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结肠直肠癌
酒精滥用后直肠细胞增殖增加
免费的
  1. 你一个Simanowski一个，
  2. N Homann一个，
  3. M Knuhl一个，
  4. L阿尔塞一个，
  5. R Waldherrc，
  6. C Conradt共同d，
  7. F (X)博世b，
  8. H K塞茨一个
  1. 一个德国海德堡塞勒姆医学中心酒精研究、肝病和营养实验室和医学部，b德国海德堡大学耳鼻咽喉学系，德国海德堡c德国海德堡大学病理学系，德国海德堡d海德堡大学生物统计学系，德国海德堡
  1. H K Seitz博士，塞勒姆医疗中心医学部，德国海德堡Zeppelinstrasse 11-33, D-69121。helmut_karl.seitz在{}urz.uni-heidelberg.de

摘要

背景流行病学数据表明，长期饮酒会增加患直肠癌的风险。由于长期摄入乙醇会导致实验动物的直肠过度再生，表明对致癌物的易感性增加，我们研究了酒精滥用者的细胞增殖。

方法对44名重度饮酒者和26名对照组进行了直肠活检。通过增殖细胞核抗原(PCNA)和Ki67免疫组织学染色和组蛋白H3原位杂交检测细胞增殖，包括增殖腔室大小。使用PCNA染色对27例酗酒者和12例对照组的细胞增殖进行了定量评估。此外，对细胞角蛋白和Rb1、bcl-2和p53的基因产物进行免疫组织学检查。

结果大量饮酒导致直肠粘膜细胞增殖增加，不同增殖标志物检测增加。然而，与细胞角蛋白表达模式有关的细胞分化以及参与癌变和/或凋亡的调节因子没有改变。

结论慢性酒精滥用导致人类直肠粘膜增生，这种情况与癌症风险增加有关。

  • 结肠直肠癌
  • 酒精
  • 直肠粘膜

  • 本文中使用的缩写

    ALDH
    乙醛脱氢酶
    AMMN
    azoxymethylmethylnitrosamine
    ck
    细胞角蛋白
    个人电脑
    增生性间
    PCNA
    增殖细胞核抗原
    π
    增殖指数

    • http://dx.doi.org/10.1136/gut.49.3.418

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      结直肠癌是工业化国家的主要死亡原因。1，2流行病学研究表明，在其他因素中，长期饮酒，即使是适量饮酒，也会增加患直肠癌的风险3 - 6和结直肠息肉。6 - 9为了阐明长期摄入乙醇的促癌作用机制，人们进行了各种各样的实验研究。在大鼠中，已经证明在流食中同时给予乙醇促进由1,2-二甲基肼诱导的直肠癌的发生，10azoxymethane,11和azoxymethylmethylnitrosamine (AMMN)。12由于AMMN诱导的直肠癌变是由乙醇刺激的，而且AMMN不需要代谢激活就可致癌性，因此认为乙醇的局部而非全身作用可能有助于乙醇在直肠中的共致癌作用。事实上，在各种实验研究中表明，慢性乙醇消耗增加了直肠黏膜细胞的再生，这可能是由于乙醛介导的毒性主要导致黏膜细胞损伤，随后增强了细胞更新。12 - 15从对实验动物的研究中我们都知道这一点16，17和人类18，19这种粘膜细胞的过度再生，不管其根本原因是什么，都易导致结直肠癌的发展。由于没有关于慢性酒精摄入对人类直肠细胞行为影响的数据，我们研究了慢性酒精滥用者和对照受试者的直肠粘膜细胞增殖、细胞分化和肿瘤抑制基因/癌基因表达。

      材料和方法

      病人

      在海德堡塞勒姆医疗中心医学部接受酒精解毒治疗的27名酗酒者(23名男性，4名女性)纳入了本研究。平均年龄50.7(11.8)岁(29-71岁)。入院后第1天至第4天，使用标准结肠镜和活检钳(Olympus Co. Europe, Hamburg, Germany)进行柔性直肠镜检查(肛环上方15-20 cm)。住院前的酒精消费量通过面对面的面谈进行记录，所有病例中每天超过11个单位的酒精或100克乙醇(1单位相当于9克)。平均乙醇消耗量为15.5个单位或140克/天。所有患者在入院当天都饮酒。

