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胃
内源性胃泌素释放肽对人胃功能的调节:特定胃泌素释放肽受体拮抗剂的研究
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  1. P希尔德布兰德一个，
  2. F S莱曼一个，
  3. 年代凯特一个，
  4. A基督一个，
  5. T Stingelin一个，
  6. J带一个，
  7. 长臂猿d，
  8. D H Coyb，
  9. J Calamd，
  10. F拉森c，
  11. C Beglinger一个
  1. 一个瑞士巴塞尔CH-4031大学医院消化内科和研究部b杜兰大学医学中心多肽研究实验室医学部，美国洛杉矶新奥尔良70112c易普森国际有限公司，英国伦敦W8 5HH，d英国伦敦W12 0NN，汉默史密斯医院医学部A科
  1. C贝格林格教授。beglinger在{}tuir.ch

摘要

背景及目的本研究的主要目的是在健康受试者中表征BIM26226作为外周胃泌素释放肽(GRP)受体拮抗剂的活性，并确定内源性GRP是否是胃酸分泌和胃泌素释放的生理调节剂。

方法我们的研究包括三个部分。在第一部分中，受试者接受生理盐水或BIM26226，然后在四期交叉设计中静脉注射分级剂量的人GRP。在第二部分中，受试者在口服膳食或改良的假喂养期间接受BIM26226或生理盐水。在第三部分中，在两期交叉设计中，受试者在BIM26226存在和不存在的情况下接受酸化餐。此外，在盐水和BIM26226输注过程中，检测活检标本中的胃泌素和生长抑素mRNA。

结果BIM26226剂量依赖性地抑制GRP诱导的酸输出。BIM26226显著抑制了口服流食和假饲后的胃酸分泌(p<0.01)，而血浆胃泌素释放未发生变化。生理盐水或BIM26226后胃泌素和生长抑素mrna无明显差异。

结论BIM26226是人类中一种有效的GRP拮抗剂。内源性GRP可能是胃酸分泌的生理调节因子。胃泌素的释放似乎不受GRP的控制。

  • 胃泌激素
  • 胃酸分泌
  • 胃泌素释放肽
  • 胃功能
  • BIM26226

  • 本文中使用的缩写

    GRP
    胃泌素释放肽
    挂钩
    聚乙二醇
    CCK
    缩胆囊素
    GAPDH
    甘油醛磷酸脱氢酶
    NMB
    neuromedin B
    发射极耦合逻辑
    enterochromaffin-like

    • http://dx.doi.org/10.1136/gut.49.1.23

    数据来自Altmetric.com

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      在人类胃肠道中，炸弹素样免疫反应主要存在于胃和胰腺。1，2注射bombesin剂量依赖性地增加血浆胃泌素和胃酸分泌。低剂量的bombesin可引起最大的酸反应，而血浆胃泌素则随着剂量的增加而进一步受到刺激。与pentagastrin刺激相比，bombesin样肽的酸反应明显是次极大的。bombesin未能同时增加这两种作用，这与一种未知的酸分泌抑制剂同时释放的假设是一致的。3.，4目前的数据表明，酸分泌的刺激主要发生在旁分泌/神经分泌方式(组胺，乙酰胆碱)，而胃泌素介导的刺激作用可能不那么重要。5

      在人类中，胃泌素释放肽(GRP)似乎通过释放胃泌素来刺激酸的分泌。6，7测量静脉输注GRP效果的研究表明，所谓的生理上，低浓度的GRP刺激健康志愿者的胃泌素释放和酸分泌。然而，由于GRP是一种神经肽而不是一种循环激素，这些观察结果的生理相关性受到了限制。到目前为止，在人类中还不可能选择性地抑制GRP从神经末梢释放或通过抑制其在靶组织中的结合来阻止GRP的作用。

      最近,[D-F5板式换热器6, D-Ala11Bn(6-13)OMe (BIM26226)对GRP偏好的bombesin受体具有特异性。8在大鼠胰腺腺泡和大鼠胰腺癌细胞系AR4-2J中，BIM26226与bombesin和GRP具有相同的结合亲和力，但对神经medin B (NMB)的亲和力至少低300倍，更倾向于bombesin受体。9BIM26226可有效抑制bombesin刺激的大鼠胰腺腺泡和AR4-2J细胞淀粉酶的释放。静脉注射抑制bombesin刺激的淀粉酶释放长达4.5小时，10这表明在动物体内和体外，BIM26226是一种有效的特异性GRP拮抗剂。

