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炎症和炎性肠道疾病
白介素- 1β基因等位变异是与患者的骨量减少炎性肠道疾病
免费的
  1. 一个Nemetz一个,
  2. 米托斯一个,
  3. 米一个Garcia-Gonzalezb,
  4. T Zagoni一个,
  5. J视野中时一个,
  6. 一个年代佩纳b,
  7. Z Tulassay一个
  1. 一个Semmelweis大学第二医学系的布达佩斯,匈牙利,b胃肠病学和胃肠道免疫遗传学实验室,sccp医疗中心,阿姆斯特丹,荷兰
  1. 教授一个年代Pena,胃肠病学、PO 7057, 1007 MB的阿姆斯特丹,荷兰。as.pena在{}vumc.nlANemetz.humgen在{}med.vu.nl

文摘

背景白介素- 1β(IL-1β)及其自然拮抗剂与炎症性肠病(IBD)的发病机理。这两种细胞因子影响骨形成。IL-1β刺激破骨细胞活动而白介素1受体拮抗剂(IL-1ra)增强骨形成。

的目标是决定骨量的减少在IBD相关基因多态性编码IL-1βIL-1ra,从而确定患者的风险增加。

方法骨矿物质测密度术进行股骨颈,腰椎,远端三分之一的半径在75年IBD患者(34人/ 41岁女性;40.3(1.6)年)和58名健康对照组(HC);28人/ 30的女性;32.4(1.2)年)。值是相关的Taq我和AvaI基因的多态性IL1B和变量的串联重复序列基因多态性IL1RN基因。

结果在IBD患者中,但不是在HC,运营商AvaI基因多态性的等位基因2 (il1b - 511 * 2在腰椎)显著降低Z分数(−0.82 (0.13)v−0.29 (0.21)p = 0.03)和股骨颈(−0.59 (0.14)v0.15 (0.19);比非承运人p = 0.003)。这些病人也有股骨颈骨质疏松或骨质疏松症的风险更高(优势比为3.63(95%置信区间0.95 - -13.93))。没有发现协会之间的骨量和其他基因多态性分析在IBD患者或HC。

结论我们的研究结果表明,遗传变异可能在IBD骨质流失的主要决定因素。航空公司的il1b - 511 * 2那些hypersecretors IL-1β,呈现低骨量IBD的风险更高。筛查的等位基因可能有助于确定骨质流失的风险在疾病发作的时候。

  • 炎症性肠病
  • 溃疡性结肠炎
  • 克罗恩氏病
  • 骨质疏松症
  • 骨质密度
  • 遗传多态性
  • 白介素1

http://dx.doi.org/10.1136/gut.49.5.644

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    炎症性肠病(IBD)克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)——与骨矿物质密度降低和增加骨质疏松症的发病率。1增加骨质疏松的发病机制尚未完全清楚。IBD患者的骨量减少的风险因素可能包括特发性骨质疏松症的原因,以及特定因素相关的炎症过程。

    细胞因子通过调节分化影响骨重塑以及破骨细胞和成骨细胞的活动。重要的促炎细胞因子白介素- 1β(IL-1β)刺激破骨细胞的发展和活动,2和被发现减少胶原蛋白和骨non-collagen蛋白质合成。3的天然拮抗剂IL-1β,白介素1受体拮抗剂(IL-1ra),刺激骨形成,减少破骨细胞的数量在endocortical表面。4此外,观察更大的脊柱骨质流失在绝经前的女性更高的IL-1β刺激生产。5自发分泌il - 1的培养外周血单核细胞明显高于骨质疏松性患者与健康受试者相比。6

    在高流动率骨质疏松症、增强的循环水平IL-1β已报告在IBD患者。7改变生产和粘膜IL-1β比IL-1ra强烈建议是炎症性肠病的致病因素。8 - 10增加生产IL-1β也受到牵连,一个可能的原因增加了IBD的骨质流失。11