      此外，12名对照组患者(5名男性，7名女性)纳入研究。没有人患有胃肠疾病，也没有接受任何药物治疗。在纳入研究的患者期间，所有患者都进行了结肠镜检查，以排除结肠病理。平均年龄46.5(16.6)岁(25-74岁)。酒精摄入量是通过面对面访谈确定的，每天少于3.3个单位或30克。除了一个科目外，所有科目都记录了吸烟。

      免疫组织学

      Weisgerber及其同事说，在福尔马林固定后，所有患者和对照组的常规组织学切片使用PC10小鼠抗体(Dianova, Hamburg, Germany)和生物素-亲素检测系统进行增殖细胞核抗原(PCNA)免疫染色。20.纵向切片隐窝，记录隐窝高度(每个隐窝柱的细胞数)以及强染色核的数量和位置。为了定量分析，我们计算了整个隐窝细胞柱和五个相等的隐窝隔室的增殖指数(PI)(染色细胞百分比)，其中隔室1位于隐窝基部，隔室5位于隐窝-发光交界处，如前所述。20.重度饮酒者的隐窝细胞柱为28.8(13.3)，对照组为30.3(17.6)。酒精滥用者的个体细胞数为2503(1095)，对照组为2411(1484)。此外，用图解法估计增生隔室(PC)的延伸。13，21

      此外，17例酒精滥用者(10例男性，7例女性)和14例年龄匹配的对照组(6例男性，8例女性)的直肠活组织切片被快速冷冻，并接受一系列不同的染色程序:如先前发表的，在患者和对照组各3个标本中进行组蛋白H3原位杂交。22在所有17例重度饮酒者和14例对照组的组织中进行以下染色:Ki67 (MIB-1)、Rb1、bcl-2和p53的调节蛋白和细胞角蛋白(ck)。4，8，13，19所有抗体均可在市场上购买:p53克隆BP53-11和ck 19克隆Ks 19.2 (Progen，海德堡，德国);Ki67克隆MIB-1 (Dianova, Hamburg, Germany);bcl-2克隆124和ck8克隆35βH11 (Dako, Glostrup, Denmark);Rb1克隆1F8 (Medac，汉堡，德国);ck 4克隆M6B10 (Euro-Diagostics，阿纳姆，荷兰);ck 13克隆1C7 (Laboserv, Giessen, Germany)。检测系统采用碱性磷酸酶-抗碱性磷酸酶法，符合制造商指南(Dako, Glostrup，丹麦)。

      统计分析

      所有值都以平均值(SD)表示。PI值比较使用学生的t测试;P值<0.05认为差异显著。研究组与对照组患者年龄相近。然而，由于可能的混杂因素性别和吸烟行为的不平衡，随后进行了多变量分析:在以PI为因变量的多元回归模型中，测试了重度饮酒与不饮酒到适度饮酒的调整效应，以性别和每天吸烟数量为协变量。

      该研究得到了海德堡大学医学系伦理委员会的批准。

      结果

      研究对象和对照组的直肠隐窝中典型的PCNA染色模式如图所示1．与对照组相比，酒精滥用者的直肠隐窝大小没有差异(表1)．然而，与对照组相比，患者的整个隐窝柱的PI显著增加(表1)．在多元回归分析中，酒精消费对PI值的影响保持不变(p=0.029)。性别(p=0.47)和吸烟(p=0.35)对PI均无显著影响。各隐室的PI值如图所示2．数字3.描述了与对照组相比，重度饮酒者的电脑尺寸增大了(2.8v2.35地穴隔间)。

      Typical staining patterns of proliferative cell nuclear antigen in nuclei of rectal crypts of controls (A) and alcohol abusers (B) (magnification ×100).
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
      图1

      对照组(A)和酒精滥用者(B)直肠隐窝细胞核增殖细胞核抗原的典型染色模式(放大×100)。

      把这个表:
      表1

      重度饮酒者和对照组直肠隐窝的特征

      Proliferative indices (PI) in alcohol abusers and controls, expressed as a percentage of proliferative cell nuclear antigen positive cells in a rectal crypt, subdivided into equal crypt cell compartments, with compartment 1 being at the crypt base and compartment 5 adjacent to the crypt-luminar junction.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
      图2