      目前的调查包括三部分(一至三)。在第一部分中，受试者接受生理盐水(对照)或三种静脉注射BIM26226剂量中的一种，然后在四期交叉设计中逐步静脉注射人GRP剂量。本部分研究的目的是证明静脉注射BIM26226是一种有效的人类GRP受体拮抗剂，并建立基于抑制GRP刺激的酸分泌和激素释放的拮抗剂活性的剂量范围。在第二部分，受试者接受持续输注BIM26226或生理盐水(对照)，然后口服一餐或改良的假喂养。这部分研究的目的是评估内源性GRP对膳食诱导的胃内酸性、假喂养刺激的酸输出和膳食刺激的血浆胃泌素反应的生理作用。在第三部分中，在两期交叉设计中，受试者在BIM26226存在和不存在的情况下接受酸化餐。目的是研究在控制胃内pH值的GRP受体阻断下血浆胃泌素的释放。

      方法

      实验对象

      30名20-48岁的健康男性受试者参与了这项研究。每个受试者都有书面知情同意书，并进行了正常的身体检查和实验室检查。所有受试者都是幽门螺杆菌负(13C尿素呼气试验)。这项研究得到了巴塞尔大学医院伦理委员会的批准。

      BIM26226

      BIM26226由美国路易斯安那州新奥尔良杜兰大学的DH Coy合成(化学纯度>97%)，并由Biomeasure Inc. (Milford, Massachusetts, USA)提供冻干粉末。除了GRP/NMB受体外，BIM26226还在体外与26种不同的受体结合，其中包括胆囊收缩素(CCK)。A / B，肽YY1／2,生长激素抑制素2／5,组胺2, PACAP1／2分泌素和血管活性肠肽。所有测试的非bombesin受体的Ki值>1000 nM证明了结合的特异性(John Taylor，个人交流)。注射速度为500 μg/kg/h时，BIM26226的血药浓度在200 ~ 400 nmol/l之间，而注射速度为50和5 μg/kg/h时，BIM26226的血药浓度降低了10倍和100倍。输注结束15分钟后，该化合物未被检测到，这表明血浆半衰期不到2分钟。根据最高剂量BIM26226诱导的血浆浓度，可以估计受体部位激动剂/拮抗剂的比例在1:1000范围内，抑制功能达到97%以上是必要的。11

      研究协议

      每个实验都是在不同的日子进行的，并且是随机的。受试者在每次实验前禁食一晚。

      BIM26226对GRP促酸产量的影响

      8名受试者参与了一项四期、双盲、安慰剂对照、交叉研究。在每个实验日，受试者吞下一根位于透视控制下的双腔胃管。在4天，间隔至少3天，志愿者接受静脉注射生理盐水(对照组)或一次剂量的BIM26226(5、50或500 μg/kg/h)。在60分钟的基线期后，增加合成人GRP的剂量(10、30和90 pmol/kg/h;Novabiochem, CH-4448 Läufelfingen，瑞士)静脉注射，每次剂量45分钟。在整个研究过程中，以3ml /min的速度持续灌胃不可吸收标记物聚乙二醇(PEG4000)，以纠正十二指肠损失。连续收集胃酸分泌物15分钟等份。在不同时间点抽血测定血浆胃泌素。

      BIM26226对餐后刺激胃内酸性和血浆胃泌素释放的影响

      10名受试者采用微型组合玻璃电极(Ingold Lot 440;CH-8902 Urdorf，瑞士)放置在胃体内，并连接到便携式pH值数据记录仪(胃记录仪Mark III;医疗器械公司，CH-4500瑞士索罗图恩)。电极使用商业缓冲溶液在20°C下校准，并对胃内读数(37°C)进行温度校正。电极经鼻通过，位于食管下括约肌下方8 - 10cm处;透视确认正确位置。在整个实验过程中，每6秒测量一次胃内pH值。在不同的两天内，受试者分别接受生理盐水(对照)和BIM26226 (500 μg/kg/h)静脉注射，采用双盲交叉方式。在120分钟的基准期后，每位受试者摄入500千卡的液体测试餐(500毫升Ensure;Abbott, CH-6330 Cham, Switzerland)。 After four hours, a second 500 kcal Ensure meal was ingested and pH monitoring continued for another three hours. Blood was drawn at various time points for measurement of plasma gastrin.