    家庭,双胞胎,和流行病学研究表明,遗传因素决定骨量发挥重要作用。12 - 14评估骨代谢标记表明遗传调控骨代谢的影响。15尽管有证据表明基因型影响峰值骨量和骨质流失的速度,没有骨质疏松总体易感基因尚未被确认。月16日候选基因研究的不一致是由于骨矿物质密度的多因子的调节:多基因易感性是修改环境和生活方式的因素。

    作为il - 1的家庭成员发挥重要作用在骨形成的规定,基因在控制自己的活动提供其他候选基因易感性增加骨质流失。事实上,等位变异的基因(il - 1受体拮抗剂IL1RN)被发现与早期绝经后骨质疏松脊柱。22骨质流失的基因控制的进一步证据来自对考克斯和他的同事们的研究。23这些作者发现了一个严重的类风湿性关节炎形式之间的联系的特点是骨侵蚀和摘要意思基因簇,而这个链接没有出现在non-erosive形式的疾病。23至于实际的等位基因变异对细胞因子水平的影响,生产IL-1β和IL-1ra蛋白质有关Taq我和AvaI IL-1β遗传多态性(IL1B)和可变串联重复序列的数量(VNTR)多态性IL1RN基因。24 - 26日这些多态性的等位基因的组合IL1B与疾病相关的基因被发现在CD。在CD患者non-fistulising疾病,比如1等位基因Taq我网站是更频繁的载体在AvaI多态位点等位基因2这是没有发现患者在健康对照组或fistulising CD。27

    以前的观测的基础上,本研究旨在回答这个问题是否遗传多态性IL1B和IL1RN基因影响骨量IBD患者与健康对照组相比。

    材料和方法

    病人

    七十五IBD患者,39 UC患者(17人/ 22女性;43(2.6)岁)和36 CD(17人/ 19女性;35(1.8)岁),包括在这项研究。一群58健康人(HC)(28人/ 30的女性;32(1.2)岁)作为对照组。样本大小是由那些无关的个人邀请匈牙利起源的100 IBD患者和120 HC。炎症性肠病的诊断和严重程度是由传统的临床、内镜/放射,组织病理学标准。28一个CD患者童年疾病发病;部分结肠切除术已被执行在七CD和一个UC患者回肠切除一直在四种情况下进行。类别分类的CD患者组根据维也纳分类29日:七个末端回肠,六结肠,应用“迴-结肠”和19个疾病,而四个病人额外的上消化道疾病的位置。Z得分位置包括患者小肠没有不同于其他的炎症性肠病组。没有病人接受激素替代疗法或任何骨活性药物皮质类固醇。16 IBD患者接管柜台维生素/矿物质补充剂在常规的日常剂量(表1)参与大学的伦理委员会批准了这项研究。从所有患者知情同意了。

    把这个表:
    表1

    炎症性肠病(IBD)患者的临床特点根据等位基因的carriership il1b - 511*2

    DNA隔离,多态性打字

    从EDTA实际上外周血基因组DNA提取根据标准的蛋白酶k消化和phenol-chloroform提取方法。两个biallelic限制片段长度多态性(RFLP)−511 + 3953的位置IL1B基因和penta-allelic VNTR多态性IL1RN基因测定根据先前所描述的方法。27,30 -总结条件表2。

    把这个表:
    表2

    反应条件用于检测白介素1(摘要意思)基因多态性

    骨矿物质微

    骨矿物质测密度术是由双x射线吸收测量学在左股骨颈,腰椎(L2- l4),远端三分之一的非惯用半径使用Hologic QDR 4500 c仪器(Hologic Inc .,沃尔瑟姆,马萨诸塞州,美国)。纵向精度的测量Hologic脊柱幻影的变异系数为0.35%。数据获得绝对区域骨密度(g / cm2),也表示为SDs的数量低于或高于平均年龄和性别标准化(Z分数)。根据世卫组织的建议,都是用T分数值(SDs的数量高于或低于年轻健康成人的性调整的参考价值),以确定患者的骨量减少及骨质疏松患病率子组。

