯基嘌呤治疗直到剂量增加产生白细胞减少。相反,我们建议使用红细胞6-TG水平当试图优化抗代谢物疗法的患者症状或管状器官似乎耐火材料这些药物的影响。在我们目前的研究中,缓解了18岁的22名患者通过增加剂量,直到达成治疗范围。没有18白细胞不到5×103/毫升。
略语
- 炎症性肠病
- 炎症性肠病
- 阿扎
- 硫唑嘌呤
- 6 -巯基嘌呤
- 6 -巯基嘌呤
- 6-TG
- 6-thioguanine
- 6-MMP
- 6-methyl巯嘌呤
- 硫代嘌呤甲基转移酶
- thiopurine甲基转移酶
- 高效液相色谱法
- 高效液相色谱法
- 加拿大皇家银行
- 红细胞
- 5-ASA
- 5-aminosalicylate
- HBI
- Harvey-Bradshaw指数
- 白细胞
- 白细胞计数