      BIM26226对改良假给料刺激酸产量的影响

      在六名受试者中，双腔胃管在不同的两天内经鼻插入胃。他们得到的食物包括三明治(煮熟的火腿、白面包和黄油)和200毫升牛奶，这是一种改良的假喂食，使用咀嚼和吐痰技术。12

      志愿者事先接受了训练，不吞咽任何食物、液体或唾液。对回收的胃液进行了视觉监测，没有发现意外吞下食物的证据。如上所述，在15分钟内连续定量胃酸分泌。PEG4000被用作一种不可吸收标记物来矫正十二指肠缺损。实验以静脉盐水输注(对照)和BIM26226 (500 μg/kg/h)双盲交叉方式进行。在改良假喂养前60分钟开始盐水或BIM26226。如上所述抽血。

      恒定胃pH条件下BIM26226对血浆胃泌素的影响

      六名受试者在不同的两天内吞下了pH值电极。在两个小时的基准期后，酸化液体试验餐(Ensure)以8毫升/分钟的速度灌注到胃中，持续60分钟。将60毫升1 M HCl与500毫升Ensure充分混合，使pH值为2.3-2.5。实验采用双盲交叉设计，每位受试者分别进行2次实验，1次静脉注射生理盐水(对照)，1次BIM26226 (500 μg/kg/h)。定期抽血测定血浆胃泌素。

      BIM26226对胃泌素和生长抑素mrna的影响

      7名受试者分别在3天内注射了盐水和BIM26226 (500 μg/kg/h)。在输注结束时，他们进行了胃内窥镜检查。粘膜活检(4份来自胃窦，2份来自体部)立即保存在液氮中，直到进一步分析。如前所述，用北方印迹法定量测定胃泌素和生长抑素mRNA与从胃活检中提取的甘油醛磷酸脱氢酶(GAPDH) mRNA的比较。13

      实验测量

      胃酸分泌

      测量所有胃吸进物的体积至最接近1ml，分析胃液[H+]和[PEG4000]。采用反滴定法和PEG4000浊度法测定酸浓度。14在胃中灌注的标记物作为一个控制参数来计算给定时期的酸输出。15结果表示为每次剂量中最后两个15分钟时间段的平均值。数据以均值(SEM)表示。回收率为86(7)%。

      胃泌激素等

      血浆胃泌素浓度用市售抗血清测定，抗血清与CCK或其他胃肠肽的交叉反应性可忽略不计。灵敏度为25 pg/ml。所有来自单一方案的样品都在同一化验中进行，化验内和化验间的变异均小于10% (Pantex, Santa Monica, USA)。

      统计分析

      数据计算使用方差分析模型，无论是四或两周期交叉设计，然后进行参数或非参数检验，视情况而定。16采用Komolgorov-Smirnov检验检验数据正态分布，采用Levine检验检验方差齐性。16将胃内酸度读数从便携式登记装置传输到计算机，并计算一分钟间隔的平均pH值。根据个体一分钟的pH值，计算禁食状态和餐后摄入的中位数。组中位数比较采用Wilcoxon符号秩检验。胃泌素结果以均值(SEM)表示。血浆激素和胃酸综合反应用输出曲线下面积表示，定义为高于基础值的增加量，按梯形规则计算。16

      结果

      bim26226对GRP促酸输出和血浆胃泌素释放的影响

      受试者静脉输注生理盐水(对照)或单剂量(5、50或500 μg/kg/h) BIM26226。在60分钟的基线期后，给予分级剂量的人合成GRP(10、30和90 pmol/kg/h)，每次剂量给予45分钟。对照试验的基酸产量为1.27 (0.24)mmol/15 min。低剂量组(1.35(0.35)和1.11 (0.12)mmol/15 min)无显著影响，而500 μg/kg/h显著抑制基础酸产量(0.47 (0.06)mmol/15 min;p < 0.05)。图中显示了梯度GRP输注后酸输出量的变化，以及不同剂量的BIM26226对这种变化的影响1a .在生理盐水(对照)实验中，输注GRP能迅速刺激胃酸分泌，最大分泌反应为30 pmol/kg/h。最高剂量的GRP (90 pmol/kg/h)未能进一步增加酸产量，但血浆胃泌素值继续上升(见下文)。与pentagastrin刺激相比，外源性GRP输注的反应明显次极大。