    统计分析

    统计分析使用Statistica 5.1软件包(Statsoft。美国塔尔萨Inc .)。个人的等位基因携带者还是非携带者,他们被分成2在每一个多态位点。病人的临床特征子组被χ相比2测试(小样本大小确切概率法)或由学生在适当的时候t测试。多元方差分析(MANOVA)被用来评估骨量的等位基因携带者还是非携带者,他们之间的差异,分别为每个网站多态。如果发现显著差异,优势比(或)及其95%可信区间(CI)计算估计的相对风险病态低骨量运营商相比,非承运人的特定基因多态性。Bonferroni调整被用来降低α的风险,第一类错误,当每个性别分别进行了分析。结果报告为意味着(SE)。

    结果

    之间没有明显差异的Z分数CD和UC患者(腰椎−0.64 (0.18)v−0.64 (0.17);股骨颈−0.46 (0.16)v−0.38 (0.16);半径−0.85 (0.09)v−0.62(0.19)),因此我们分析了IBD患者为一组。IL1B和IL1RN基因型频率在HC和IBD患者类似的报道。27,33

    在IBD患者中,MANOVA测试表明骨矿物质密度(BMD)之间有着显著的不同值的运营商和非承运人在AvaI多态位点等位基因2 (il1b - 511 * 2)。等位基因的载体il1b - 511 * 2在腰椎BMD值有显著降低(p = 0.03)和股骨颈(p = 0.007),半径的差异没有达到统计学意义(整体MANOVA p = 0.048)(表吗3)。这些发现也提供标准化的Z得分在性别和年龄比较(腰椎p = 0.03;股骨颈p = 0.003;整体MANOVA p = 0.03)(表3)。低骨量的相对风险(股骨颈骨质疏松或骨质疏松症)也高等位基因携带者il1b - 511 * 2。23患者骨量较低的在这个网站,发现只有三个非承运人的il1b - 511 * 2等位基因(或3.63;95%可信区间0.95 - -13.93)。然而,这种现象不能观察到腰椎(或1.47;95%可信区间0.46 - -4.68)或半径(或1.5;95%可信区间0.36 - -6.26)。

    把这个表:
    表3

    骨量(平均(SE))等位基因的携带者和非承运人il1b - 511*2在炎症性肠病的患者

    被发现在任何没有联系的数量之间的这些位置il1b - 511 * 2等位基因存在于一个个体和骨质流失的严重性(Z分数的杂合体v比如对等位基因il1b - 511 * 2:腰椎−0.85 (0.15)v−0.76 (0.28);股骨颈−0.61 (0.16)v−0.54 (0.26);半径−0.86 (0.19)v−0.61 (0.37))。

    组之间没有明显差异的运营商和非承运人的等位基因il1b - 511 * 2的年龄、发病年龄、体重指数、CD和UC患者的比例,或者发生的皮质类固醇治疗既往症(表1)。同样的,我们没有发现显著差异在男性/女性携带者和非承运人之间的比率il1b - 511 * 2等位基因。然而,当分析男性和女性分开IBD患者,男性有显著关联低Z分数和等位基因的存在il1b - 511 * 2在腰椎(p = 0.01)和股骨颈(p = 0.038),而女性在腰椎没有关联,但只在股骨颈。此外,修正后为多个比较,差异发现股骨颈的女性不再是重要的。

    之间没有IBD患者协会的Z分数和等位基因的存在2 VNTR基因的多态性IL1RN基因(IL1RN2 * 2)或等位基因的存在的Taq我的基因多态性IL1B(表4)。同样,在HC,没有发现协会之间的骨矿物质密度和carriership等位基因2在任何调查的多态(航空公司的网站v非承运人的等位基因il1b - 511 * 2:腰椎1.00 (0.02)v1.03 (0.02);股骨颈0.84 (0.03)v0.89 (0.03);半径为0.71 (0.01)v0.71 (0.02))。没有发现重大协会之间的511和+ 3954−基因多态性在我们HC的频率il1b - 511 * 2等位基因在IBD高于控制人口(0.44%v0.31%)。