      酒精滥用者和对照组的增殖指数(PI)，表示为直肠隐窝中增殖细胞核抗原阳性细胞的百分比，再细分为相同的隐窝细胞隔间，隔间1位于隐窝基部，隔间5毗邻隐窝-发光连接处。

      Graphically estimated proliferative compartment (PC) size, expressed as the number of crypt cell compartments, in alcohol abusers and controls. The limit of PC is 50% of the peak proliferative index (PI).
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
      图3

      图示估计增殖隔室(PC)大小，表示为隐窝细胞隔室的数量，酒精滥用者和对照组。PC极限为峰值增殖指数(PI)的50%。

      此外，与对照组相比，其他细胞再生标志物如Ki67和组蛋白H3也被发现在患者中增加。数字4展示了Ki67的免疫组织学表达例子。组蛋白H3原位杂交如图所示5．组蛋白H3和Ki67阳性细胞在研究患者中均明显增加。相比之下，两组的ck染色模式是相同的:细胞均阳性的ck8和19，和阴性的ck4和13。此外，在Rb1、bcl-2和p53的染色模式上，酗酒者和对照组之间没有发现总体差异。Rb1和bcl-2在基底隐窝区有少量细胞反应，未检测到p53。

      Staining for Ki67 in rectal crypts of controls (A) and alcohol abusers (B) (magnification ×100).
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
      图4

      对照组(A)和酗酒者(B)直肠隐窝Ki67染色(放大倍数×100)。

      Histone H3 mRNA analysed by in situ hybridisation in rectal crypts of controls (A, B) and alcohol abusers (C, D). (B) and (D) are dark field photomicrographs of (A) and (C), respectively. There was considerably increased H3 mRNA in the proliferative regions of rectal crypts of alcoholic subjects (magnification ×80).
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5
      图5

      通过原位杂交分析对照组(A, B)和酗酒者(C, D)直肠隐窝中的组蛋白H3 mRNA。(B)和(D)分别为(A)和(C)的暗场显微照片。酒精受试者直肠隐窝增殖区H3 mRNA明显增加(放大倍数×80)。

      讨论

      我们的研究结果首次表明，大量的慢性酒精消费，无论所消费的酒精饮料的类型，导致直肠粘膜再生显著增加。这种细胞再生的显著差异表现在三种不同的增殖标记物上。用PCNA染色的定量分析也提供了酒精相关性直肠增生模式的信息。表征隐窝细胞过度增殖意义的一个重要决定因素是隐窝PC的扩张程度。在正常情况下，隐窝的下三分之一代表PC，其次是功能室，在这里细胞分裂大大减少，细胞通常在到达结肠腔前分化。在本例中，无隐窝增生的PC扩张是粘膜毒性损伤后修复性细胞生长的典型表现，类似于长期酒精喂养的实验动物直肠的增殖变化。12 - 14由于慢性乙醇消耗明显导致毒性细胞损伤，从而导致继发性代偿性增生，因此减少隐窝细胞存活时间可能会阻止其增生。13在实验动物中显示，PC的扩张也与结直肠癌风险的增加有关，并可能是结直肠癌风险增加的预测标记16，17在人类中也是如此。18，19

      除了定量PCNA研究外，我们还调查了第二组酗酒患者和对照组。在这些受试者中，我们对直肠活检样本进行Ki67和组蛋白H3染色。Ki67是一种核非组蛋白蛋白，几乎在整个细胞周期中表达，除了早期的G-1。因此，它大致表征了被评估组织的生长分数，23虽然是较低的水平。组蛋白H3的原位杂交可对S期细胞进行可靠的染色。24增殖标志物Ki67和组蛋白H3在患者直肠隐窝的染色明显高于对照组。这与增殖区向结肠腔的扩张有关。H3阳性细胞比例自然低于Ki67。因此，我们用三种不同的方法证实了重度饮酒受试者的直肠黏膜细胞增殖增加。由于快速冷冻组织样本对Ki67和组蛋白H3的结果与用福尔马林固定组织的PCNA研究相同，可以排除固定人工制品。