      (A) Effect of saline or one dose of BIM26226 (5, 50, 500 μg/kg/h) on gastric acid output during infusion of graded doses of synthetic human gastrin releasing peptide (GRP) (0, 10, 30, 90 pmol/kg/h). Acid output is presented as mmol/15 minutes and results are mean (SEM) of eight subjects. BIM26226 dose dependently inhibited integrated acid responses; a dose of 500 μg/kg/h completely blocked basal and maximally GRP stimulated acid secretion (p<0.01). (B) Plasma gastrin concentrations during the same study. Results are expressed as mean (SEM). BIM26226 dose dependently inhibited integrated gastrin responses; 500 μg/kg/h completely blocked GRP stimulated plasma gastrin release (p<0.01).
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
      图1

      (A)盐水或单剂量BIM26226(5、50、500 μg/kg/h)对不同剂量合成人胃泌素释放肽(GRP)(0、10、30、90 pmol/kg/h)输注过程中胃酸产量的影响。酸输出以mmol/15分钟表示，结果为8名受试者的平均值(SEM)。BIM26226剂量依赖性抑制整体酸反应;500 μg/kg/h可完全阻断基础和最大限度GRP刺激的酸分泌(p<0.01)。(B)同一研究期间血浆胃泌素浓度。结果以平均值(SEM)表示。BIM26226剂量依赖性抑制综合胃泌素反应;500 μg/kg/h完全阻断GRP刺激的血浆胃泌素释放(p<0.01)。

      BIM26226剂量依赖性地抑制GRP诱导的酸输出。虽然5 μg/kg/h BIM26226对GRP的综合反应无显著影响，但在最大反应相同的情况下，剂量反应曲线向右平移。与对照组相比，50 μg/kg/h的剂量显著降低了综合酸反应(p<0.05)， 500 μg/kg/h的BIM26226在试验剂量范围内完全抑制了GRP刺激的酸分泌(p<0.01)v安慰剂)。平均基础胃泌素浓度在四个处理之间无差异。在盐水(对照)实验中，梯度剂量的GRP诱导血浆胃泌素浓度增加，而增加剂量的BIM26226抑制了这一浓度(图2)1B)。

      bim26226对餐后刺激胃内酸性和血浆胃泌素的影响

      受试者分别注射静脉盐水(对照组)和BIM26226 (500 μg/kg/h)。两种治疗(安慰剂或BIM26226)的11小时pH曲线如图所示2A.午餐前(0-2小时)的中位pH值(四分位数范围)为1.2(范围1.0-1.5)。BIM26226的中位pH值为1.8(范围1.5-2.0;p < 0.05)。在安慰剂(生理盐水)实验中，两餐后的胃内酸度表现出类似的模式;pH值增加到4.5，并在3小时内恢复到基础值。相比之下，使用BIM26226，餐后pH值在第一餐后为4-6，并在整个消化间期保持升高。第二餐没有引起任何进一步的pH变化。与安慰剂相比，BIM26226组11小时的胃内pH值显著升高(4.1 (0.5);p < 0.01)。我们不能排除这样一个事实，即拮抗剂的主要作用主要是基底酸分泌;然而，头部刺激酸分泌的研究倾向于BIM26226抑制基础和刺激酸输出的解释(见下文)。

      (A) Time course of intragastric acidity before and after oral ingestion of two liquid meals with and without concomitant infusion of BIM26226 (500 μg/kg/h) in 10 healthy volunteers. Data are presented as medians. Intragastric acidity was significantly increased during infusion of BIM26226 (p<0.01). (B) Plasma gastrin concentrations during the same study with and without BIM26226 (500 μg/kg/h). Results are expressed as mean (SEM). Basal and postprandial plasma gastrin levels were not significantly different with and without BIM26226.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
      图2