    把这个表:
    表4

    Z分数(平均(SEM))等位基因携带者和非承运人的2 IL1B + 3954和IL1RN数量可变串联重复序列多态(VNTR)网站在炎症性肠病病人

    讨论

    骨矿物质密度降低在IBD的发病机制并不完全理解。皮质类固醇治疗,患者小肠疾病或肠切除,或长期或大量疾病建议骨质流失的风险更高。然而,没有共识不同研究哪些因素是重要的进化的骨量减少。11,34-36此外,高患病率低骨密度被发现在新诊断患者CD和IBD患者骨代谢疾病的风险较低。11这些结果提高其他因素的可能性,目前已经在疾病的发作之前,导致低骨量和增强IBD患者的骨质流失。

    在这项研究中我们已经发现的存在il1b - 511 * 2等位基因与显著降低Z分数和IBD患者骨量减少及骨质疏松的风险更高。这种等位基因以前已被相关体外生产IL-1β增加单核细胞。25高浓度的IL-1β和/或IL-1β和IL-1ra生产之间的不平衡会导致骨质流失增加。IL-1β被形容为增强骨吸收增加破骨细胞的数量和活动而没有对骨形成的影响。动物实验也表明,IL-1ra治疗减少破骨细胞的活性和数量endocortical表面。4之前的研究在IBD表明骨吸收增加利率水平的骨形成标志物是健康人的类似。11,37因此IBD患者的骨量较低可以部分解释为IL-1β水平升高和增加IL-1β/ IL-1ra比观察到这些疾病。

    类似于我们的发现,希望和他的同事们的研究22建议的重要性摘要意思基因决定骨量。在早期绝经后妇女的人口,一个协会之间的存在被发现IL1RN * 2等位基因和降低骨质疏松脊柱。这种等位基因以前已被相关IL-1ra增加产量。24因此在病人携带IL1RN * 2等位基因,IL-1β可以引起一个较小的生物反应,当争夺绑定到il - 1受体。然而,在希望的研究等,一个协会之间只看到IL1RN多态性和骨质流失的速度,而不是实际的Z分数,而在目前的研究il1b - 511多态性在炎症性肠病被发现影响骨量。这些差异可能是由于不同年龄的学习小组,炎症性肠病的存在,或不同的终点的研究。

    有证据表明IL1B基因型影响炎症性肠病的过程中,27,32这些结果表明,骨吸收的炎症过程改变了规定,如前所述。我们以前的研究发现更高的频率il1b - 511 * 2等位基因UC患者的主要症状是腹泻比那些有自发的直肠出血。27因此,我们建议一个特定的疾病或表现为病变的本质有关肠道absorption-such加速通道或大大增加肠道通透性引起absorption-may特异表达被关联到一个更高程度的骨质流失。例如,最近发表的一项研究发现,肠道通透性也是一个有用的预测复发患者的CD和粪便证明钙卫蛋白在CD加州大学并且。38

    基因变异的IL1B基因与其他慢性成人牙周病等多因子的疾病,39,40胰岛素依赖型糖尿病,41和精神分裂症。42因此我们可以假设IL1B基因,通过控制生产IL-1β,影响不同疾病的严重程度和课程。额外的基因、环境和生活方式的因素或感染将确定任何这些疾病的发展。虽然我们不能完全确认之间缺乏联系il1b - 511多态性和BMD的普通人群,因为小数量的个体在HC组在这项研究中,我们的研究结果表明,底层的肠道疾病导致长期调节IL-1β生产可能需要引起骨质流失。最近发表的一项研究还显示il - 1基因的相互作用的一个示例集群和额外的宿主因素对疾病进展。更高的频率il1b - 511 * 2等位基因之间的幽门螺杆菌感染胃癌患者的亲属低酸分泌被发现但不是那些没有感染H幽门。43此外,研究还发现几乎完全之间的连锁不平衡IL1B多态性在511位置−−31,后者是TATA盒多态性显著影响体外dna蛋白质相互作用。