      在实验研究中，隐窝细胞生产速率和黏膜乙醛浓度之间的显著相关性被报道在直肠黏膜的长期乙醇消费动物。12，14在结肠粘膜和大肠腔中发现的乙醛主要是由粪便细菌产生的。12，25，26这些细菌能够将乙醇(存在于结肠腔中的乙醇浓度与血液中的乙醇浓度相似)代谢成乙醛。由于大肠中存在大量的细菌，因此，按每克组织计算，大肠中的乙醛浓度是人体中最高的，这并不奇怪27乙醛能迅速与蛋白质结合，这一点已经得到证实28甚至是DNA，29导致细胞损伤。30.事实上，直肠隐窝的功能室变小了，功能室中的细胞寿命缩短了，表明长期给大鼠喂食酒精会破坏粘膜细胞。13此外，嗜酒者的直肠活检显示有炎症浸润的组织学改变。31这种组织学特征在禁欲三周后恢复正常。31口服乙醛后，实验动物上消化道可发生增生性和高增殖性改变。15除了粪便细菌能产生乙醛外，粘膜酒精脱氢酶也能产生乙醛。32如果乙醛不能被乙醛脱氢酶(ALDH)进一步充分代谢为醋酸盐，它可能会积累，其毒性作用可能会加剧。事实上，横山最近的一项研究表明等报告称，拥有突变的ALDH-2不能充分去除乙醛的个体患直肠癌的风险增加，这是另一个关注乙醛对人类致癌或促进肿瘤作用的重要发现。33

      酗酒者细胞增殖增加的另一个可能的机制可能是戒酒本身，因为在住院和戒酒期间进行了直肠活检。大量的酒精可能会抑制细胞增殖，至少在肝脏是这样，34而适量饮酒会导致肝脏增生。35

      我们没有发现长期饮酒对p53的表达有任何影响，这并不令人惊讶，因为p53的过表达是在肿瘤息肉中经常观察到的癌变的晚期事件。此外，酒精不影响Rb1的表达。少数基底细胞活性较弱，但两组间无差异。然而，必须强调的是，Rb1的功能依赖于它的磷酸化，这不能通过所使用的方法来阐明。

      bcl-2原癌基因参与调节程序性细胞死亡，它反对诱导凋亡。36在正常的结直肠隐窝中，只有隐窝底部的少数细胞为bcl-2阳性，这可能代表假定的干细胞。37由于酒精摄入导致直肠隐窝的粘膜增生和PC的扩张，而不改变原癌基因的表达，慢性酒精摄入似乎影响直肠肿瘤发生的早期事件。根据Fearon和Vogelstein的说法，粘膜增生的发生确实是这样一个早期事件。38然而，叶酸缺乏可能是发生粘膜增生的另一个因素。39，40事实上，高酒精摄入、叶酸缺乏和结肠直肠癌风险增加之间似乎存在联系。41，42最近，在慢性酒精摄入后的大鼠直肠黏膜中显示叶酸水平低。43由于在高增殖条件下胞嘧啶甲基化和胸腺嘧啶合成对叶酸的需求增加，这种叶酸缺乏可能是酒精相关直肠癌发生的另一个相关因素。事实上，最近有报道称，在长期饮酒后的大鼠结肠中存在DNA低甲基化。44此外，乙醛本身可能是局部叶酸缺乏的原因，因为乙醛在结肠中的浓度会破坏叶酸。45

      为了评估上皮细胞分化，我们对不同的细胞角蛋白进行了免疫染色。患者和对照组的结直肠隐窝细胞均表现出常见的细胞角蛋白表达模式，细胞角蛋白8和19阳性，细胞角蛋白4和13无免疫反应性，后者在鳞状上皮中正常表达。46

      总之，我们在这里首次证明了慢性酒精滥用患者直肠隐窝粘膜细胞增殖增加和PC的扩张。这种情况会增加患直肠癌的风险。

      致谢

      我们感谢安特耶·舒曼女士提供的专家技术援助。

      本文中使用的缩写

      ALDH
      乙醛脱氢酶
      AMMN
      azoxymethylmethylnitrosamine
      ck
      细胞角蛋白
      个人电脑
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