      (A) 10名健康志愿者口服两种流质餐并与不同时输注BIM26226 (500 μg/kg/h)前后胃内酸性的时间进程。数据以中位数表示。灌注BIM26226时，胃内酸性显著升高(p<0.01)。(B)在同一研究中，添加和不添加BIM26226时血浆胃泌素浓度(500 μg/kg/h)。结果以平均值(SEM)表示。有无BIM26226组基础和餐后血浆胃泌素水平无显著差异。

      餐前餐后血浆胃泌素水平如图所示2B.午餐前(0-2小时)水平无显著差异，但在BIM26226期间值略高。在餐后(2-5小时)，第一餐引起了快速增加，随后下降。第二顿饭之后也出现了类似的情况。BIM26226不抑制餐后刺激的胃泌素释放。

      改良的假喂养导致酸输出显著增加，而静脉注射BIM26226抑制了酸输出(图2)3.A).在对照研究中，血浆胃泌素浓度在改良假饲喂后有所增加，但与基础水平相比差异无统计学意义。胃泌素水平没有显著增加可能是由II型错误引起的，因为只测试了一小部分受试者。有无BIM 26226假饲前后血浆胃泌素浓度无统计学差异(图2)3.B)。

      (A) Gastric acid output (mmol/15 minutes) in response to modified sham feeding with and without concomitant BIM26226 (500 μg/kg/h) in six healthy subjects. Data are presented as mean (SEM). BIM26226 significantly suppressed acid output compared with control values (p<0.05). (B) Plasma gastrin concentrations during the same study. Results are expressed as mean (SEM). Plasma gastrin levels before and after sham feeding were not significantly different with and without BIM26226.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
      图3

      (A) 6名健康受试者在添加和不添加BIM26226 (500 μg/kg/h)的改良假性喂养下的胃酸输出量(mmol/15分钟)。数据以均值(SEM)表示。与对照值相比，BIM26226显著抑制酸产量(p<0.05)。(B)同一研究期间血浆胃泌素浓度。结果以平均值(SEM)表示。假饲前后血浆胃泌素水平在有无BIM26226组间无显著性差异。

      BIM26226在持续低胃内pH时对血浆胃泌素的影响

      在pH 2.3下灌注酸化液体试验餐可导致稳定的胃内pH。在每个单一实验中，静脉盐水和BIM26226输注，胃内pH中值均低于2.3 (BIM26226中值pH为1.7(范围1.4-2.2);生理盐水中位pH值1.3(范围1.0-1.7))。在胃中灌注饲料后，血浆胃泌素显著增加(p<0.05)，而BIM26226不影响这一反应(图2)4）.

      Plasma gastrin responses before, during, and after intragastric instillation of an acidified liquid meal with and without concomitant intravenous BIM26226 in six healthy subjects. Basal as well as meal stimulated gastrin release were not significantly changed by BIM26226.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
      图4

      6名健康受试者在胃内灌注酸化液体餐前、中、后血浆胃泌素反应，同时静脉注射和不静脉注射BIM26226。BIM26226对基础和膳食刺激的胃泌素释放无显著影响。

      BIM26226对胃泌素和生长抑素mRNA的影响

      在盐水或BIM26226输注3小时后取活检标本，通过northern blot分析胃泌素mRNA、生长抑素mRNA和GAPDH mRNA。结果以肽mRNA与GAPDH mRNA的比值表示(均值(SEM)， n=7)。有(1.66(0.39))和无(1.91 (0.37))BIM26226时胃窦样品中Gastrin mRNA与GAPDH mRNA的比值无差异。不管有没有BIM26226，胃窦中生长抑素mRNA与GAPDH mRNA的比值都没有改变(0.179(0.042))。v0.199(0.038))或语料库(0.094 (0.021))v0.068(0.016))。

      的不利影响

      静脉注射BIM26226后，未观察到不良反应或血液化学、尿液或心电图的显著变化。

      讨论

      在我们的研究中，我们首次证明了BIM26226是人类中一种有效的GRP受体拮抗剂。BIM26226抑制外源性GRP刺激的胃酸输出和血浆胃泌素释放剂量依赖性。此外，BIM26226显著抑制了胃内酸性，完全抑制了假饲喂刺激的酸输出，但对血浆胃泌素无影响。根据我们的数据，我们提出GRP是一种胃酸分泌的生理调节剂。然而，胃泌素的释放似乎与GRP介导的生理效应无关。