    我们的研究结果表明,性炎症性肠病的修改可能是一个重要因素。据报道,男性骨质疏松症的一个独立危险因素在早期研究。35目前认为雌激素在骨代谢的调节中扮演着重要角色在两性。44-46最近的研究表明,雌激素减少信号的表达il - 1型受体(IL-1RI)诱饵的破骨细胞,它增加表达il - 1型受体(IL-1RII),共同降低il - 1 bioresponsiveness这些细胞。47这种监管效应细胞雌激素相似的男性和女性。相比之下,稳态IL-1RII / IL-1RI osteoclast-like细胞比例的男性被发现是低于早期绝经后妇女,这表明类似IL-1β水平可能有一个更强的男性比女性的骨吸收作用。

    在本研究中基因型之间的协会AvaI基因多态性与骨密度的IBD患者股骨颈是最强的。这是在协议与其他研究报告相比,炎症性肠病的患病率降低髋部BMD与椎或前臂骨量减少的频率。11,34,48这将进一步证实骨质流失在炎症性肠病的发病机制显然不同于类固醇诱导骨疾病,更大程度上影响椎骨。

    尽管几个将军和IBD相关的骨质疏松症的危险因素被怀疑为IBD的骨质流失增加,结果他们的角色是有争议的程度,并不适用于长期预测骨量减少的疾病的诊断。我们已经表明,航空公司的il1b - 511 * 2等位基因有更高的风险表现在IBD骨量较低。这些结果可以扩展我们的知识关于低骨量IBD患者的发病机理。此外,筛查AvaI基因的多态性IL1B基因可以帮忙确定骨质流失的风险IBD患者在疾病发作的时候。早期识别高危患者的骨质疏松症可能有助于建立更有效的“量身定制”疗法。我们的研究结果与最近的研究胃肠病学,49表明,遗传变异可能在IBD骨质流失的主要决定因素。

    确认

    我们愿意承认金融支持阿斯利康,荷兰,马Garcia-Gonzalez。sccp Nemetz是支持的“Vrouwen溺爱”。我们感谢E Dinya和P Vargha帮助执行统计分析。初步工作提出了“炎症性肠病的遗传学”在罗马举行的第七届UEGW专题会议,和抽象的已经发表在肠道1999;45(5 V):吸取。

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    7日欧洲卫生保健质量改进论坛研讨会于2002年3月爱丁堡,苏格兰

    我们高兴地宣布即将到来的会议在爱丁堡。委托询盘是受欢迎的。

    论坛的主题是:

    • 领导、文化变革和变更管理

    • 通过重新设计实现彻底的改善护理

    • 持续改善卫生保健系统的卫生政策

    • 患者安全

    • 改进的测量、学习和问责制

    • 与患者合作

    • 专业素质:改进的基础

    • 持续改进教育和培训

    • 人民和进步。

    由英国医学杂志出版集团为您提供医疗研究所(英国伦敦)和改进(美国波士顿)。更多信息请联系:< 0}。{在}bma.org.uk质量或者看一下网站www.quality.bmjpg.com。电话:+ 44 (0)20 7383 6409;传真:+ 44 (0)20 7373 6869。

    略语

    炎症性肠病
    炎症性肠病
    CD
    克罗恩氏病
    加州大学
    溃疡性结肠炎
    HC
    健康对照组
    IL-1β
    白介素- 1β
    IL-1ra
    白介素1受体拮抗剂
    IL1B
    白介素- 1β基因
    IL1RN
    白介素1受体拮抗剂的基因
    il1b - 511 * 2
    等位基因2IL1B基因在511−位置
    或
    优势比
    RFLP
    限制片段长度多态性
    VNTR
    可变串联重复序列的数量
    弹道导弹防御
    骨矿物质密度