      胃酸分泌是由大脑和胃肠道的神经、旁分泌和内分泌信号的复杂相互作用调节的。GRP与餐后胃泌素释放引起的酸刺激有关。胃泌素分泌的调节包括刺激因子如乙酰胆碱和局部腔内因子，包括蛋白质消化产物和腔内酸性17还有抑制途径，比如生长抑素。5，18，19

      我们研究的主要发现是，GRP受体阻断显著抑制了口服流食和假喂养后的酸分泌，而血浆胃泌素释放保持不变。一些研究表明，静脉注射GRP/bombesin刺激人体胃泌素的释放和酸的输出。4，6，7，20.然而，这种影响可能更多的是药理学而不是生理事件。在我们的研究中，GRP诱导的酸分泌的剂量依赖性抑制证明了BIM26226在人类中的拮抗活性，而以前只在动物中显示过。9，10BIM26226能够完全阻断对改良假喂养的酸输出，并在口服食物后显著抑制胃内酸性，这表明内源性GRP参与了人类餐后酸产生的调节。这种作用不是由胃泌素介导的。胃泌素mRNA的发现进一步支持了这一观察结果。此外，生长抑素mRNA没有被GRP受体拮抗剂改变。这一发现与前庭粘膜(作用于G细胞)或体(直接抑制顶壁细胞)中生长抑素mRNA表达升高可以解释BIM26226介导的酸分泌抑制的假设不一致。

      基于我们的研究结果，我们试图确定GRP在调节胃酸分泌中的潜在作用。刺激迷走神经可诱导靠近顶叶细胞、含有组胺的细胞和产生生长抑素的D细胞释放乙酰胆碱。研讨会毒蕈碱受体的M3.已在顶骨细胞上鉴定了类型24但毒蕈碱受体可能也存在于ECL细胞和D细胞上。乙酰胆碱释放的刺激激活了几种产生酸的刺激途径，如直接刺激顶叶细胞和通过肠染色质样(ECL)细胞刺激组胺释放间接刺激顶叶细胞。组胺通过激活组胺受体刺激顶叶细胞产生酸。25D细胞上的毒蕈碱受体可能抑制生长抑素的释放，从而降低生长抑素对ECL和顶叶细胞的抑制作用。我们认为GRP通过N迷走神经内的神经节调节乙酰胆碱的释放，但最后一种说法需要实验证实。因此，乙酰胆碱分泌的增加导致顶叶细胞的直接刺激和ECL细胞的组胺释放。由于组胺和乙酰胆碱在顶叶细胞水平上相互作用刺激酸分泌，通过内源性阻断干扰这两种刺激途径可导致酸分泌显著减少。我们认为GRP是人体产生酸的调节因子，但这一假设需要实验支持。

      内源性GRP在调节人胃泌素分泌中的生理作用尚不清楚。我们的研究结果清楚地表明，GRP可以调节胃酸的分泌，而不依赖于胃泌素的释放。有几个方面尚不清楚。首先，GRP偏爱bombesin受体在人G细胞上的研究尚未详细。其次，bombesin和GRP增强了培养的人G细胞的胃泌素释放，但推定的bombesin拮抗剂的作用难以评估。24，26此外，动物模型的物种差异使得这些研究结果很难外推到人类身上。由于胃泌素的释放受到包括营养成分在内的各种其他因素的调节，在其他实验条件下，BIM26226对胃泌素分泌的改变也可以证明。

      总之，我们已经证明了BIM26226是一种有效的GRP受体拮抗剂，可以抑制GRP刺激的人胃泌素释放和酸的产生。此外，这些研究证实了BIM2662作为研究内源性GRP生理活性的工具的有用性，表明这种神经肽在调节人类酸分泌中的作用。

      致谢

      我们感谢Carita Frei的编辑协助和准备手稿。感谢瑞士国家科学基金会(No . 3200-40604.94/1)和英国伦敦Ipsen国际的支持。

      本文中使用的缩写

      GRP
      胃泌素释放肽
      挂钩
      聚乙二醇
      CCK
      缩胆囊素
      GAPDH
      甘油醛磷酸脱氢酶
      NMB
      neuromedin B
      发射极耦合逻辑
      enterochromaffin-like

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